Индивидуальная иммунотерапия рака

Индивидуализированная иммунотерапия рака , также называемая индивидуализированной иммуноонкологией , представляет собой новую концепцию терапевтических противораковых вакцин , которые действительно персонализированы для одного человека.

человека Иммунная система обычно способна распознавать раковые клетки и бороться с ними . Однако этой способности обычно недостаточно, и рак продолжает распространяться. ^{[ 1 ]} Иммунотерапия рака основана на использовании и усилении способности иммунной системы бороться с раком.

Каждая опухоль имеет свой собственный генетический отпечаток, мутаном , который включает в себя многочисленные генетические изменения. В отличие от готового препарата, индивидуализированная вакцинация против рака представляет собой терапию, нацеленную на конкретные раковые мутации опухоли отдельного пациента. ^{[ 2 ]} Производство вакцин, адаптированных к индивидуальному набору раковых мутаций человека, стало новой областью исследований. ^{[ 3 ]}

Концепция индивидуализированной иммунотерапии рака направлена на выявление индивидуальных мутаций в опухоли пациента, которые имеют решающее значение для пролиферации, выживания или метастазирования опухолевых клеток. ^{[ 2 ]} С этой целью индивидуальная генетическая схема опухоли расшифровывается путем секвенирования и на основе этой схемы в качестве шаблона подготавливается синтетическая вакцина , адаптированная к опухоли конкретного пациента. Эта вакцина предназначена для контроля и тренировки иммунной системы организма для борьбы с раком. ^{[ 4 ]}

Фон

Рак характеризуется накоплением генетических изменений. опухоль может приобретать до тысяч различных соматических В процессе инициации и прогрессирования мутаций. Меньшее количество раковых мутаций мешает нормальной регуляции клеток и способствует росту рака. ^{[ 5 ]}

Соматические мутации в геноме опухоли могут привести к тому, что опухоли начнут экспрессировать мутантные белки ( неоантигены ), которые распознаются аутологичными Т-клетками как чужеродные и представляют собой мишени противораковых вакцин. ^{[ 2 ]}^{[ 6 ]} Таким образом, было высказано предположение , что мутационная нагрузка опухоли (TMB, количество мутаций в целевой генетической области ДНК раковой клетки) коррелирует с выживаемостью пациентов после иммунотерапии, хотя результаты оспариваются. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Такие неоантигены специфически экспрессируются опухолевой тканью и не обнаруживаются на поверхности нормальных клеток. Они могут активировать опухолеспецифические Т-клетки у пациентов, не убивая нормальные клетки. ^{[ 10 ]}

Т-клетки являются ключевыми эффекторами противоракового иммунитета. Они способны отличать опухолевые клетки от нормальных, распознавая HLA -связанные ракоспецифичные пептиды. ^{[ 10 ]} Требованием для распознавания неоантигенов иммунной системой является то, что неоантигены и их антигенные детерминанты , неоэпитопы , процессируются и презентируются человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) молекулами . ^{[ 5 ]} Эти молекулы могут распознаваться CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами как чужеродные неоэпитопы и с помощью Т-лимфоцитов CD4+ запускать иммунный ответ, ведущий к опухолеспецифическому уничтожению. ^{[ 4 ]} CD8+ Т-клетки специализируются на прямом уничтожении опухолевых клеток. CD4+ Т-клетки могут взаимодействовать с антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки, для рекрутирования других иммунных клеток или стимуляции эффекторных клеток . ^{[ 10 ]}

Большинство раковых неоантигенов у человека возникают в результате уникальных мутаций. Рак пациента неоднороден как внутри, так и между очагами поражения и со временем меняет свой состав. ^{[ 11 ]} У каждого пациента есть индивидуальная мутационная сигнатура (мутаном), и лишь очень небольшая часть мутаций является общей для всех пациентов. ^{[ 10 ]}^{[ 12 ]} Таким образом, концепция заключается в том, что иммунотерапия, направленная на неоантигены, должна быть индивидуализирована. ^{[ нужна ссылка ]}

Развитие технологии секвенирования позволило повысить точность идентификации и локализации неоантигенов. С появлением секвенирования нового поколения (NGS) стало возможным систематически прогнозировать раковые неоантигены у отдельных пациентов. ^{[ 5 ]}^{[ 13 ]}

Доклинические исследования

Несколько независимых исследований на животных моделях показали, что вакцины, состоящие из предсказанных с помощью вычислений неоэпитопов, опосредуют противоопухолевую активность у мышей. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}

Первые клинические испытания на людях

В настоящее время исследуется применение индивидуализированных неоэпитопных вакцин в клинической онкологии. Рассматриваемые форматы индивидуализированных вакцин включают синтетические пептиды , информационную РНК , ДНК- плазмиды , вирусные векторы , сконструированные бактерии и антигеном нагруженные дендритные клетки . ^{[ 2 ]}

