Бета3-адренергический агонист

Химическая структура мирабегрона, агониста β ₃ -адренергических рецепторов.

Агонист β ₃ (бета 3) адренергических рецепторов или агонист β ₃ -адренорецепторов , также известный как агонист β ₃ -AR , представляет собой класс лекарств, которые избирательно связываются с β ₃ -адренергическими рецепторами.

β ₃ -AR Агонисты для лечения ожирения и диабета 2 типа находились на стадии разработки во многих крупных фармацевтических компаниях с начала 1990-х годов, но безуспешно вывели на рынок продукт против ожирения. Совсем недавно фармацевтические компании разработали селективные агонисты β ₃ -AR, направленные на устранение нарушений мочеиспускания, а в 2012 году Мирабегрон (торговые названия Myrbetriq и Betmiga ) стал первым агонистом β ₃ -AR, одобренным в США и Европе для лечения гиперактивного мочевого пузыря. (ГАО) синдром. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Медицинское использование

В 2018 году только один агонист β ₃ -AR одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в качестве лекарственного средства. Лекарство называется Мирабегрон и используется для лечения ГМП. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Мочевой пузырь

Химическая структура солабегрона, агониста β ₃ -адренергических рецепторов.

Мирабегрон — селективный агонист β ₃ -АР, влияющий на мышцы детрузора мочевого пузыря . При стимуляции β ₃ -AR сокращение гладких мышц мочевого пузыря уменьшается, и мочевой пузырь может хранить больший объем мочи в данный момент времени. Мирабегрон также влияет на сокращения, не сопровождающиеся мочеиспусканием , уменьшая частоту сокращений. ^{[ 1 ]}

Химическая структура вибегрона, агониста β ₃ -адренергических рецепторов.

проходят два других _{β 3} агониста В 2018 году в клинических испытаниях -АР : вибегрон и солабегрон . Вибегрон находится на третьей фазе клинических испытаний и используется для лечения ГМП. ^{[ 3 ]} Солабегрон находится на стадии 2b клинических исследований по лечению ГМП у женщин и на стадии 1 клинических исследований у мужчин по лечению ГМП. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Ожирение и диабет

β ₃ -AR связан с термогенезом в скелетных мышцах человека ; исследования показали, что он отвечает за более чем 40% термогенеза, индуцированного эфедрином . ^{[ 6 ]}

Сердечно-сосудистая система

В марте 2016 года началось исследование, финансируемое Европейской комиссией . Исследование оценивает эффективность мирабегрона в профилактике сердечной недостаточности . ^{[ 7 ]} В 2018 году исследование продолжается и, как ожидается, завершится в 2020 году. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Селективный антагонист β ₁ -AR с дополнительной _{β 3} агонистической активностью -AR, называемый небиволол , является одним из немногих селективных антагонистов B ₁ -AR, которые, как известно, также вызывают вазодилатацию. ^{[ 9 ]} Эта периферическая вазодилатация опосредована высвобождением эндотелиального оксида азота после агонизма β ₃ -АР, а не блокадой адренергических рецепторов. Это означает, что небиволол оказывает сосудорасширяющее и кардиопротекторное действие без дополнительных побочных эффектов адренергической блокады, наблюдаемых при использовании неселективных бета-блокаторов, которые одновременно снижают артериальное давление. ^{[ 10 ]} Поэтому небиволол одобрен для лечения гипертонии в США; однако бета-блокаторы по-прежнему не являются препаратами первой линии лечения первичной гипертензии. ^{[ 10 ]}

Механизм действия

β3 _- AR связаны с G-белками , как Gs _- белком , так и Gi _- белком . Белок G _s в сочетании с β ₃ -АР приводят к повышению активности фермента аденилатциклазы . Повышенная активность аденилатциклазы приводит к увеличению образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

