Протомил
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное имя IUPAC
5-гидрокси-4-оксо-10-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-4 H -Нафто [2,3- B ] пиран-2-карбоновая кислота | |
| Другие имена
Протомил
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Химический | |
| Chemspider | |
| Кегг | |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 17 H 18 O 5 | |
| Молярная масса | 302.326 g·mol −1 |
| Точка плавления | 219 ° C (426 ° F; 492 K) |
| Опасности | |
| Безопасность и гигиена труда (OHS/OSH): | |
Основные опасности
|
Может вызвать рак |
| GHS Маркировка : | |
| |
| Опасность | |
| H350 | |
| P321+P312+P330 , P308+P313 | |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Протомил -это моющим средствам пероральные препараты , подобные липофильные , разработанным в конце 1970 -х годов, которые не были приняты на рынке из -за его возможных канцерогенных эффектов. [ 1 ] Он подавляет аллергические реакции путем связывания с рецептором FCεRI в тучных клетках , тем самым ингибируя продукцию гистаминов . [ 2 ] Он поглощается через желудочно -кишечный тракт и был доказан гепатотоксичным для собак в результате его накопления в желчных каналах . [ 3 ] [ 1 ]
История
[ редактировать ]антиаллергического препарата Протомил был разработан в конце 1970-х годов в качестве перорального аналога и преемника , срок защиты патентов, срок действия истекания в 1982 году. Дизодий кромогликат в форме ингалятора, лицензированного как интенсивное (происходит от «интерфере с аллергией» ) стал ведущим продуктом компании Fisons Company, получая огромный доход и стимулируя дальнейшие исследования; несколько попыток разработки конгенера Таким образом, были предприняты . Тем не менее, из -за его возможных канцерогенных свойств Fisons решили отозвать препарат в 1981 году, незадолго до того, как он должен был быть продан. [ 4 ]
Структура и реактивность
[ редактировать ]Протомил имеет сильно кислотный хромонный скелет. 5-гидрокси группа увеличивает активность и, наряду с 10-алкильной группой, вызывает повышение липофильности соединения. Относительно высокая липофильность молекулы позволяет ее поглощать из желудочно -кишечного тракта. Постулируется, что поглощение может происходить с помощью ионной пары. Благодаря этим свойствам протомил работает эффективно в качестве стабилизатора тучных клеток, предотвращая высвобождение гистамина. Это заставляет соединение обладать антиаллергическими свойствами. [ 5 ]
Синтез
[ редактировать ]Конденсация в 6-ацетил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин (I) с аллилом бромидом (а) с использованием K 2 CO 3 DMF дает 6-ацетил-7-аллилокси-1,2, 3,4-тетрагидронафталин (II), который изомерируется на 5-ацетил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин (III) путем нагревания при 200 ° C. H 2 над PD/C в этаноле приводит к 5-пропил-7-ацетил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталину (IV), который в настоящее время циклизуется с использованием диэтил оксалата (B) с использованием такиса натрия в рефлюксте Этанол дает этил 10-пропил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4h-naphtho [2,3-b] пиран-2-карбоксилат (V).
Нитрация (v) с азотной кислотой в серной кислоте дает этил 10-пропил-4-оксо-5-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-4h-naphtho [2,3-b] пиран-2- Карбоксилат (VII), который гидрогенизируется H 2 , над PD/C в этанол-уксусной кислоте, обеспечивает соответствующую амино-производную (VIII). В конце, это вещество диазотируется нано 2 и ч 2 , поэтому 4 и после этого обрабатывают 50% ч 2, поэтому 4 при 120 ° С. [ 6 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Тучные клетки представляют собой тип лейкоцитов , которые функционируют в иммунной и нейроиммунной системе. Аллергические реакции или реакции на воспаление или вторжение микроорганизмов координируются этими клетками в процессе, называемом дегрануляцией . Антимикробные цитотоксические и воспалительные медиаторы, такие как гистамин, протеогликаны, серотонин и сериновые протеазы, высвобождаются из цитоплазматических гранул в тучных клетках после их высокоаффинтных рецепторов FCεRI обнаруживают антитела IgE и связывают их область FC. Выпущенные гистамины вызывают раздражения для организма, такого как чихание и зудящее ощущение в носу. [ 2 ]
Протомил действует как ингибитор этого процесса, конкурируя с антителами IgE за связывание с рецепторами FCεRI, тем самым уменьшая раздражение, вызванное гистаминами. Было обнаружено, что вещество уменьшает аллергические реакции и тяжесть клинических заболеваний при введении непосредственно перед началом.