Пациенты с меланомой

В 2015 году был сделан первый шаг на пути к индивидуализированной неоантигенной вакцинации путем лечения трех меланомой пациентов с аутологичными дендритными клетками, загруженными персонализированной смесью семи пептидов (неоантигенов), которые, как было предсказано, связываются с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA). Нагруженные неоантигеном дендритные клетки культивировали in vitro для аутологичной трансфузии . Результаты показали, что вакцина усиливала существующий иммунный ответ и вызывала неоантиген-специфический Т-клеточный ответ, который не был обнаружен до инъекции. ^{[ 18 ]}

Шахин и др. были первыми, кто идентифицировал подходящие неоантигены с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) и использовал их для производства индивидуальных РНК-вакцин, способных кодировать эти неоантигены. ^{[ 19 ]} В общей сложности 13 пациентов с меланомой получили РНК-вакцину, у восьми из которых за время наблюдения не наблюдалось развития опухоли. Анализ иммунного надзора за мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС) у пациентов показал, что РНК-вакцины увеличивают ранее существовавшие Т-клетки и индуцируют Т-клеточные реакции de novo против неоэпитопов, не распознаваемых до вакцинации. ^{[ 19 ]}

Другая исследовательская группа (Отт и др.) выявила неоантигены у шести пациентов с меланомой и использовала их для создания индивидуальной вакцины для каждого пациента с длинными пептидами , представляющими до 20 мутаций на пациента. После хирургического удаления опухоли вводили вакцину. Результаты показали, что опухоль не появилась повторно у четырех пациентов в течение 32-месячного периода наблюдения после вакцинации. ^{[ 20 ]}

Больные глиобластомой

Хильф и др. ввели индивидуальные неоантигенные вакцины 15 пациентам с глиобластомой . Вакцина вызвала иммунный ответ Т-клеток на предсказанные неоантигены. ^{[ 21 ]}

Кескин и др. исследовали индивидуализированные неоантигенные вакцины у восьми пациентов с глиобластомой после хирургической резекции и традиционной лучевой терапии . Исследовательская группа заметила, что вакцина увеличила количество проникающих в опухоль Т-клеток, которые мигрировали из периферической крови в мозг. ^{[ 22 ]}

Процесс производства вакцин на основе мутаций

Индивидуализированные противораковые вакцины обычно состоят из нескольких предсказанных неоэпитопов. Процесс изготовления включает в себя несколько этапов. ^{[ нужна ссылка ]}

Биопсии опухоли и здоровые ткани (например, клетки периферической крови) пациента с диагнозом рак исследуются с помощью NGS . Затем опухолеспецифичные мутации в генах , кодирующих белки , идентифицируются путем сравнения последовательностей опухолевой и нормальной ДНК. Вычислительные инструменты классифицируют эти мутации по наибольшей вероятности иммуногенности , то есть по прогнозируемой экспрессии и сродству связывания неоэпитопов с молекулами HLA. Лучшие игроки затем используются для производства вакцины. ^{[ 4 ]}

Предполагаемый результат — вакцина по требованию с уникальным составом, адаптированным к индивидуальному раковому мутаному пациента. ^{[ 10 ]}

Индивидуализированная неоантиген-специфическая иммунотерапия (iNeST)

Исследовательский подход к мобилизации иммунного ответа, адаптированный к индивидуальной опухоли пациента, также называется индивидуализированной неоантиген-специфической иммунотерапией (iNeST).

iNeST основан на специфических опухолевых мутациях (неоантигенах) одного пациента с целью вызвать высокоаффинный иммунный ответ Т-клеток на рак, специфичный для конкретного пациента. ^{[ 19 ]} Разработку iNeST ведут биотехнологические компании. ^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}