β ₃ -AR также может связываться с _{белками Gi} . Когда они соединяются, они приводят к снижению внутриклеточного цАМФ. ^{[ 11 ]} Механизм действия белка β ₃ -AR и G _i был предложен как механизм действия на сердце. Когда β ₃ -AR соединены с белком Gi, _они могут действовать как тормоз на β ₁ - и β ₂ адренергические рецепторы , предотвращая чрезмерную активацию, противодействуя классическому инотропному эффекту β ₁ и β ₂ адренергических рецепторов. ^{[ 8 ]}^{[ 13 ]}

Гладкомышечные клетки мочевого пузыря экспрессируют β ₃ -AR. Они оказывают воздействие на мышцу детрузора, которая расслабляется при _{β 3} активации -AR. Расслабленная мышца детрузора улучшает наполняющую способность мочевого пузыря и облегчает позывы к мочеиспусканию. ^{[ 8 ]}^{[ 14 ]}

Оксид азота

Другой механизм, с помощью которого агонисты β ₃ -AR оказывают расслабляющее действие на сосудистую сеть, заключается в повышении активности эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и биодоступности NO. ^{[ 15 ]} Считается, что это механизм, посредством которого небиволол , селективный антагонист β ₁ -AR с дополнительной агонистической активностью β ₃ -AR, оказывает кардиопротекторное действие. ^{[ 15 ]}

Отношения структуры и деятельности (SAR)

Базовая структура агонистов β ₃ -адренергических рецепторов

Агонисты β ₃ -AR имеют базовую структуру 2-амино-1-фенилэтан-1-ол, но имеют вариации, которые влияют на селективность агониста. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}

Связывание с β ₃ -адренергическим рецептором

Визуальный осмотр селективных агонистов β ₃ -AR показал, что они связываются глубоко в кармане связывания рецепторов и проявляют некоторые H-связи и/или гидрофобные взаимодействия с рецептором. ^{[ 16 ]}

Активность агонистов β ₃ -адренорецепторов

Группа R на следующем рисунке определяет селективность α- или β-адренергических рецепторов. Чем больше R-группа, тем выше селективность β-рецептора. ^{[ 19 ]}

Химическая структура некоторых агонистов β ₃ -адренергических рецепторов ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}
Химическая структура	Химическая формула	Описание
	${\ce {C22H25ClN2O3}}$	Имеет хорошее сродство к β ₃ -AR, но также имеет некоторое сродство к β ₁ - и β ₂ -AR.
	${\ce {C31H27F3N4O3S2}}$	Имеет хорошее сродство к β ₃ -АР, но не к β ₁ - и β ₂ -АР.
	${\ce {C23H26N4O2S}}$	Имеет хорошее сродство к β ₃ -АР, но очень низкое сродство к β ₁ - и β ₂ -АР.
	${\ce {C24H28N4O2S}}$	Имеет хорошее сродство к β ₃ -АР, но очень низкое сродство к β ₁ - и β ₂ -АР. Метильная группа справа связана с изомерным углеродом, и разные изомеры имеют разное сродство к _{β 3 .} рецептору
	${\ce {C25H30N4O2S}}$	Имеет хорошее сродство к β ₃ -АР, но очень низкое сродство к β ₁ - и β ₂ -АР. Этильная группа справа связана с изомерным углеродом, и разные изомеры имеют почти одинаковое сродство к _{β 3 .} рецептору
	${\ce {C25H28N4O2S}}$	Имеет хорошее сродство к β ₃ -АР, но очень низкое сродство к β ₁ - и β ₂ -АР. Циклопентан справа является изомерным, и разные изомеры имеют различное сродство к рецептору β ₃ -AR.
Солабегрон	${\ce {C23H23ClN2O3}}$	Имеет хорошее сродство к β ₃ -AR.

