Пиримидиновый димер
Димеры пиримидина представляют собой молекулярные повреждения, возникающие из тиминовых или цитозиновых оснований в ДНК и возникающие в результате фотохимических реакций . [1] [2] Эти поражения, обычно связанные с прямым повреждением ДНК , [3] индуцируются ультрафиолетовым светом (УФ), особенно УФ-излучением , приводят к образованию ковалентных связей между соседними азотистыми основаниями вдоль нуклеотидной цепи вблизи их двойных углерод-углеродных связей, [4] фотосвязанные димеры флуоресцируют . [5] Такая димеризация , которая также может происходить в двухцепочечной РНК (дцРНК) с участием урацила или цитозина , приводит к созданию димеров циклобутан-пиримидина (ЦПД) и 6–4 фотопродуктов . Эти премутагенные повреждения изменяют структуру спирали ДНК , что приводит к аномальному неканоническому спариванию оснований и, следовательно, соседние тимины или цитозины в ДНК при соединении образуют циклобутановое кольцо и вызывают искажение ДНК. Это искажение предотвращает механизмы репликации и транскрипции ДНК за пределами сайта димеризации. [6]
может происходить до 100 таких реакций в секунду Хотя в клетке кожи, подвергающейся воздействию солнечного света, , что приводит к повреждению ДНК , они обычно быстро исправляются посредством восстановления ДНК , например, посредством реактивации фотолиазы или эксцизионной репарации нуклеотидов , причем последнее преобладает у людей. И наоборот, некоторые бактерии используют фотолиазу, питаемую солнечным светом, для восстановления повреждений ДНК, вызванных димером пиримидина. Неустраненные повреждения могут привести к ошибочному включению нуклеотидов с помощью полимеразного механизма. Огромное повреждение ДНК может спровоцировать мутации организма в геноме , потенциально приводящие к образованию раковых клеток. [7] Неустраненные повреждения также могут нарушать функцию полимеразы, вызывать ошибки транскрипции или репликации или останавливать репликацию. Примечательно, что димеры пиримидина способствуют солнечному ожогу и выработке меланина и являются основным фактором развития меланомы у людей.
Типы пиримидиновых димеров
[ редактировать ]
Пиримидиновые димеры включают несколько типов, каждый из которых имеет различную структуру и влияет на целостность ДНК.
Циклобутанпиримидиновый димер (CPD) представляет собой димер, который имеет четырехчленное кольцо, образованное слиянием двух углеродных атомов с двойными связями соседних пиримидинов. CPD нарушают образование пары оснований во время репликации ДНК , что потенциально приводит к мутациям . [8] [9] [10]
Фотопродукт 6–4 (6–4 пиримидин– пиримидон , или 6–4 пиримидин–пиримидинон) представляет собой альтернативную конфигурацию димера, состоящую из одинарной ковалентной связи, связывающей углерод в положении 6 (С6) одного пиримидинового кольца и углерод в положении 6–4 пиримидинового кольца. 4 (C4) положение прилегающего кольца основания. [11] Этот тип конверсии встречается втрое реже, чем CPD, и имеет более высокий мутагенный риск. [12]
Третий тип молекулярного повреждения — пиримидинон Дьюара , возникающий в результате обратимой изомеризации фотопродукта 6–4 при дальнейшем воздействии света. [13]
Мутагенез