Ссылки

^ Тран, Э; Ахмадзаде, М; Лу, ЮК; Грос, А; Тюркотт, С; Роббинс ПФ, ПФ; Гартнер, Джей Джей; Чжэн, З; Ли, Ю.Ф.; Рэй, С; Вундерлих-младший; Сомервилл, РП; Розенберг, С.А. (2015). «Иммуногенность соматических мутаций при раке желудочно-кишечного тракта человека» . Наука . 350 (6266): 1387–1390. Бибкод : 2015Sci...350.1387T . дои : 10.1126/science.aad1253 . ПМЦ 7445892 . ПМИД 26516200 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Шахин, У; Туречи, Ö (2018). «Персонализированные вакцины для иммунотерапии рака» . Наука . 359 (6382): 1355–1360. Бибкод : 2018Sci...359.1355S . дои : 10.1126/science.aar7112 . ПМИД 29567706 .
^ Туречи, Ö; Формер, М; Дикен, М; Крайтер, С; Хубер, К; Шахин, У (2016). «Нацеливание на гетерогенность рака с помощью индивидуализированной неоэпитопной вакцины» . Клин Рак Рес . 22 (8): 1885–1896. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-1509 . ПМИД 27084742 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Туречи, Ö; Лёвер, М; Шрёрс, Б; Ланг, М; Тадмор, А; Шахин, У (2018). «Проблемы на пути создания индивидуализированных противораковых вакцин» . Нат Биомед Инж . 2 (8): 566–569. дои : 10.1038/s41551-018-0266-2 . ПМИД 31015635 . S2CID 51881364 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Ярчоан, М; Джонсон, бакалавр 3-го места; Лутц, скорая помощь; Лахеру, Д.А.; Джаффи, EM (2017). «Нацеливание на неоантигены для усиления противоопухолевого иммунитета» . Нат Преподобный Рак . 17 (4): 209–222. дои : 10.1038/nrc.2016.154 . ПМЦ 5575801 . ПМИД 28233802 . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
^ Шумахер, Теннесси; Шрайбер, Р.Д. (2015). «Неоантигены в иммунотерапии рака» . Наука . 348 (6230): 69–74. Бибкод : 2015Sci...348...69S . дои : 10.1126/science.aaa4971 . ПМИД 25838375 .
^ Гурджао, Карино; Цукров, Дина; Имакаев Максим; Люкетт, Лавлейс Дж.; Мирный, Леонид А. (04 сентября 2020 г.). «Ограниченные доказательства мутационной нагрузки опухоли как биомаркера ответа на иммунотерапию» . bioRxiv : 2020.09.03.260265. дои : 10.1101/2020.09.03.260265 . S2CID 221565320 .
^ Лю, Дэвид; Шиллинг, Бастиан; Лю, Дерек; Сукер, Антье; Ливингстон, Элизабет; Джерби-Арнон, Ливнат; Циммер, Лиза; Гутцмер, Ральф; Зацгер, Имке; Локе, Кармен; Граббе, Стефан (декабрь 2019 г.). «Интегративное молекулярное и клиническое моделирование клинических результатов блокады PD1 у пациентов с метастатической меланомой» . Природная медицина . 25 (12): 1916–1927. дои : 10.1038/s41591-019-0654-5 . ISSN 1546-170Х . ПМК 6898788 . ПМИД 31792460 .
^ Мотцер, Роберт Дж.; Роббинс, Пол Б.; Паулз, Томас; Альбигес, Лоуренс; Ханен, Джон Б.; Ларкин, Джеймс; Му, Жасмин Синьмэн; Чинг, Кейт А.; Уэмура, Мотохидэ; Пал, Суманта К.; Алексеев, Борис (07.09.2020). «Авелумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при распространенном почечно-клеточном раке: биомаркерный анализ фазы 3 исследования JAVELIN Renal 101» . Природная медицина . 26 (11): 1733–1741. дои : 10.1038/ s41591-020-1044-8 ISSN 1546-170Х . ПМЦ 8493486 . ПМИД 32895571 . S2CID 221542347 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Формер, М; Туречи, Ö; Шахин, У (2019). «Использование опухолевых мутаций для создания по-настоящему индивидуализированных вакцин против рака». Анну Рев Мед . 70 : 395–407. doi : 10.1146/annurev-med-042617-101816 . ПМИД 30691374 . S2CID 59341051 .
^ Чен, Д.С.; Меллман, я (2017). «Элементы иммунитета к раку и уставка иммунитета к раку». Природа . 541 (7637): 321–330. Бибкод : 2017Natur.541..321C . дои : 10.1038/nature21349 . ПМИД 28102259 . S2CID 4468367 .