Базовая структура подтипов β-AR демонстрирует сходство последовательностей более чем на 70%, что позволяет предположить, что трехмерная структура этих подтипов схожа. ^{[ 20 ]} Хотя общая структурная последовательность идентична на 70%, участки остатков лигандсвязывающего кармана имеют еще большее сходство (75-85%), что затрудняет разработку высокоселективных лигандов. ^{[ 20 ]} β ₃ -АР, в отличие от других β-адренергических рецепторов, имеет более высокое сродство к лигандам с пиримидиновым или м -хлорбензильным кольцом, а не к катехоламину, как другие подтипы бета-рецепторов. ^{[ 16 ]}

Заметными сайтами связывания лиганда являются гидрофобные взаимодействия ароматического кольца, присоединенного к β-гидроксильному хиральному углероду слева, с гидрофобными микродоменами на TM3 и TM6 глубоко в кармане связывания. Было показано, что дополнительные гидрофобные боковые группы, присоединенные к этому ароматическому кольцу, увеличивают гидрофобный контакт в этой области. Центральная гидроксильная группа и центральный протонированный амин образуют прочные водородные связи с субъединицами TM7 и TM3. Водородная связь центрального протонированного амина с Y ³³⁶ на TM7 β ₃ -AR служит важным сайтом связывания лиганда, правильно выравнивая его для более глубокого гидрофобного взаимодействия между ароматическим кольцом LHS и TM3 и TM6. Это взаимодействие является постоянным между лигандами. ^{[ 16 ]}

Большинство селективных агонистов имеют образование ароматического кольца или другую гидрофобную область, расположенную около 2–3 атомов углерода от центральной протонированной аминогруппы, которая взаимодействует с поверхностным внеклеточным (ELC2) доменом рецептора. Стереохимия этой ароматической группы и ее взаимодействие с ECL2 влияют на способность лиганда правильно выравниваться в глубоком кармане связывания и являются важным фактором для общего сродства лиганда. ^{[ 16 ]}

Добавление протондонорной группы (например, кислоты, амида) к правому концу способствует образованию прочной раздвоенной водородной связи с R. ³¹⁵ ТМ6. Те лиганды, которые не имеют кислотной группы, имеют другую форму группы с сильной водородной связью, которая взаимодействует с R. ³¹⁵, такие как тиазол. Этот сайт связывания различается у разных подтипов бета-рецепторов и способствует _{селективности β3} . ^{[ 16 ]}

История развития

В 1984 году β3 _- рецептор был описан как третья группа бета-рецепторов жировой ткани. ^{[ 21 ]} Это привело к разработке агониста, нацеленного на ожирение и диабет.

В 1999 г. была определена функция β ₃ в мышцах детрузора , что открыло путь к разработке β ₃ -АР-агониста ГМП. ^{[ 22 ]}

В 2001 году Мирабегрон начал клиническую разработку в рамках клинического исследования фазы 1. Показаниями были диабет 2 типа, симптомы нижних мочевыводящих путей , ГМП и обструкция выходного отдела мочевого пузыря. ^{[ 21 ]}

С 2004 по 2008 год проводились клинические исследования 2 фазы. Однако разработка мирабегрона для лечения диабета второго типа была прервана. ^{[ 21 ]}

В 2007 году компания GlaxoSmithKline вступила в первую фазу клинических испытаний Солабегрона с показанием для лечения гиперактивного мочевого пузыря, а также в исследование с показанием для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК) . ^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}

С 2009 по 2011 год «Астеллас Фарма» завершила третью фазу клинических исследований по лечению ГМП мирабегроном . В июле 2012 года мирабегрон стал первым агонистом β ₃ -АР, одобренным FDA, а в октябре того же года он был одобрен EMA. ^{[ 1 ]}^{[ 21 ]}

В 2011 году компания Merck & Co. приступила к клиническим испытаниям вибегрона по показаниям для лечения ГМП. а клинические испытания фазы III начались в 2018 году. ^{[ 3 ]}

В 2018 году солабегрон , приобретенный компанией Velicept Therapeutics, Inc., начал клинические исследования фазы I и фазы II у мужчин и женщин соответственно по показаниям к ГМП. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

