Глобус Н
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
N-((2S,3R,E)-1-(((2R,3R,4R,5S,6R)-5-(((2S,3R,4R,5R,6R)-5-((2R, 3Р, 4С ,5S,6R)-4-(((2S,3R,4R,5R,6R)-3-ацетамидо-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-ди гидрокси-6-(гидроксиметил)-3-(((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)тетрагидро-2H- пиран-2-ил)окси)-5-гид рокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,4-дигидрокси- 6-(гидрокси yметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,4-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-гидроксиоктадек-4-ен-2-ил )пальмитамид
| |
Другие имена
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Globo H ( глобогексаозилцерамид глобо-серии ) представляет собой гликосфинголипидный антиген , который присутствует на внешней мембране некоторых раковых клеток . [ 1 ] [ 2 ] Globo H не экспрессируется в клетках нормальных тканей, но экспрессируется при ряде типов рака , включая рак молочной железы, простаты и поджелудочной железы. [ 1 ] [ 3 ] Эксклюзивность Globo H в отношении раковых клеток делает его объектом интереса для лечения рака. [ 1 ] [ 2 ]
Структура
[ редактировать ]
Globo H, определяемый моноклональным антителом MBr1, был выделен из линии клеток рака молочной железы MCF-7 , и его структура была определена с помощью нескольких анализов, включая ЯМР-спектроскопию и анализ метилирования. [ 5 ] Globo H состоит из гексасахарида структуры Fucα(1-2)Galβ(1-3)GalNAcβ(1-3)Galα(1-4)Galβ(1-4)Glcβ(1) с церамидом прикрепленным к его концу . глюкозное кольцо в положении 1 бета-связи. [ 6 ]
Синтез
[ редактировать ]Биосинтез
[ редактировать ]
Путь биосинтеза Globo H участвует в путях синтеза других гликосфинголипидных антигенов глобального ряда, которые также специфичны для раковых клеток, включая стадийно-специфичный эмбриональный антиген-3 (SSEA3) и стадийно-специфичный эмбриональный антиген-4 (SSEA4). [ 1 ] Путь биосинтеза этих антигенов включает фермент β 1,3-галактозилтрансфераза V (β3GalT5). [ 1 ] β3GalT5 катализирует галактозилирование глобозида-4 (Gb4) до SSEA3. [ 1 ] Затем SSEA3 может быть преобразован в SSEA4 с помощью сиалилтрансферазы, добавляющей к его концу группу сиаловой кислоты , или он может быть преобразован в Globo H с помощью фукозилтрансферазы, добавляющей к его концу фукозное кольцо. [ 1 ] β3GalT5, играющий роль в формировании трех различных ракоспецифичных антигенов, представляет особый интерес из-за его значимости для лечения рака, и было показано, что он имеет решающее значение для выживания раковых клеток. [ 8 ]
Химический синтез
[ редактировать ]Чтобы изучить его потенциал в качестве мишени для лечения рака, Globo H был синтезирован в лаборатории. [ 9 ] Один синтез достигается путем сначала построения двух трисахаридов из составляющих их сахаров, а затем их связывания. [ 9 ] Трисахариды, большинство функциональных групп которых защищены для предотвращения побочных реакций, соединяются путем создания связи GalNAcβ(1-3)Gal. [ 9 ] Тиоэтильная группа добавляется в положение 1 одного из защищенных колец галактозы, и в присутствии метилтрифлата она реагирует с гидроксильной группой в положении 3 другой галактозы, связывая трисахариды и образуя гексасахарид. [ 9 ] Церамид добавляется в положение 1 концевого глюкозного кольца после образования гексасахарида. [ 9 ]
Globo H как терапевтическая мишень
[ редактировать ]Будучи опухолеассоциированным углеводным антигеном (TACA), Globo-H является многообещающей клинической мишенью для иммунотерапии. отсутствует в нормальных тканях, он Хотя гликосфинголипид сверхэкспрессируется в различных типах эпителиальных раковых клеток, включая опухоли поджелудочной железы, желудка, легких, колоректального рака, пищевода и молочной железы. [ 10 ] [ 11 ]
Противораковые вакцины Globo H