^ Крайтер, С; Касл, Джей Си; Туречи, Ö; Шахин, У (2012). «Нацеливание на мутаном опухоли для персонализированной вакцинационной терапии» . Онкоиммунология . 1 (5): 768–769. дои : 10.4161/onci.19727 . ПМЦ 3429589 . ПМИД 22934277 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Касл, Джей Си; Крайтер, С; Дикманн, Дж; Нижний, М; ван де Ремер, Н.; Граф, Дж; Сельми, А; Дикен, М; Бегель, С; Парет, С; Козловски, М; Кун, АН; Бриттен, СМ; Хубер, К; Туреджи, О; Шахин, У (2012). «Использование мутанома для вакцинации против опухолей» . Рак Рез . 72 (5): 1081–1091. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3722 . ПМИД 22237626 .
^ Губин, М.М.; Чжан, X; Шустер, Х; Кэрон, Э; Уорд, Япония; Ногучи, Т; Иванова Ю ; Хундал, Дж; Артур, компакт-диск; Креббер, У.Дж.; Малдер, GE; Тоубс, М; Веселый, доктор медицинских наук; Лам, СС; Корман, Эй Джей; Эллисон, JP; Фриман, Дж.Дж.; Шарп, АХ; Пирс, THE; Шумахер, Теннесси; Эберсольд, Р.; Раммензее, Германия ; Мелиф, Си Джей; Мардис, скорая помощь; Гилландерс, МЫ; Артемов, Миннесота; Шрайбер, Р.Д. (2014). «Блокада контрольных точек иммунотерапии рака нацелена на опухолеспецифические мутантные антигены» . Природа 515 (7528): 577–581. Бибкод : 2014Nature.515..577G . дои : 10.1038/nature13988 . ПМК 4279952 . ПМИД 25428507 .
^ Ядав, М; Джунджхунвала, С; Пхунг, QT; Лупардус, П; Танге, Дж; Бумбака, С; Франси, К; Чунг, ТК; Фриче, Дж; Вайншенк, Т; Модрусан, З; Меллман, я; Лилль, младший; Деламарр, Л. (2014). «Прогнозирование иммуногенных опухолевых мутаций путем сочетания масс-спектрометрии и секвенирования экзома». Природа . 515 (7528): 572–576. Бибкод : 2014Natur.515..572Y . дои : 10.1038/nature14001 . ПМИД 25428506 . S2CID 4462777 .
^ Крайтер, С; Формер, М; ван де Ремер, Н.; Дикен, М; Лёвер, М; Дикманн, Дж; Бегель, С; Шрёрс, Б; Васкотто, Ф; Касл, Джей Си; Тадмор, AD; Шенбергер, СП; Хубер, К; Туречи, Ö; Шахин, У (2015). «Мутантные эпитопы MHC класса II вызывают терапевтический иммунный ответ на рак» . Природа . 520 (7549): 692–696. Бибкод : 2015Natur.520..692K . дои : 10.1038/nature14426 . ПМЦ 4838069 . ПМИД 25901682 .
^ Кранц, Л.М.; Дикен, М; Хаас, Х; Крайтер, С; Локи, К; Рейтер, КЦ; Мэн, М; Фриц, Д; Васкотто, Ф; Хефеша, Х; Грюнвиц, К; Формер, М; Хюземан, Ю; Сельми, А; Кун, АН; Бак, Дж; Держанесян Э; Рэй, Р; Аттиг, С; Дикманн, Дж; Ябуловский, РА; Хиш, С; Хассель, Дж; Ланггут, П; Граббе, С; Хубер, К; Туречи, Ö; Шахин, У (2016). «Системная доставка РНК в дендритные клетки использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака». Природа . 534 (7607): 396–401. Бибкод : 2016Natur.534..396K . дои : 10.1038/nature18300 . ПМИД 27281205 . S2CID 38112227 .
^ Каррено, Б.М.; Магрини, В; Беккер-Хапак, М; Каабинеджадян, С; Хундал, Дж; Петти, А.А.; Ли, А; Ложь, WR; Хильдебранд, штат Вашингтон; Мардис, скорая помощь; Линетт, терапевт (2015). «Иммунотерапия рака. Вакцина на основе дендритных клеток увеличивает широту и разнообразие Т-клеток, специфичных для неоантигена меланомы» . Наука . 348 (6236): 803–808. дои : 10.1126/science.aaa3828 . ПМЦ 4549796 . ПМИД 25837513 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Шахин, У; Держанесян Э; Миллер, М; Клоке, BP; Саймон, П; Нижний, М; Букур, В; Тадмор, AD; Люксембургер, У; Шрёрс, Б; Омококо, Т; Формер, М; Альбрехт, К; Парузинский А; Кун, АН; Бак, Дж; Хиш, С; Шриб, К.