См. также

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Бетмига | Европейское агентство лекарственных средств» . www.ema.europa.eu . 17 сентября 2018 года . Проверено 02 октября 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Сообщения для прессы – FDA одобрило Мирбетрик для лечения гиперактивного мочевого пузыря» . wayback.archive-it.org . Архивировано из оригинала 12 января 2017 г. Проверено 03 октября 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Исследование по изучению безопасности и эффективности нового препарата у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) – полнотекстовый просмотр – ClinicalTrials.gov» . Проверено 02 октября 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Оценка эффективности и безопасности таблеток Солабегрон для лечения гиперактивного мочевого пузыря у взрослых женщин – Полный текст – ClinicalTrials.gov» . Проверено 02 октября 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Оценить безопасность, переносимость и фармакокинетику различных составов перорально принимаемого солабегрона у здоровых мужчин - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . Проверено 02 октября 2018 г.
^ Лю, ЮЛ; Тубро, С; Аструп, А; Сток, MJ (сентябрь 1995 г.). «Вклад активации бета-3-адренорецепторов в термогенез, индуцированный эфедрином, у людей». Международный журнал ожирения и связанных с ним метаболических нарушений . 19 (9): 678–685. PMID 8574280 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Баллиганд, Жан-Люк; Ван Оверстратен, Нэнси (30 октября 2015 г.). «Оценка эффективности мирабегрона, нового бета3-адренергического рецептора в профилактике сердечной недостаточности» . дои : 10.1186/isrctn65055502 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Баллиганд, Жан-Люк (21 марта 2016 г.). «Спасение сердца путем настройки бета-3-адренергических рецепторов» . Сердечно-сосудистые исследования . 111 (2): 128–133. дои : 10.1093/cvr/cvw056 . ISSN 0008-6363 . ПМИД 27001422 .
^ Кейван Карими Галугахи, Чиа-Чи Лю, Альваро Гарсия, Кармин Джентиле, Наташа А. Фрай, Элиша Дж. Гамильтон, Клэр Л. Хокинс и Джемма А. Фигтри (19 февраля 2016 г.). «Адренергическая стимуляция β3 восстанавливает баланс оксида азота/окислительно-восстановительного потенциала и усиливает функцию эндотелия при гипергликемии» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 5 (2). дои : 10.1161/JAHA.115.002824 . ПМЦ 4802476 . ПМИД 26896479 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Перейти обратно: ^а ^б Фонгеми, Джастин; Феликс-Гецик, Эрика (август 2015 г.). «Обзор фармакологии небиволола и клинических данных» . Наркотики . 75 (12): 1349–1371. дои : 10.1007/s40265-015-0435-5 . ISSN 0012-6667 . ПМЦ 4541699 . ПМИД 26177892 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Коман, Оана Андрея; Паунеску, Х.; Гита, Изабель; Коман, Л.; Бэдару, Анка; Флаке, И. (2009). «Бета-3-адренорецепторы: молекулярные, гистологические, функциональные и фармакологические подходы». Румынский журнал морфологии и эмбриологии = Revue Roumaine de Morphologie et Embryologie . 50 (2): 169–179. ISSN 1220-0522 . ПМИД 19434307 .
^ Стир, ML (ноябрь 1975 г.). «Аденилциклаза» . Анналы хирургии . 182 (5): 603–609. дои : 10.1097/00000658-197511000-00012 . ISSN 0003-4932 . ПМК 1344045 . ПМИД 172034 .
^ Каннаво, Алессандро; Кох, Уолтер Дж. (ноябрь 2016 г.). «Нацеливание на β-3-адренергические рецепторы при сердечно-селективном агонизме и β-блокаде» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 69 (2): 71–78. doi : 10.1097/fjc.0000000000000444 . ISSN 0160-2446 . ПМК 5295490 . ПМИД 28170359 .
^ Патрик, GL (2009). Введение в медицинскую химию . Издательство Оксфордского университета.