[ редактировать ]Характер TACA Globo-H позволяет использовать его в качестве противораковой вакцины, вызывая реакцию антител против эпитопа. Возникающий в результате гуморальный иммунитет может позволить избирательно уничтожить Globo H-представляющие опухоли. [ 12 ] Тайваньская биофармацевтическая компания OBI Pharma, Inc. первой разработала адаглоксад симоленин (OBI-822), гексасахарид Globo H, конъюгированный с иммуностимулирующим белком-носителем KLH . [ 12 ] В настоящее время проводится исследование III фазы GLORIA по оценке эффектов углеводного иммуногена у пациентов с тройным негативным раком молочной железы высокого риска (ТНРМЖ), предполагаемая дата завершения - 2027 год. [ 13 ]
Были разработаны альтернативные конъюгаты вакцин, которые позволяют избежать проблем, связанных с белком-носителем KLH, за счет замены его носителем на основе липидов или углеводов. Примеры включают использование липида А. производных [ 14 ] или полностью углеводные конъюгаты вакцины, такие как Globo H-PS A1. [ 15 ]
Антиглобо H-антитела
[ редактировать ]Антитела, нацеленные на Globo H, являются еще одной стратегией, которая в настоящее время оценивается в области лечения рака. OBI-888 компании OBI Pharma представляет собой гуманизированное антитело IgG1 , которое селективно связывается с антигеном Globo H среди других гликосфинголипидов серии Globo, таких как SSEA-3 и SSEA-4. [ 16 ] Кроме того, исследования OBI-888 in vivo на различных Globo H-положительных (GH + ) модели ксенотрансплантатов показали многообещающие результаты ингибирования роста опухоли. [ 17 ] Фаза I/II исследования OBI-888 на людях по лечению метастатических и местно-распространенных солидных опухолей, по оценкам, завершится в декабре 2022 года. [ 18 ]
На основе OBI-888 был дополнительно разработан первый в своем классе конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) 0BI-999, связывающий OBI-888 с монометиловым ауристатином Е , синтетическим противоопухолевым средством. [ 19 ] ADC в настоящее время проходит II фазу испытаний на пациентах с солидными опухолями, предполагаемая дата завершения которых — декабрь 2023 года. [ 20 ] предоставило OBI-999 два статуса орфанного препарата для лечения рака поджелудочной железы и желудка. В декабре 2019 г. и январе 2020 г. FDA [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Чуанг, По-Кай; Сяо, Майкл; Сюй, Цуй-Лин; Чанг, Чуан-Фа; Ву, Чунг-И; Чен, Бо-Жуй; Хуан, Хань-Вэнь; Ляо, Го-Шян; Чен, Чен-Чун; Чен, Чи-Лонг; Ян, Шун-Мин (26 февраля 2019 г.). «Сигнальный путь гликосфинголипидов глобального ряда и β1,3-галактозилтрансферазы V (β3GalT5) при раке молочной железы» . Труды Национальной академии наук . 116 (9): 3518–3523. дои : 10.1073/pnas.1816946116 . ISSN 0027-8424 . ПМК 6397564 . ПМИД 30808745 .
- ^ Jump up to: а б Хунг, Юнг-Тунг; Ченг, Цзин-Янь; Ву, Цзя-Чэн; Ю, Алиса Л. (15 апреля 2012 г.). «Реферат 2529: Моноклональное антитело против Globo H, VK9, может опосредовать CDC/ADCC и ингибировать адгезию раковых клеток Globo H+ к внеклеточному матриксу» . Аннотация 2529: Моноклональное антитело против Globo H, VK9, может опосредовать CDC/ADCC и ингибировать адгезию раковых клеток Globo H+ к внеклеточному матриксу . Том. 72. с. 2529. дои : 10.1158/1538-7445.AM2012-2529 . ISSN 0008-5472 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Ян, Чинг-Яо; Линь, Монг-Вэй; Чанг, Йи-Леонг; Ву, Чен-Ту (12 декабря 2017 г.). «Экспрессия Globo H связана с мутациями драйвера и экспрессией PD-L1 при немелкоклеточном раке легких I стадии» . Биомаркеры рака . 21 (1): 211–220. дои : 10.3233/CBM-170660 . ISSN 1875-8592 . ПМИД 29036791 .
- ^ Пак, Тэ Гё; Ким, Ин Чон; Ху, Шуанхуа; Билодо, Марк Т.; Рэндольф, Джон Т.; Квон, Охён ; Данишефски, Сэмюэл Дж. (20 ноября 1996 г.). «Полный синтез и доказательство структуры антигена опухоли молочной железы человека (Globo-H)» . Журнал Американского химического общества . 118 (46): 11488–11500. дои : 10.1021/ja962048b . ISSN 0002-7863 .