Х.; Мюллер, Ф; Орцейфер, я; Фоглер, я; Годехардт, Э; Аттиг, С; Рэй, Р; Брейткройц, А; Толливер, К; Сучан, М; Мартич, Г; Хохбергер, А; Сорн, П; Дикманн, Дж; Чесла, Дж; Ваксманн, О; Брук, АК; Витт, М; Зилген, М; Ротермель, А; Касеманн, Б; Лангер, Д; Болте, С; Дикен, М; Крайтер, С; Немек, Р; Гебхардт, К; Граббе, С; Хеллер, Дж; Ютикал, Дж; Хубер, К; Локи, К; Туречи, О (2017). «Персонализированные мутаномные РНК-вакцины мобилизуют полиспецифический терапевтический иммунитет против рака» . Природа . 547 (7662): 222–226. Бибкод : 2017Natur.547..222S . дои : 10.1038/nature23003 . ПМИД 28678784 .
^ Октябрь, Пенсильвания; Ху, З; Кескин, Д.Б.; Шукла, С.А.; Сан, Дж; Бозым, диджей; Чжан, В; Луома, А; Джобби-Хердер, А; Питер, Л; Чен, К; Оливия, О; Картер, штат Калифорния; Ли, С; Либ, диджей; Эйзенхауре, Т; Гджини, Э; Стивенс, Дж; Лейн, WJ; Хавери, я; Неллайаппан, К; Салазар, AM; Дейли, Х; Моряк, М; Бухбиндер, Э.И.; Юн, CH; Харден, М; Леннон, Н.; Габриэль, С; Родиг, С.Дж.; Баруш, Д.Х.; Астер, Джей Си; Гетц, Г; Вучерпфенниг, К; Нойберг, Д; Ритц, Дж; Ландер, Э.С.; Фрич, Э.Ф.; Хакоэн, Н.; Ву, CJ (2017). «Иммуногенная персональная неоантигенная вакцина для больных меланомой» . Природы . 547 (7662): 217–221. Бибкод : 2017Natur.547..217O . дои : 10.1038/nature22991 . ПМЦ 5577644 . ПМИД 28678778 .
^ Хильф, Н; Каттруфф-Коки, С; Френцель, К; Букур, В; Стеванович, С; Гуттефангеас, С; Платтен, М; Табатабай, Г; Дютуа, В; ван дер Бург, Ш.; Тор Стратен, П; Мартинес-Рикарте, форвард; Понсати, Б; Окада, Х; Лассен, У; Адмон, А; Оттенсмайер, Швейцария; Улгес, А; Крайтер, С; фон Даймлинг, А; Скарделли, М; Мильорини, Д; Кроп, младший; Идорн, М; Родон, Дж; Пиро, Дж; Поульсен, HS; Шрейбман, Б; Макканн, К; Менджик, Р; Нижний, М; Штигльбауэр, М; Бриттен, СМ; Каппер, Д; Велтерс, MJP; Саукильо, Дж; Кизель, К; Держанесян Э; Раш, Э; Бунсе, Л; Песня, С; Хиш, С; Вагнер, К; Кеммер-Брюке, А; Людвиг, Дж; Касл, Джей Си; Шур, О; Тадмор, AD; Грин, Е; Фриче, Дж; Мейер, М; Павловский, Н; Дорнер, С; Хоффгаард, Ф; Росслер, Б; Маурер, Д; Вайншенк, Т; Рейнхардт, К; Хубер, К; Раммензее, ХГ; Сингх-Джасуджа, Х; Шахин, У; Дитрих, П.Ю.; Уик, Вт (2019). «Активно персонализированное исследование вакцинации от впервые диагностированной глиобластомы» . Природа . 565 (7738): 240–245. Бибкод : 2019Natur.565..240H . дои : 10.1038/s41586-018-0810-y . ПМИД 30568303 . S2CID 56480674 .
^ Кескин, Д.Б.; Анандаппа, Эй Джей; Сан, Дж; Тирош, я; Мэтьюсон, Северная Дакота; Ли, С; Оливейра, Дж; Джобби-Хердер, А; Войлок, К; Гджини, Э; Шукла, С.А.; Ху, З; Ли, Л; Ле, премьер-министр; Аллесё, РЛ; Ричман, Арканзас; Ковальчик, М.С.; Абдельрахман, С; Терпение, ВЫ; Шарбонно, С; Пелтон, К; Йоргулеску, Ж.Б.; Елагина, Л; Чжан, В; Оливия, О; Маккласки, К; Олсен, ЛР; Стивенс, Дж; Лейн, штат Вашингтон; Салазар, AM; Дейли, Х; Когда, ПЯ; Чиокка, Э.А.; Харден, М; Леннон, Нью-Джерси; Габриэль, С; Гетц, Г; Ландер, ЕС; Регев, А; Ритц, Дж; Нойберг, Д; Родиг, С.Дж.; Лигон, КЛ; Метро, ML; Вучерпфенниг, КВ; Хакоэн, Н.; Фрич, Э.Ф.; Ливак, К.Дж.; Отт, Пенсильвания; Ву, CJ; Рирдон, Д.А. (2019). «Неоантигенная вакцина вызывает внутриопухолевые Т-клеточные реакции в исследовании фазы Ib глиобластомы» . Природа . 565 (7738): 234–239. Бибкод : 2019Natur.565..234K . дои : 10.1038/s41586-018-0792-9 . ПМК 6546179 . ПМИД 30568305 .
^ БиоНТек . «МРНК-терапия» . Проверено 10 сентября 2019 г.
^ Генентек . «Индивидуализированная неоантиген-специфическая иммунотерапия (iNeST)» . Архивировано из оригинала 3 мая 2020 года . Проверено 16 сентября 2019 г.