^ Перейти обратно: ^а ^б Арагон, Хуан П.; Кондит, Мара Э.; Бхушан, Шаши; Предмор, Бенджамин Л.; Патель, Сандип С.; Гринсфельдер, Д. Беннетт; Гундевар, Сушил; Джа, Саураб; Калверт, Джон В.; Баруш, Лили А.; Лаву, Мадхав (декабрь 2011 г.). «Стимуляция бета3-адренорецепторов улучшает ишемию-реперфузию миокарда посредством активации эндотелиальной синтазы оксида азота и нейрональной активации синтазы оксида азота» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 58 (25): 2683–2691. дои : 10.1016/j.jacc.2011.09.033 . ПМЦ 3586978 . ПМИД 22152956 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Рой, Калдип К.; Саксена, Анил К. (27 июня 2011 г.). «Структурная основа селективности подтипа β-адренергических рецепторов типичных агонистов и антагонистов». Журнал химической информации и моделирования . 51 (6): 1405–1422. дои : 10.1021/ci2000874 . ISSN 1549-9596 . ПМИД 21534556 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Вада, Ясухиро; Накано, Сейджи; Моримото, Акифуми; Касахара, Кен-ичи; Хаяси, Такахико; Такада, Ёсио; Сузуки, Хироко; Нива-Сакаи, Мичико; Охаси, Сигэки (11 апреля 2017 г.). «Открытие новых производных индазола в качестве перорально доступных агонистов β3-адренергических рецепторов, не имеющих нецелевых сердечно-сосудистых побочных эффектов». Журнал медицинской химии . 60 (8): 3252–3265. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01197 . ISSN 0022-2623 . ПМИД 28355078 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Эдмондсон, Скотт Д.; Чжу, Ченг; Кар, Нам Фунг; Ди Сальво, Джерри; Нагабукуро, Хироши; Сакре-Салем, Беатрис; Дингли, Карен; Бергер, Ричард; Гобл, Стивен Д. (08 января 2016 г.). «Открытие вибегрона: мощного и селективного агониста β3-адренергических рецепторов для лечения гиперактивного мочевого пузыря». Журнал медицинской химии . 59 (2): 609–623. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01372 . ISSN 0022-2623 . ПМИД 26709102 .
^ Лемке, ТЛ (2013). Принципы медицинской химии Фоя . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
^ Перейти обратно: ^а ^б Фурс, Кристина Э.; Либранд, Терри П. (9 октября 2003 г.). «Трехмерные модели комплексов бета-адренергических рецепторов с агонистами и антагонистами». Журнал медицинской химии . 46 (21): 4450–4462. дои : 10.1021/jm0301437 . ISSN 0022-2623 . ПМИД 14521408 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сакко, Эмилио; Бьентинези, Риккардо; Тьенфорти, Даниэле; Рачиоппи, Марко; Гулино, Гаэтано; Д'Агостино, Даниэле; Виттори, Маттео; Басси, Пьерфранческо (22 февраля 2014 г.). «История открытия и клиническая разработка мирабегрона для лечения гиперактивного мочевого пузыря и недержания мочи». Мнение экспертов об открытии лекарств . 9 (4): 433–448. дои : 10.1517/17460441.2014.892923 . ISSN 1746-0441 . ПМИД 24559030 . S2CID 26424400 .
^ Такеда, Масаюки; Обара, Кенджи; Мизусава, Такаки; Томита, Ёсихико; Арай, Кей; Цуцуи, Тошики; Хатано, Акихико; Такахаси, Кота; Номура, Синтаро (1 марта 1999 г.). «Доказательства наличия подтипов β3-адренорецепторов в релаксации детрузора мочевого пузыря человека: анализ молекулярно-биологическими и фармакологическими методами» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (3): 1367–1373. ISSN 0022-3565 . ПМИД 10027879 .
^ «Исследование по проверке взаимодействия двух лекарств для лечения гиперактивного мочевого пузыря - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . Проверено 02 октября 2018 г.
^ «Исследование по изучению влияния солабегрона (GW427353) на желудочно-кишечный транзит у здоровых добровольцев - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . Проверено 03 октября 2018 г.