Кроме того, антигистаминный проведение блокирует выявление усыновления переносимых EAE, аллергическую реакцию воспаления головного мозга, и это демонстрирует уменьшающееся влияние на тяжесть раздражения кожи. [ 7 ] [ 3 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Путь метаболизма, по большинству протестированных видов, проходит гидроксилирование алициклического кольца с получением моногидроксилированных метаболитов с помощью следов дигидроксилированного продукта.
Этот путь происходит у крыс, хомяков, кроликов, обезьян белки, обезьян Cynomolgus, бабуинов и людей, где метаболиты находятся в моче и фекалиях.
Для собак происходит другое устранение, что по сути является неизменным препаратом. Причина этого различия в видах, полученная от собаки, имеющей более высокую зависимость от желчного выведения неизменного препарата для клиренса. Значение зазора в плазме для собак (0,2 мл мин 1 кг-1), в 20 раз ниже значения для крыс (4,1 мл мин 1 кг-1), который способен к метаболизму. Эта разница приводит к различному маршруту очистки. Который становится насыщенным после введения токсической дозы препарата.
Если метаболизм проксиромила у крысы ингибируется с помощью SKF-525A, плазменный клиренс проксиромила снижается (0,6 мл мин 1 кг-1), что увеличивает количество неизменного лекарственного средства, очищаемого с помощью желчного экскремента. [ 1 ]
После того, как уход за матерями для уход за матерей крысы препарат и его метаболиты также выводятся в молоке этих крыс. На уровне дозы матери 20 мг/кг в молоке присутствовало количество 1-2%. Из которых 63% были протомильными и 37% гидроксилированных метаболитов. [ 8 ]
Эффективность, токсичность и побочные эффекты
[ редактировать ]Протомил проверяется с помощью различных независимых исследований на предмет его полезного эффекта в качестве антиаллерга, его эффективности в отношении мигрени, астмы и повышения опухоли. Это не показывает никакого влияния в качестве профилактического против мигрени. Сообщенные побочные эффекты во время этого исследования связаны в основном с переходными желудочно -кишечными проблемами и, как правило, были мягкой природой. [ 9 ] [ 10 ]
Для астмы и индуцированного упражнением бронхоспазм был обнаружен проксиромил слегка эффективен. Но исследование было прекращено, когда злокачественные новообразования произошли в долгосрочных исследованиях на животных. [ 11 ]
При профилактике индуцированной антигеном in vitro анафилаксия легочной, протомил, как было обнаружено, в двадцать раз меньше сильной, чем CL-922, другое антиаллергическое соединение. Тот же результат был найден в модели животных с крысами. [ 12 ]
Лечение протомилом обращает вспять усиление опухоли у иммуносупрессивных животных.
Протомил является стабилизатором тучных клеток, который предотвращает дегрануляцию и высвобождение медиаторов, таких как гистамин из тучных клеток. У нормальных животных препарат не влияет. [ 13 ]
Обнаружено, что протомил является гепатотоксичным у собак, но не у крыс, что является результатом различных метаболизмов. Это происходит через путь экскреции, который подвергается проксиромилу и что приводит к высоким концентрациям в желчном канале, и, следовательно, его накопление и последующее увеличение воздействия на печени. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
Исследования на животных выявили возможные канцерогенные свойства. [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в Смит, Нил, Д.А., М.Г. (1983). «Метаболизм и очистка проксиромила-штурмы у крыс, хомяка, кролика, собаки, обезьяны белки, обезьяны Cynomolgus, бабуна и мужчины». EUR J MENTABE METAB PHARMACOKINET . 8 (3): 225–232. doi : 10.1007/bf03188752 . PMID 6653614 . S2CID 10153260 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а беременный Yamasaki, Saito, S., T. (2005). «Регуляция активации тучных клеток через fcecsilonri». Химическая иммунология и аллергия . 87 : 22–31. doi : 10.1159/000087568 . ISBN 3-8055-7948-9 Полем PMID 16107760 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а беременный Суббота, Сари (2011). Разработка модельной системы in vitro для изучения взаимодействия Equus caballlus ige с его высокоаффинтным ФК-совместным (докторская диссертация ) Университет Шеффилда.