[Tran_2015-1] Тран, Э; Ахмадзаде, М; Лу, ЮК; Грос, А; Тюркотт, С; Роббинс ПФ, ПФ; Гартнер, Джей Джей; Чжэн, З; Ли, Ю.Ф.; Рэй, С; Вундерлих-младший; Сомервилл, РП; Розенберг, С.А. (2015). «Иммуногенность соматических мутаций при раке желудочно-кишечного тракта человека» . Наука . 350 (6266): 1387–1390. Бибкод : 2015Sci...350.1387T . дои : 10.1126/science.aad1253 . ПМЦ 7445892 . ПМИД 26516200 .

[Sahin_2018-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Шахин, У; Туречи, Ö (2018). «Персонализированные вакцины для иммунотерапии рака» . Наука . 359 (6382): 1355–1360. Бибкод : 2018Sci...359.1355S . дои : 10.1126/science.aar7112 . ПМИД 29567706 .

[Türeci_2016-3] Туречи, Ö; Формер, М; Дикен, М; Крайтер, С; Хубер, К; Шахин, У (2016). «Нацеливание на гетерогенность рака с помощью индивидуализированной неоэпитопной вакцины» . Клин Рак Рес . 22 (8): 1885–1896. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-1509 . ПМИД 27084742 .

[Türeci_2018-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с Туречи, Ö; Лёвер, М; Шрёрс, Б; Ланг, М; Тадмор, А; Шахин, У (2018). «Проблемы на пути создания индивидуализированных противораковых вакцин» . Нат Биомед Инж . 2 (8): 566–569. дои : 10.1038/s41551-018-0266-2 . ПМИД 31015635 . S2CID 51881364 .

[Yarchoan_2017-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с Ярчоан, М; Джонсон, бакалавр 3-го места; Лутц, скорая помощь; Лахеру, Д.А.; Джаффи, EM (2017). «Нацеливание на неоантигены для усиления противоопухолевого иммунитета» . Нат Преподобный Рак . 17 (4): 209–222. дои : 10.1038/nrc.2016.154 . ПМЦ 5575801 . ПМИД 28233802 . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )

[Schumacher_2015-6] Шумахер, Теннесси; Шрайбер, Р.Д. (2015). «Неоантигены в иммунотерапии рака» . Наука . 348 (6230): 69–74. Бибкод : 2015Sci...348...69S . дои : 10.1126/science.aaa4971 . ПМИД 25838375 .

[7] Гурджао, Карино; Цукров, Дина; Имакаев Максим; Люкетт, Лавлейс Дж.; Мирный, Леонид А. (04 сентября 2020 г.). «Ограниченные доказательства мутационной нагрузки опухоли как биомаркера ответа на иммунотерапию» . bioRxiv : 2020.09.03.260265. дои : 10.1101/2020.09.03.260265 . S2CID 221565320 .

[8] Лю, Дэвид; Шиллинг, Бастиан; Лю, Дерек; Сукер, Антье; Ливингстон, Элизабет; Джерби-Арнон, Ливнат; Циммер, Лиза; Гутцмер, Ральф; Зацгер, Имке; Локе, Кармен; Граббе, Стефан (декабрь 2019 г.). «Интегративное молекулярное и клиническое моделирование клинических результатов блокады PD1 у пациентов с метастатической меланомой» . Природная медицина . 25 (12): 1916–1927. дои : 10.1038/s41591-019-0654-5 . ISSN 1546-170Х . ПМК 6898788 . ПМИД 31792460 .

[9] Мотцер, Роберт Дж.; Роббинс, Пол Б.; Паулз, Томас; Альбигес, Лоуренс; Ханен, Джон Б.; Ларкин, Джеймс; Му, Жасмин Синьмэн; Чинг, Кейт А.; Уэмура, Мотохидэ; Пал, Суманта К.; Алексеев, Борис (07.09.2020). «Авелумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при распространенном почечно-клеточном раке: биомаркерный анализ фазы 3 исследования JAVELIN Renal 101» . Природная медицина . 26 (11): 1733–1741. дои : 10.1038/ s41591-020-1044-8 ISSN 1546-170Х . ПМЦ 8493486 . ПМИД 32895571 . S2CID 221542347 .

[Vormehr_2019-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Формер, М; Туречи, Ö; Шахин, У (2019). «Использование опухолевых мутаций для создания по-настоящему индивидуализированных вакцин против рака». Анну Рев Мед . 70 : 395–407. doi : 10.1146/annurev-med-042617-101816 . ПМИД 30691374 . S2CID 59341051 .

[Chen_2017-11] Чен, Д.С.; Меллман, я (2017). «Элементы иммунитета к раку и уставка иммунитета к раку». Природа . 541 (7637): 321–330. Бибкод : 2017Natur.541..321C . дои : 10.1038/nature21349 . ПМИД 28102259 . S2CID 4468367 .

[Kreiter_2012-12] Крайтер, С; Касл, Джей Си; Туречи, Ö; Шахин, У (2012). «Нацеливание на мутаном опухоли для персонализированной вакцинационной терапии» . Онкоиммунология . 1 (5): 768–769. дои : 10.4161/onci.19727 . ПМЦ 3429589 . ПМИД 22934277 .

[Castle_2017-13] Перейти обратно: ^а ^б Касл, Джей Си; Крайтер, С; Дикманн, Дж; Нижний, М; ван де Ремер, Н.; Граф, Дж; Сельми, А; Дикен, М; Бегель, С; Парет, С; Козловски, М; Кун, АН; Бриттен, СМ; Хубер, К; Туреджи, О; Шахин, У (2012). «Использование мутанома для вакцинации против опухолей» . Рак Рез . 72 (5): 1081–1091. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3722 . ПМИД 22237626 .