[:0-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Бетмига | Европейское агентство лекарственных средств» . www.ema.europa.eu . 17 сентября 2018 года . Проверено 02 октября 2018 г.

[:9-2] Перейти обратно: ^а ^б «Сообщения для прессы – FDA одобрило Мирбетрик для лечения гиперактивного мочевого пузыря» . wayback.archive-it.org . Архивировано из оригинала 12 января 2017 г. Проверено 03 октября 2018 г.

[:5-3] Перейти обратно: ^а ^б «Исследование по изучению безопасности и эффективности нового препарата у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) – полнотекстовый просмотр – ClinicalTrials.gov» . Проверено 02 октября 2018 г.

[:6-4] Перейти обратно: ^а ^б «Оценка эффективности и безопасности таблеток Солабегрон для лечения гиперактивного мочевого пузыря у взрослых женщин – Полный текст – ClinicalTrials.gov» . Проверено 02 октября 2018 г.

[:7-5] Перейти обратно: ^а ^б «Оценить безопасность, переносимость и фармакокинетику различных составов перорально принимаемого солабегрона у здоровых мужчин - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . Проверено 02 октября 2018 г.

[6] Лю, ЮЛ; Тубро, С; Аструп, А; Сток, MJ (сентябрь 1995 г.). «Вклад активации бета-3-адренорецепторов в термогенез, индуцированный эфедрином, у людей». Международный журнал ожирения и связанных с ним метаболических нарушений . 19 (9): 678–685. PMID 8574280 .

[:3-7] Перейти обратно: ^а ^б Баллиганд, Жан-Люк; Ван Оверстратен, Нэнси (30 октября 2015 г.). «Оценка эффективности мирабегрона, нового бета3-адренергического рецептора в профилактике сердечной недостаточности» . дои : 10.1186/isrctn65055502 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )

[:1-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с Баллиганд, Жан-Люк (21 марта 2016 г.). «Спасение сердца путем настройки бета-3-адренергических рецепторов» . Сердечно-сосудистые исследования . 111 (2): 128–133. дои : 10.1093/cvr/cvw056 . ISSN 0008-6363 . ПМИД 27001422 .

[9] Кейван Карими Галугахи, Чиа-Чи Лю, Альваро Гарсия, Кармин Джентиле, Наташа А. Фрай, Элиша Дж. Гамильтон, Клэр Л. Хокинс и Джемма А. Фигтри (19 февраля 2016 г.). «Адренергическая стимуляция β3 восстанавливает баланс оксида азота/окислительно-восстановительного потенциала и усиливает функцию эндотелия при гипергликемии» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 5 (2). дои : 10.1161/JAHA.115.002824 . ПМЦ 4802476 . ПМИД 26896479 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[:14-10] Перейти обратно: ^а ^б Фонгеми, Джастин; Феликс-Гецик, Эрика (август 2015 г.). «Обзор фармакологии небиволола и клинических данных» . Наркотики . 75 (12): 1349–1371. дои : 10.1007/s40265-015-0435-5 . ISSN 0012-6667 . ПМЦ 4541699 . ПМИД 26177892 .

[:2-11] Перейти обратно: ^а ^б Коман, Оана Андрея; Паунеску, Х.; Гита, Изабель; Коман, Л.; Бэдару, Анка; Флаке, И. (2009). «Бета-3-адренорецепторы: молекулярные, гистологические, функциональные и фармакологические подходы». Румынский журнал морфологии и эмбриологии = Revue Roumaine de Morphologie et Embryologie . 50 (2): 169–179. ISSN 1220-0522 . ПМИД 19434307 .

[12] Стир, ML (ноябрь 1975 г.). «Аденилциклаза» . Анналы хирургии . 182 (5): 603–609. дои : 10.1097/00000658-197511000-00012 . ISSN 0003-4932 . ПМК 1344045 . ПМИД 172034 .

[13] Каннаво, Алессандро; Кох, Уолтер Дж. (ноябрь 2016 г.). «Нацеливание на β-3-адренергические рецепторы при сердечно-селективном агонизме и β-блокаде» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 69 (2): 71–78. doi : 10.1097/fjc.0000000000000444 . ISSN 0160-2446 . ПМК 5295490 . ПМИД 28170359 .

[14] Патрик, GL (2009). Введение в медицинскую химию . Издательство Оксфордского университета.