[ редактировать ]На мутагенез, процесс образования мутаций, существенное влияние оказывают трансповреждающие полимеразы , которые часто вызывают мутации в сайтах пиримидиновых димеров. Это явление отмечено как у прокариот (благодаря SOS-ответу на мутагенез), так и у эукариот . Несмотря на то, что тимин-тиминовые CPD являются наиболее распространенными повреждениями, индуцированными УФ-излучением, полимеразы трансповреждения демонстрируют тенденцию к включению аденинов , что чаще всего приводит к точной репликации димеров тимина. И наоборот, цитозины, входящие в состав CPD, подвержены дезаминированию , что приводит к переходу цитозина в тимин, тем самым способствуя процессу мутации. [14]
восстановление ДНК
[ редактировать ]
Димеры пиримидина вносят локальные конформационные изменения в структуру ДНК , которые позволяют распознавать повреждение ферментами репарации. [15] У большинства организмов (за исключением плацентарных млекопитающих, таких как человек) они могут быть восстановлены путем фотореактивации. [16] Фотореактивация — это процесс восстановления, при котором ферменты фотолиазы обращают CPD с помощью фотохимических реакций. Кроме того, некоторые фотолиазы могут также восстанавливать 6-4 фотопродукта повреждения ДНК, вызванного УФ-излучением. Ферменты фотолиазы используют флавинадениндинуклеотид (ФАД) в качестве кофактора в процессе восстановления. [17]
Доза УФ, которая снижает выживаемость популяции дрожжевых клеток дикого типа до 37%, эквивалентна (при условии распределения Пуассона попаданий) дозе УФ, которая вызывает в среднем одно летальное попадание в каждую из клеток популяции. [18] Число пиримидиновых димеров, индуцированных на гаплоидный геном при этой дозе, составило 27 000. [18] Мутантный штамм дрожжей, дефектный по трем путям репарации пиримидиновых димеров в дрожжах, также был протестирован на чувствительность к УФ-излучению. При этом выяснилось, что только один или, самое большее, два нерепарированных пиримидиновых димера на гаплоидный геном являются летальными для клетки. [18] Таким образом, эти данные указывают на то, что репарация димеров тимина у дрожжей дикого типа очень эффективна.
Эксцизионная репарация нуклеотидов , иногда называемая «темновой реактивацией», представляет собой более общий механизм репарации повреждений и наиболее распространенную форму репарации ДНК пиримидиновых димеров у людей. Этот процесс основан на использовании клеточных механизмов для обнаружения димеризованных нуклеотидов и удаления повреждения. После удаления CPD в цепи ДНК остается пробел, который необходимо заполнить. Механизм ДНК использует неповрежденную комплементарную цепь для синтеза нуклеотидов и, следовательно, заполнения пробела в ранее поврежденной цепи. [6]
Пигментная ксеродерма (XP) — редкое генетическое заболевание человека, при котором гены, кодирующие белки NER, мутируют и приводят к снижению способности бороться с димерами пиримидина, образующимися в результате повреждения УФ-излучением. Люди с ХР также подвергаются гораздо более высокому риску развития рака, чем другие: риск развития рака кожи увеличивается более чем в 5000 раз. [7] Некоторые общие черты и симптомы XP включают изменение цвета кожи и образование множественных опухолей под воздействием ультрафиолета.
У некоторых организмов есть другие способы восстановления:
- Споровая фотопродукт-лиаза обнаружена в спорообразующих бактериях. Он возвращает димеры тимина в исходное состояние. [19]
- Дезоксирибодипиримидинэндонуклеозидаза обнаружена в бактериофаге Т4 . Это базовый фермент эксцизионной репарации, специфичный для димеров пиримидина. После этого он может вскрыть сайт AP .