[Gubin_2014-14] Губин, М.М.; Чжан, X; Шустер, Х; Кэрон, Э; Уорд, Япония; Ногучи, Т; Иванова Ю ; Хундал, Дж; Артур, компакт-диск; Креббер, У.Дж.; Малдер, GE; Тоубс, М; Веселый, доктор медицинских наук; Лам, СС; Корман, Эй Джей; Эллисон, JP; Фриман, Дж.Дж.; Шарп, АХ; Пирс, THE; Шумахер, Теннесси; Эберсольд, Р.; Раммензее, Германия ; Мелиф, Си Джей; Мардис, скорая помощь; Гилландерс, МЫ; Артемов, Миннесота; Шрайбер, Р.Д. (2014). «Блокада контрольных точек иммунотерапии рака нацелена на опухолеспецифические мутантные антигены» . Природа 515 (7528): 577–581. Бибкод : 2014Nature.515..577G . дои : 10.1038/nature13988 . ПМК 4279952 . ПМИД 25428507 .

[Yadav_2014-15] Ядав, М; Джунджхунвала, С; Пхунг, QT; Лупардус, П; Танге, Дж; Бумбака, С; Франси, К; Чунг, ТК; Фриче, Дж; Вайншенк, Т; Модрусан, З; Меллман, я; Лилль, младший; Деламарр, Л. (2014). «Прогнозирование иммуногенных опухолевых мутаций путем сочетания масс-спектрометрии и секвенирования экзома». Природа . 515 (7528): 572–576. Бибкод : 2014Natur.515..572Y . дои : 10.1038/nature14001 . ПМИД 25428506 . S2CID 4462777 .

[Kreiter_2015-16] Крайтер, С; Формер, М; ван де Ремер, Н.; Дикен, М; Лёвер, М; Дикманн, Дж; Бегель, С; Шрёрс, Б; Васкотто, Ф; Касл, Джей Си; Тадмор, AD; Шенбергер, СП; Хубер, К; Туречи, Ö; Шахин, У (2015). «Мутантные эпитопы MHC класса II вызывают терапевтический иммунный ответ на рак» . Природа . 520 (7549): 692–696. Бибкод : 2015Natur.520..692K . дои : 10.1038/nature14426 . ПМЦ 4838069 . ПМИД 25901682 .

[Kranz_2016-17] Кранц, Л.М.; Дикен, М; Хаас, Х; Крайтер, С; Локи, К; Рейтер, КЦ; Мэн, М; Фриц, Д; Васкотто, Ф; Хефеша, Х; Грюнвиц, К; Формер, М; Хюземан, Ю; Сельми, А; Кун, АН; Бак, Дж; Держанесян Э; Рэй, Р; Аттиг, С; Дикманн, Дж; Ябуловский, РА; Хиш, С; Хассель, Дж; Ланггут, П; Граббе, С; Хубер, К; Туречи, Ö; Шахин, У (2016). «Системная доставка РНК в дендритные клетки использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака». Природа . 534 (7607): 396–401. Бибкод : 2016Natur.534..396K . дои : 10.1038/nature18300 . ПМИД 27281205 . S2CID 38112227 .

[Carreno_2015-18] Каррено, Б.М.; Магрини, В; Беккер-Хапак, М; Каабинеджадян, С; Хундал, Дж; Петти, А.А.; Ли, А; Ложь, WR; Хильдебранд, штат Вашингтон; Мардис, скорая помощь; Линетт, терапевт (2015). «Иммунотерапия рака. Вакцина на основе дендритных клеток увеличивает широту и разнообразие Т-клеток, специфичных для неоантигена меланомы» . Наука . 348 (6236): 803–808. дои : 10.1126/science.aaa3828 . ПМЦ 4549796 . ПМИД 25837513 .

[Sahin_2017-19] Перейти обратно: ^а ^б ^с Шахин, У; Держанесян Э; Миллер, М; Клоке, BP; Саймон, П; Нижний, М; Букур, В; Тадмор, AD; Люксембургер, У; Шрёрс, Б; Омококо, Т; Формер, М; Альбрехт, К; Парузинский А; Кун, АН; Бак, Дж; Хиш, С; Шриб, К.Х.; Мюллер, Ф; Орцейфер, я; Фоглер, я; Годехардт, Э; Аттиг, С; Рэй, Р; Брейткройц, А; Толливер, К; Сучан, М; Мартич, Г; Хохбергер, А; Сорн, П; Дикманн, Дж; Чесла, Дж; Ваксманн, О; Брук, АК; Витт, М; Зилген, М; Ротермель, А; Касеманн, Б; Лангер, Д; Болте, С; Дикен, М; Крайтер, С; Немек, Р; Гебхардт, К; Граббе, С; Хеллер, Дж; Ютикал, Дж; Хубер, К; Локи, К; Туречи, О (2017). «Персонализированные мутаномные РНК-вакцины мобилизуют полиспецифический терапевтический иммунитет против рака» . Природа . 547 (7662): 222–226. Бибкод : 2017Natur.547..222S . дои : 10.1038/nature23003 . ПМИД 28678784 .