[:11-15] Перейти обратно: ^а ^б Арагон, Хуан П.; Кондит, Мара Э.; Бхушан, Шаши; Предмор, Бенджамин Л.; Патель, Сандип С.; Гринсфельдер, Д. Беннетт; Гундевар, Сушил; Джа, Саураб; Калверт, Джон В.; Баруш, Лили А.; Лаву, Мадхав (декабрь 2011 г.). «Стимуляция бета3-адренорецепторов улучшает ишемию-реперфузию миокарда посредством активации эндотелиальной синтазы оксида азота и нейрональной активации синтазы оксида азота» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 58 (25): 2683–2691. дои : 10.1016/j.jacc.2011.09.033 . ПМЦ 3586978 . ПМИД 22152956 .

[:4-16] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Рой, Калдип К.; Саксена, Анил К. (27 июня 2011 г.). «Структурная основа селективности подтипа β-адренергических рецепторов типичных агонистов и антагонистов». Журнал химической информации и моделирования . 51 (6): 1405–1422. дои : 10.1021/ci2000874 . ISSN 1549-9596 . ПМИД 21534556 .

[:12-17] Перейти обратно: ^а ^б Вада, Ясухиро; Накано, Сейджи; Моримото, Акифуми; Касахара, Кен-ичи; Хаяси, Такахико; Такада, Ёсио; Сузуки, Хироко; Нива-Сакаи, Мичико; Охаси, Сигэки (11 апреля 2017 г.). «Открытие новых производных индазола в качестве перорально доступных агонистов β3-адренергических рецепторов, не имеющих нецелевых сердечно-сосудистых побочных эффектов». Журнал медицинской химии . 60 (8): 3252–3265. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01197 . ISSN 0022-2623 . ПМИД 28355078 .

[:13-18] Перейти обратно: ^а ^б Эдмондсон, Скотт Д.; Чжу, Ченг; Кар, Нам Фунг; Ди Сальво, Джерри; Нагабукуро, Хироши; Сакре-Салем, Беатрис; Дингли, Карен; Бергер, Ричард; Гобл, Стивен Д. (08 января 2016 г.). «Открытие вибегрона: мощного и селективного агониста β3-адренергических рецепторов для лечения гиперактивного мочевого пузыря». Журнал медицинской химии . 59 (2): 609–623. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01372 . ISSN 0022-2623 . ПМИД 26709102 .

[19] Лемке, ТЛ (2013). Принципы медицинской химии Фоя . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.

[:10-20] Перейти обратно: ^а ^б Фурс, Кристина Э.; Либранд, Терри П. (9 октября 2003 г.). «Трехмерные модели комплексов бета-адренергических рецепторов с агонистами и антагонистами». Журнал медицинской химии . 46 (21): 4450–4462. дои : 10.1021/jm0301437 . ISSN 0022-2623 . ПМИД 14521408 .

[:8-21] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сакко, Эмилио; Бьентинези, Риккардо; Тьенфорти, Даниэле; Рачиоппи, Марко; Гулино, Гаэтано; Д'Агостино, Даниэле; Виттори, Маттео; Басси, Пьерфранческо (22 февраля 2014 г.). «История открытия и клиническая разработка мирабегрона для лечения гиперактивного мочевого пузыря и недержания мочи». Мнение экспертов об открытии лекарств . 9 (4): 433–448. дои : 10.1517/17460441.2014.892923 . ISSN 1746-0441 . ПМИД 24559030 . S2CID 26424400 .

[22] Такеда, Масаюки; Обара, Кенджи; Мизусава, Такаки; Томита, Ёсихико; Арай, Кей; Цуцуи, Тошики; Хатано, Акихико; Такахаси, Кота; Номура, Синтаро (1 марта 1999 г.). «Доказательства наличия подтипов β3-адренорецепторов в релаксации детрузора мочевого пузыря человека: анализ молекулярно-биологическими и фармакологическими методами» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (3): 1367–1373. ISSN 0022-3565 . ПМИД 10027879 .

[23] «Исследование по проверке взаимодействия двух лекарств для лечения гиперактивного мочевого пузыря - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . Проверено 02 октября 2018 г.

[24] «Исследование по изучению влияния солабегрона (GW427353) на желудочно-кишечный транзит у здоровых добровольцев - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . Проверено 03 октября 2018 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]