Другим типом механизма репарации, который сохраняется у людей и других немлекопитающих, является синтез транслейкоза. Обычно поражение, связанное с димером пиримидина, блокирует синтез клеточного механизма за пределами поврежденного участка. Однако при синтезе трансплементации CPD обходит трансплементарные полимеразы, и аппараты репликации и/или транскрипции могут продолжать работу за пределами поражения. У людей с XPD наблюдается дефицит одной специфической ДНК-полимеразы транслейкоза, ДНК-полимеразы η. [20]
Эффект местного солнцезащитного крема и эффект поглощенного солнцезащитного крема
[ редактировать ]Прямое повреждение ДНК снижается солнцезащитным кремом, что также снижает риск развития солнечных ожогов. Когда солнцезащитный крем находится на поверхности кожи, он фильтрует ультрафиолетовые лучи, что снижает их интенсивность. Даже когда молекулы солнцезащитного крема проникают в кожу, они защищают от прямого повреждения ДНК, поскольку ультрафиолетовый свет поглощается солнцезащитным кремом, а не ДНК. [21] Солнцезащитный крем в основном работает, поглощая ультрафиолетовый свет солнца за счет использования органических соединений, таких как оксибензон или авобензон. Эти соединения способны поглощать УФ-энергию Солнца и переходить в состояния с более высокой энергией. В конце концов, эти молекулы возвращаются в состояния с более низкой энергией, и при этом первоначальная энергия УФ-излучения может быть преобразована в тепло. Этот процесс абсорбции снижает риск повреждения ДНК и образования димеров пиримидина. Свет UVA составляет 95% УФ-излучения, достигающего Земли, тогда как свет UVB составляет лишь около 5%. UVB-свет — это форма УФ-излучения, которая отвечает за загар и ожоги. Солнцезащитные кремы защищают как от лучей UVA, так и от UVB. В целом, солнечные ожоги являются примером повреждения ДНК, вызванного ультрафиолетовыми лучами, и это повреждение может проявляться в виде свободных радикалов, а также димеризации соседних нуклеотидов. [22]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Гудселл Д.С. (2001). «Молекулярная перспектива: ультрафиолетовый свет и димеры пиримидина» . Онколог . 6 (3): 298–299. doi : 10.1634/теонколог.6-3-298 . ПМИД 11423677 . S2CID 36511461 .
- ^ Фридберг Э.К., Уокер Г.К., Зиде В., Вуд Р.Д., Шульц Р.А., Элленбергер Т., ред. (2006). Репарация ДНК и мутагенез . Вашингтон: ASM Press. п. 1118. ИСБН 978-1-55581-319-2 .
- ^ Пик MJ, Пик JG (октябрь 1991 г.). Влияние солнечных ультрафиолетовых фотонов на ДНК клеток млекопитающих (PDF) . Материалы симпозиума. Атланта, Джорджия, США.
- ^ Уитмор С.Э., Поттен К.С., Чедвик Калифорния, Стрикленд П.Т., Морисон В.Л. (октябрь 2001 г.). «Влияние фотореактивирующего света на изменения кожи человека, вызванные УФ-излучением». Фотодерматология, фотоиммунология и фотомедицина . 17 (5): 213–217. дои : 10.1111/j.1600-0781.2001.170502.x . ПМИД 11555330 . S2CID 11529493 .
- ^ Кэрролл Г.Т., Даулинг Р.К., Киршман Д.Л., Мастай М.Б., Маммана А. (2023). «Собственная флуоресценция ДНК, облученной УФ-излучением». Журнал фотохимии и фотобиологии А. 437 : 114484. doi : 10.1016/j.jphotochem.2022.114484 . S2CID 254622477 .
- ^ Jump up to: а б Купер GM (2000). «Ремонт ДНК» . Клетка: молекулярный подход (2-е изд.). Синауэр Ассошиэйтс.
- ^ Jump up to: а б Кемп М.Г., Санкар А. (август 2012 г.). «Эксцизионная репарация ДНК: куда идут все димеры?» . Клеточный цикл . 11 (16): 2997–3002. дои : 10.4161/cc.21126 . ПМЦ 3442910 . ПМИД 22825251 .
- ^ Сетлоу Р.Б. (июль 1966 г.). «Пиримидиновые димеры циклобутанового типа в полинуклеотидах». Наука . 153 (3734): 379–386. Бибкод : 1966Sci...153..379S . дои : 10.1126/science.153.3734.379 . ПМИД 5328566 . S2CID 11210761 .
- ^ «Структура основных фотопродуктов, индуцированных УФ-излучением, в ДНК» (PDF) . Обзоры экспертов по молекулярной медицине . Издательство Кембриджского университета. 2 декабря 2002 г. Архивировано из оригинала (PDF) 21 марта 2005 г.
- ^ Мэтьюз С., Ван Холд К.Э. (1990). Биохимия (2-е изд.). Публикация Бенджамина Каммингса. п. 1168 . ISBN 978-0-8053-5015-9 .