[Ott_2017-20] Октябрь, Пенсильвания; Ху, З; Кескин, Д.Б.; Шукла, С.А.; Сан, Дж; Бозым, диджей; Чжан, В; Луома, А; Джобби-Хердер, А; Питер, Л; Чен, К; Оливия, О; Картер, штат Калифорния; Ли, С; Либ, диджей; Эйзенхауре, Т; Гджини, Э; Стивенс, Дж; Лейн, WJ; Хавери, я; Неллайаппан, К; Салазар, AM; Дейли, Х; Моряк, М; Бухбиндер, Э.И.; Юн, CH; Харден, М; Леннон, Н.; Габриэль, С; Родиг, С.Дж.; Баруш, Д.Х.; Астер, Джей Си; Гетц, Г; Вучерпфенниг, К; Нойберг, Д; Ритц, Дж; Ландер, Э.С.; Фрич, Э.Ф.; Хакоэн, Н.; Ву, CJ (2017). «Иммуногенная персональная неоантигенная вакцина для больных меланомой» . Природы . 547 (7662): 217–221. Бибкод : 2017Natur.547..217O . дои : 10.1038/nature22991 . ПМЦ 5577644 . ПМИД 28678778 .

[Hilf_2019-21] Хильф, Н; Каттруфф-Коки, С; Френцель, К; Букур, В; Стеванович, С; Гуттефангеас, С; Платтен, М; Табатабай, Г; Дютуа, В; ван дер Бург, Ш.; Тор Стратен, П; Мартинес-Рикарте, форвард; Понсати, Б; Окада, Х; Лассен, У; Адмон, А; Оттенсмайер, Швейцария; Улгес, А; Крайтер, С; фон Даймлинг, А; Скарделли, М; Мильорини, Д; Кроп, младший; Идорн, М; Родон, Дж; Пиро, Дж; Поульсен, HS; Шрейбман, Б; Макканн, К; Менджик, Р; Нижний, М; Штигльбауэр, М; Бриттен, СМ; Каппер, Д; Велтерс, MJP; Саукильо, Дж; Кизель, К; Держанесян Э; Раш, Э; Бунсе, Л; Песня, С; Хиш, С; Вагнер, К; Кеммер-Брюке, А; Людвиг, Дж; Касл, Джей Си; Шур, О; Тадмор, AD; Грин, Е; Фриче, Дж; Мейер, М; Павловский, Н; Дорнер, С; Хоффгаард, Ф; Росслер, Б; Маурер, Д; Вайншенк, Т; Рейнхардт, К; Хубер, К; Раммензее, ХГ; Сингх-Джасуджа, Х; Шахин, У; Дитрих, П.Ю.; Уик, Вт (2019). «Активно персонализированное исследование вакцинации от впервые диагностированной глиобластомы» . Природа . 565 (7738): 240–245. Бибкод : 2019Natur.565..240H . дои : 10.1038/s41586-018-0810-y . ПМИД 30568303 . S2CID 56480674 .

[Keskin_2019-22] Кескин, Д.Б.; Анандаппа, Эй Джей; Сан, Дж; Тирош, я; Мэтьюсон, Северная Дакота; Ли, С; Оливейра, Дж; Джобби-Хердер, А; Войлок, К; Гджини, Э; Шукла, С.А.; Ху, З; Ли, Л; Ле, премьер-министр; Аллесё, РЛ; Ричман, Арканзас; Ковальчик, М.С.; Абдельрахман, С; Терпение, ВЫ; Шарбонно, С; Пелтон, К; Йоргулеску, Ж.Б.; Елагина, Л; Чжан, В; Оливия, О; Маккласки, К; Олсен, ЛР; Стивенс, Дж; Лейн, штат Вашингтон; Салазар, AM; Дейли, Х; Когда, ПЯ; Чиокка, Э.А.; Харден, М; Леннон, Нью-Джерси; Габриэль, С; Гетц, Г; Ландер, ЕС; Регев, А; Ритц, Дж; Нойберг, Д; Родиг, С.Дж.; Лигон, КЛ; Метро, ML; Вучерпфенниг, КВ; Хакоэн, Н.; Фрич, Э.Ф.; Ливак, К.Дж.; Отт, Пенсильвания; Ву, CJ; Рирдон, Д.А. (2019). «Неоантигенная вакцина вызывает внутриопухолевые Т-клеточные реакции в исследовании фазы Ib глиобластомы» . Природа . 565 (7738): 234–239. Бибкод : 2019Natur.565..234K . дои : 10.1038/s41586-018-0792-9 . ПМК 6546179 . ПМИД 30568305 .

[23] БиоНТек . «МРНК-терапия» . Проверено 10 сентября 2019 г.

[Genentech-24] Генентек . «Индивидуализированная неоантиген-специфическая иммунотерапия (iNeST)» . Архивировано из оригинала 3 мая 2020 года . Проверено 16 сентября 2019 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]