- ^ Джексон, М. (2007). Аллергия: история современной болезни . Книги Reaktion.
- ^ Suschitzky, Sheard, JL, P. (1984). «Поиск антиаллергических препаратов для лечения астмы - проблемы в поиске преемника на натрия Cromoglycate». Прогресс в лекарственной химии . 21 : 1–61. doi : 10.1016/s0079-6468 (08) 70406-5 . PMID 6443619 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Браун, RC (2016). Информация о лекарствах экспресс, исследования и разработки лекарств, химическая база данных .
- ^ Dietsch, Hinrichs, GN, DJ (1989). «Роль тучных клеток в выявлении экспериментального аллергического энцефаломиелита» . Журнал иммунологии . 142 (5): 1476–1480. doi : 10.4049/jimmunol.142.5.1476 . PMID 2465341 . S2CID 42949664 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Фишер, Нил, Смит, А.Н., М.Г., Д.А. (1981). «Методы оценки экскреции протомила и его метаболитов в молоке матери -кормящих матерей». Ксенобиотика; Судьба иностранных соединений в биологических системах . 11 (12): 871–877. doi : 10.3109/00498258109045325 . PMID 7342489 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Кох-Генриксен, Сехестинг, Нильс, П. (1979). «FPL 57787 и мигрени профилактика» . Acta Neurologica Scandinavica . 59 (2): 154–155. doi : 10.1111/j.1600-0404.1979.tb02923.x . PMID 377890 . S2CID 38492357 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Дал Р. (1980). «Клиническое исследование нового перорально активного хромона при астма-проксикромил (FPL 57787)». Клиническая и экспериментальная аллергия . 10 (6): 715–720. doi : 10.1111/j.1365-22222.1980.tb02156.x . PMID 6780235 . S2CID 42534122 .
- ^ Фурукава, Клифтон Т. (1984). «Другие фармакологические агенты, которые могут повлиять на гиперреактивность бронхов». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 73 (5): 693–698. doi : 10.1016/0091-6749 (84) 90308-7 . PMID 6143771 .
- ^ Adolphson, RL (1987). «Ci-922-новое, мощное антиаллергическое соединение-II. Активность на животных моделях аллергии». Международный журнал иммунофармакологии . 9 (1): 51–60. doi : 10.1016/0192-0561 (87) 90110-X . PMID 2438239 .
- ^ Nordlund, Askenase, James J., Philip W. (1983). «Влияние гистамина, антигистамин и стабилизатора тучных клеток на рост клеток меланомы облачной меланомы у мышей DBA/2» . Журнал расследования дерматологии . 81 (1): 28–31. doi : 10.1111/1523-1747.EP12538356 . PMID 6863977 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Смит, Аллертон, Калгуткар, Ван де Уотербемд, Уокер, Деннис А., Шарлотта, Амит С., Хан, Дон (2012). Фармакокинетика и метаболизм в дизайне лекарств . Джон Уайли и сыновья.
{{cite book}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Смит, Деннис А. (2010). Метаболизм, фармакокинетика и токсичность функциональных групп: влияние строительных блоков лекарственной химии в ADMET . Королевское общество химии.
- ^ Тимбрелл, Джон А. Принципы биохимической токсикологии, четвертое издание . Лондон: Департамент фармации Королевский колледж Лондон. п. 199.
- ^ Джексон, Марк. Аллергия: история современной болезни . п. 139