✖


Jump to content

Персонализированная онкогеномика

Add links

Персонализированная онкогеномика ( ПОГ ) — это область онкологии и геномики , которая фокусируется на использовании полногеномного анализа для принятия персонализированных решений о клиническом лечении. [1] [2] Программа была разработана в Онкологическом агентстве Британской Колумбии , и в настоящее время ее возглавляют Марко Марра и Джанесса Ласкин. [3] Нестабильность генома была идентифицирована как один из основных признаков рака. Генетическое разнообразие раковых клеток способствует множеству других отличительных функций рака, которые помогают им выживать в микроокружении и в конечном итоге метастазировать. Выраженная геномная гетерогенность опухолей побудила исследователей разработать подход, позволяющий оценивать рак каждого человека для определения таргетных методов лечения, которые могут остановить рост рака. Идентификация этих «движущих сил» и соответствующих лекарств, которые могут остановить эти пути, важны для лечения рака. [2]

Благодаря онкогеномным базам данных , которые в настоящее время распознают мутации и аномалии в геномной структуре раковых клеток, анализ ДНК, РНК и белков можно использовать для оценки этих изменений и выявления факторов роста рака. [4] [5] Расшифровывая генетическую информацию внутри раковых клеток, исследователи собирают информацию, которая может помочь понять факторы, способствующие росту опухоли, и разработать стратегии, чтобы остановить его. В идеале в будущем будет создан каталог всех соматических раковых мутаций , который сможет дать представление об аномальных клеточных путях развития раковых клеток и генетических закономерностях, которые определяют определенные фенотипы рака. Эта информация может помочь разработать эффективные персонализированные варианты лечения для пациентов с резистентным раком и в идеале предотвратить токсичность, связанную с традиционными химиотерапевтическими препаратами.

История

[ редактировать ]

Новый подход к сравнению опухоли пациента с нормальной тканью был впервые обнаружен в 2010 году при оценке генетической эволюции аденокарциномы языка до и после лечения. [6] В этом исследовании представлены доказательства того, что генетическая информация об этих опухолях может влиять на варианты лечения рака. После выявления драйвера мутации опухоли — онкогена RET, пациенту был назначен ингибитор RET (сунитиниб), который стабилизировал заболевание на 4 месяца. [6] Второй курс применения ингибиторов RET (сорафениба и сулиндака) обеспечил дополнительные 3 месяца стабилизации заболевания, прежде чем рак снова прогрессировал. [6] Было установлено, что наблюдаемые мутации и усиление рецидивирующих метастазов соответствуют устойчивости к ингибиторам RET. [6] Эволюция аденокарциномы после лечения ингибиторами RET продемонстрировала возможность персонализированной терапии рака. Этот подход затем был успешно воспроизведен на других типах рака и привел к созданию Персонализированной программы онко-геномики в Агентстве по борьбе с раком Британской Колумбии. В настоящее время эта программа проанализировала более 570 взрослых больных раком с неизлечимым заболеванием, результаты которых были опубликованы в знаковом исследовании 2020 года. [7]

Доступность данных

[ редактировать ]

Наборы данных геномных и транскриптомных последовательностей из публикации Nature 2020 года, охватывающие первых 570 пациентов с «POG». [7] были депонированы в Европейском геномно-феномном архиве (EGA, http://www.ebi.ac.uk/ega/ ) в рамках исследования EGAS00001001159. Данные о мутациях, копийных изменениях и экспрессии из образцов опухолей в программе POG, организованной по классификации OncoTree ( http://oncotree.mskcc.org ), также доступны по адресу https://www.personalizedoncogenomics.org/cbioportal/ . Полный каталог малых мутаций и TPM экспрессии генов доступны для загрузки по адресу http://bcgsc.ca/downloads/POG570/ .

Обоснование

[ редактировать ]

Технологии OMICS — это высокопроизводительные методы, которые помогают оценить и объективно исследовать характеристики генома, эпигенома, транскриптома, протеома и метаболома.

Геном — это полная совокупность последовательностей ДНК организма, содержащая инструкции для клеточных процессов. В диплоидных клетках человека в ядре можно обнаружить 6 миллиардов пар оснований ДНК генома. Развитие всех видов рака начинается с того, что одна клетка накапливает достаточно вредных изменений в последовательности ДНК, которые позволяют ей бесконтрольно размножаться. Впоследствии быстрорастущее потомство исходной клетки проникает в окружающие ткани и мигрирует в другие ткани. [8]

В типичной опухоли несколько десятков соматических мутаций могут нарушать нормальную функцию белков. Большинство соматических мутаций являются лишь побочными продуктами нестабильного ракового генома и не усиливают рост опухолевых клеток. Обычно среди всех соматических мутаций в образце опухоли обнаруживают от двух до восьми драйверных мутаций, мутаций, которые дают преимущество роста раковых клеток. [9] Мутации-драйверы могут оказаться полезными, поскольку они служат диагностическими и прогностическими биомаркерами рака и могут иметь терапевтическое значение. [10] Например, ингибиторы киназ могут лечить опухоли, связанные с мутациями в киназах. Акситиниб , гефитиниб и дабрафениб используются для лечения острого лимфобластного лейкоза у взрослых , немелкоклеточного рака легких и меланомы соответственно. [11]

Поскольку рак может возникнуть в результате бесчисленных различных генетических мутаций и комбинаций мутаций, сложно разработать лекарство, подходящее для всех видов рака, учитывая генетическое разнообразие человеческой популяции. Чтобы обеспечить и разработать наиболее подходящую генетическую терапию рака, была разработана персонализированная онкогеномика. Секвенируя геном больного раком, ученый-клиницист может лучше понять, какие гены/часть генома были мутированы конкретно у этого пациента, и потенциально может реализовать персонализированный план лечения.