- ^ Рыцина Р.Э., Альдерфер Дж.Л. (август 1985 г.). «УФ-облучение нуклеиновых кислот: образование, очистка и конформационный анализ раствора «повреждения 6-4» dTpdT» . Исследования нуклеиновых кислот . 13 (16): 5949–5963. дои : 10.1093/нар/13.16.5949 . ПМК 321925 . ПМИД 4034399 .
- ^ Ван Холде К.Е., Мэтьюз К.К. (1990). Биохимия . Менло-Парк, Калифорния: Паб Benjamin/Cummings. компании ISBN 978-0-8053-5015-9 . [ необходимы страницы ]
- ^ Тейлор Дж.С., Корс М. (1987). «ДНК, свет и пиримидиноны Дьюара: структура и значение TpT3». Дж. Ам. хим. Соц . 109 (9): 2834–2835. дои : 10.1021/ja00243a052 .
- ^ Чой Дж.Х., Бесаратиния А., Ли Д.Х., Ли К.С., Пфайфер Г.П. (июль 2006 г.). «Роль ДНК-полимеразы йота в УФ-мутационных спектрах». Мутационные исследования . 599 (1–2): 58–65. дои : 10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003 . ПМИД 16472831 .
- ^ Кемминк Дж., Боеленс Р., Конинг Т.М., Каптейн Р., ван дер Марель Г.А., ван Бум Дж.Х. (январь 1987 г.). «Конформационные изменения в олигонуклеотидном дуплексе d(GCGTTGCG) xd(CGCAACGC), индуцированные образованием димера цис-синтимина. Двумерное ЯМР-исследование». Европейский журнал биохимии . 162 (1): 37–43. дои : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb10538.x . ПМИД 3028790 .
- ^ Эссен ЛО, Клар Т (июнь 2006 г.). «Световая репарация ДНК фотолиазами» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (11): 1266–1277. дои : 10.1007/s00018-005-5447-y . ПМЦ 11136382 . ПМИД 16699813 . S2CID 5897571 .
- ^ Фридберг ЕС (январь 2003 г.). «Повреждение и восстановление ДНК» . Природа . 421 (6921): 436–440. Бибкод : 2003Natur.421..436F . дои : 10.1038/nature01408 . ПМИД 12540918 .
- ^ Jump up to: а б с Кокс Б, Игра J (август 1974 г.). «Системы восстановления у Saccharomyces». Мутационные исследования . 26 (4): 257–64. дои : 10.1016/s0027-5107(74)80023-0 . ПМИД 4605044 .
- ^ Буис Дж. М., Чик Дж., Каллири Э., Бродерик Дж. Б. (сентябрь 2006 г.). «Характеристика активной лиазы фотопродукта спор, фермента восстановления ДНК в суперсемействе радикальных S-аденозилметионинов» . Журнал биологической химии . 281 (36): 25994–26003. дои : 10.1074/jbc.M603931200 . ПМИД 16829680 .
- ^ Такасава К., Масутани К., Ханаока Ф., Иваи С. (8 марта 2004 г.). «Химический синтез и транслезная репликация цис-син-циклобутан-тимин-урацилового димера» . Исследования нуклеиновых кислот . 32 (5): 1738–1745. дои : 10.1093/nar/gkh342 . ПМК 390339 . ПМИД 15020710 .
- ^ Галстон М., Ноулэнд Дж. (июль 1999 г.). «Освещение кератиноцитов человека в присутствии солнцезащитного ингредиента Падимат-О и через солнцезащитный крем SPF-15 снижает прямое фотоповреждение ДНК, но увеличивает разрывы нитей». Мутационные исследования . 444 (1): 49–60. дои : 10.1016/s1383-5718(99)00091-1 . ПМИД 10477339 .
- ^ Сандер М., Сандер М., Бербидж Т., Бикер Дж. (декабрь 2020 г.). «Эффективность и безопасность использования солнцезащитного крема для профилактики рака кожи» . CMAJ . 192 (50): Е1802–Е1808. дои : 10.1503/cmaj.201085 . ПМЦ 7759112 . ПМИД 33318091 .