- ^ Бремер, Э.Г.; Левери, SB; Соннино, С.; Гидони, Р.; Каневари, С.; Каннаги, Р.; Хакомори, С. (10 декабря 1984 г.). «Характеристика гликосфинголипидного антигена, определяемого моноклональным антителом MBr1, экспрессируемым в нормальных и неопластических эпителиальных клетках молочной железы человека» . Журнал биологической химии . 259 (23): 14773–14777. дои : 10.1016/S0021-9258(17)42669-X . ISSN 0021-9258 . ПМИД 6501317 .
- ^ Ван, Ченг-Чи; Хуан, Йен-Линь; Рен, Цзянь-Тай; Линь, Чин-Вэй; Хунг, Юнг-Тунг; Ю, Джых-Чернг; Ю, Алиса Л.; Ву, Чунг-И; Вонг, Чи-Хьюи (19 августа 2008 г.). «Гликановый микрочип Globo H и родственные структуры для количественного анализа рака молочной железы» . Труды Национальной академии наук . 105 (33): 11661–11666. Бибкод : 2008PNAS..10511661W . дои : 10.1073/pnas.0804923105 . ISSN 0027-8424 . ПМК 2575271 . ПМИД 18689688 .
- ^ Децнер, Йоханна; Поленц, Готфрид; Мютинг, Йоханнес (04 июня 2020 г.). «Действительное предположение о опосредованном шига-токсином повреждении развивающихся эритроцитов при EHEC-ассоциированном гемолитико-уремическом синдроме» . Токсины . 12 (6): 373. doi : 10.3390/toxins12060373 . ISSN 2072-6651 . ПМЦ 7354503 . ПМИД 32512916 .
- ^ Чунг, Сара К.К.; Чуанг, По-Кай; Хуан, Хань-Вэнь; Хван-Верслюс, Венди В.; Чо, Кэнди Синь-Хуа; Ян, Вэнь-Бин; Шен, Цзя-Нин; Сяо, Майкл; Сюй, Цуй-Лин; Чанг, Чуан-Фа; Вонг, Чи-Хьюи (17 декабря 2015 г.). «Стадийно-специфичный эмбриональный антиген-3 (SSEA-3) и β3GalT5 являются ракоспецифичными и значимыми маркерами стволовых клеток рака молочной железы» . Труды Национальной академии наук . 113 (4): 960–965. дои : 10.1073/pnas.1522602113 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 4743801 . ПМИД 26677875 .
- ^ Jump up to: а б с д и Билодо, Марк Т.; Пак, Тэ Гё; Ху, Шуанхуа; Рэндольф, Джон Т.; Данишефски, Сэмюэл Дж.; Ливингстон, Филип О.; Чжан, Шэнли (1 июля 1995 г.). «Полный синтез антигена, ассоциированного с опухолью молочной железы человека» . Журнал Американского химического общества . 117 (29): 7840–7841. дои : 10.1021/ja00134a043 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Чжан, Шэнлэ; Кордон-Кардо, Карлос; Чжан, Хелен С.; Рейтер, Виктор Э.; Адлури, Сучарита; Гамильтон, Вм. Брэдли; Ллойд, Кеннет О.; Ливингстон, Филип О. (26 сентября 1997 г.). <42::aid-ijc8>3.0.co;2-1 «Выбор опухолевых антигенов в качестве мишеней для иммунной атаки с использованием иммуногистохимии: I. Фокус на ганглиозиды» . Международный журнал рака . 73 (1): 42–49. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19970926)73:1<42::aid-ijc8>3.0.co;2-1 . ISSN 0020-7136 . ПМИД 9334808 . S2CID 22303340 .
- ^ Чен, И-Ю; Ян, Мин-Чен; Чен, Ю-Юнг (13 августа 2020 г.). «Реферат 2946: Распространенность Globo H при различных типах опухолей: рак молочной железы, поджелудочной железы, легких, желудка, колоректального рака, печени и пищевода» . Экспериментальная и молекулярная терапия . Том. 80. Американская ассоциация исследований рака. п. 2946. дои : 10.1158/1538-7445.am2020-2946 . S2CID 225447790 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Jump up to: а б Данишефски, Сэмюэл Дж.; Шу, Юэ-Конг; Чанг, Майкл Н.; Вонг, Чи-Хьюи (17 марта 2015 г.). «Разработка вакцины против рака Глобо-Н» . Отчеты о химических исследованиях . 48 (3): 643–652. дои : 10.1021/ar5004187 . ISSN 0001-4842 . ПМИД 25665650 .
- ^ Руго, Хоуп С.; Чоу, Луи У.К.; Кортес, Хавьер; Фашинг, Питер А.; Сюй, Пей; Хуан, Чиун-Шэн; Ким, Сон Бэ; Лу, Йен-Шен; Мелиско, Мишель Э.; Нанда, Рита; Шарма, Приянка (20 мая 2020 г.). «Фаза III, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности лечения адаглоксадом симоленином (OBI-822) и OBI-821 у пациенток с тройным негативным раком молочной железы на ранней стадии (ТНРМЖ) из группы высокого риска. на повторение» . Журнал клинической онкологии . 38 (15): ТПС599. doi : 10.1200/jco.2020.38.15_suppl.tps599 . ISSN 0732-183X . S2CID 219778189 .
- ^ Чжоу, Чжифан; Ляо, Гочао; Мандал, Сатадру С.; Сурьяванши, Шарад; Го, Чжунву (2015). «Полностью синтетическая самоадъювантная глобо-H-вакцина вызывала сильный противоопухолевый иммунитет, опосредованный Т-клетками» . Химическая наука . 6 (12): 7112–7121. дои : 10.1039/c5sc01402f . ISSN 2041-6520 . ПМЦ 4762603 . ПМИД 26918109 .
- ^ Гош, Самир; Траббик, Кевин Р.; Ши, Мэнчао; Нишат, Шармин; Эради, Прадхип; Клески, Кристофер А.; Андреана, Питер Р. (2020). «Химический синтез и иммунологическая оценка полностью углеводного конъюгата Balloon H-PS A1» . Химическая наука . 11 (48): 13052–13059. дои : 10.1039/d0sc04595k . ISSN 2041-6520 . ПМК 8163331 . ПМИД 34123241 .
- ^ Чен, Ю-Чи; Ян, Мин-Чен; Шииты, Чи-Шэн; Цао, Чун-Йен; Лай, Цзянн-Шиун; Чен, И-Ю (01 июля 2019 г.). «Реферат 4814: Специфичность, биораспределение, нацеливание на опухоли и фармакокинетика нового гуманизированного антитела против Globo H, OBI-888, для иммунотерапии рака» . Экспериментальная и молекулярная терапия . Том. 79. Американская ассоциация исследований рака. п. 4814. дои : 10.1158/1538-7445.am2019-4814 . S2CID 242693378 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Чен, Ю-Чи; Ян, Мин-Чен; Цай, И-Чен; Чанг, Хуэй-Вэнь; Се, Чан-Лин; Чен, Ю-Юнг; Ли, Куан-Сю; Лай, Цзянн-Шиун; Чен, И-Ю (01 июля 2019 г.). «Резюме 544: Противоопухолевая эффективность и потенциальный механизм действия нового терапевтического гуманизированного антитела против Globo H, OBI-888» . Клинические исследования (исключая клинические испытания) . Том. 79. Американская ассоциация исследований рака. п. 544. дои : 10.1158/1538-7445.am2019-544 . S2CID 241616016 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ ОБИ Фарма, Инк (04 августа 2020 г.). «Открытое исследование фазы I/II с увеличением дозы и расширением когорты, оценивающее безопасность, фармакокинетику (PK), фармакодинамику (PD) и терапевтическую активность OBI-888 у пациентов с локально распространенными или метастатическими солидными опухолями» .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Ян, Мин-Чен; Чен, Ю-Юнг; Шииты, Чи-Шэн; Чанг, Хуэй-Вэнь; Ли, Ван-Фен; Ю, Ченг-Дер Тони; Чен, И-Ю (01 июля 2019 г.). «Реферат 4815: Новый конъюгат антитело-лекарственное средство Globo H, обладающий специфичностью связывания и противоопухолевой эффективностью при нескольких типах рака» . Экспериментальная и молекулярная терапия . Том. 79. Американская ассоциация исследований рака. п. 4815. дои : 10.1158/1538-7445.am2019-4815 . S2CID 219265652 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Цимбериду, Апостолиа Мария; Аджани, Джаффер А.; Сюй, Пей; Чен, И-Ю; Пирс, Тиллман Э. (20 мая 2020 г.). «Открытое исследование фазы I/II с увеличением дозы и расширением когорты по оценке безопасности, фармакокинетики и терапевтической активности OBI-999 у пациентов с распространенными солидными опухолями» . Журнал клинической онкологии . 38 (15): TPS3657. doi : 10.1200/jco.2020.38.15_suppl.tps3657 . ISSN 0732-183X . S2CID 219773934 .
- ^ «OBI Pharma получила статус орфанного препарата FDA США для лечения рака желудка за его конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) для таргетной терапии рака, OBI-999» . www.prnewswire.com (пресс-релиз) . Проверено 27 февраля 2021 г.