Методы

[ редактировать ]

Полный анализ генома

[ редактировать ]

С появлением секвенирования нового поколения анализ полногеномного секвенирования стал более доступным, что позволяет полностью понять генетику рака каждого пациента. Генетический материал из биопсии опухоли можно анализировать с помощью двух полногеномных подходов: полноэкзомного секвенирования (WES) и полногеномного секвенирования (WGS). Разрабатывая инструменты для анализа этих обширных данных о последовательностях, ученые начали понимать, как заболевания, включая рак, могут быть связаны с генами и межгенными вариантами, такими как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и варианты числа копий (CNV).

Хотя полногеномное секвенирование дороже, чем WES, оно позволяет ученым-клиницистам понять, как рак может быть вызван изменениями в геноме, включая однонуклеотидные варианты (SNV), SNP и CNV. [12] Поскольку WES отбирает только экзом (набор известных кодирующих областей генома), изменения в некодирующей области генома не будут обнаружены WES. Некодирующие регионы, включая нетранслируемые регионы , интроны , промоторы , регуляторные элементы , некодирующие функциональные РНК, повторяющиеся регионы и митохондриальные геномы , составляют 98% генома человека, функция большинства регионов остается неизученной. [13] Хотя эти методы полезны для поиска более коротких вариантов, они ограничены длиной считывания технологии секвенирования и не способны обнаруживать большие вставки и структурные варианты.

Хотя варианты в некодирующей области не обнаруживаются с помощью WES, оба подхода идентифицируют все мутации, которые, как известно, вызывают рак у данного пациента, и помогают идентифицировать низкочастотные и редкие патогенные (вызывающие заболевание) варианты. [14] Однако остается задача проанализировать все генетические вариации в геноме на предмет клинической значимости (является ли мутация причиной заболевания, поскольку не все мутации вредны), поскольку большая часть генома до конца не изучена, и все еще обнаруживаются новые варианты. .

Чтобы лучше понять патогенность всех возможных вариантов генома и интерпретировать данные WES/WGS, исследователи систематически изучают данные полногеномного секвенирования многих опухолевых геномов. Секвенирование всего экзома является общепринятыми данными, используемыми в международных программах исследования генома рака, таких как Атлас генома рака (TCGA) и Международный консорциум генома рака (ICGC). [15] [16] Эти исследования собрали данные WES для всех типов опухолей человека и стали открытым ресурсом для ученых-клиницистов. Систематический анализ более 50 000 опухолевых геномов позволил выявить новые гены и пути развития рака, открыв новые возможности для фармацевтических компаний. Исследователи также обнаружили общие тенденции в отношении различных типов рака, которые могут помочь в информировании общественности о превентивных профилактических мерах. Например, при раке, подвергшемся воздействию канцерогенов, обнаруживается больше соматических мутаций в кодирующих областях, чем при опухолях у детей и лейкозах. Хотя эти систематические исследования предоставляют обширные данные о мутациях в кодирующих регионах, информация о соматических мутациях в некодирующих регионах ограничена. [16] [17] Исследователи только недавно начали понимать, как рак может быть вызван вариантами некодирующих областей генома. В 2018 году Чжан и его коллеги проанализировали 930 целых геномов опухолей со связанными с ними транскриптомами (наборами транскриптов мРНК), чтобы показать, что мутации в 193 некодирующих последовательностях нарушают нормальную экспрессию генов. [17] Примечательно, что они неоднократно обнаруживали, что некодирующие мутации влияют на транскрипцию DAAM1, MTG2 и HYI, при этом экспрессия DAAM1 инициирует инвазивную миграцию клеток в опухоли. [17] Поскольку основная сеть экспрессии соматических генов дефектна в 88% опухолей, Zhang et al. предположили, что некодирующая мутация может иметь широко распространенное влияние на рак. [17] Поскольку стоимость секвенирования снижается, а конвейер анализа последовательностей оптимизируется, исследователи стремятся расширить знания о геномике рака с помощью WGS. Тем не менее, WES может оставаться эффективным для клинической диагностики в ближайшие несколько лет, поскольку результаты WES будут получены быстрее.

Приложение

[ редактировать ]

Варианты лечения агрессивного метастатического рака обычно плохо реагируют на традиционные методы лечения. С помощью этого нового подхода проводится анализ онкогенных факторов для выявления уникальных молекулярных особенностей опухоли человека. [18] При большинстве видов рака существует множество путей, которые изменяются и приводят к росту и прогрессированию заболевания. Пути заражения могут варьироваться от человека к человеку и даже между различными участками заболевания у одного человека. Эти пути также могут развиваться в зависимости от различных вариантов лечения, пытающихся остановить прогрессирование. [19]

Программа POG [20] берет биопсию метастатических опухолей у пациентов, секвенирует ДНК и РНК, а затем исследует, что движет раком человека, пытаясь подобрать правильное лекарство для нужного человека в нужное время. Распознавание специфических генетических аномалий, которые способствуют прогрессированию рака, может помочь выбрать нетрадиционные варианты лечения для борьбы с этими аномалиями. [1] Такой подход позволяет нескольким врачам совместно работать над борьбой с агрессивным заболеванием. Генетическая информация, собранная из опухоли, помогает медицинским работникам принимать рациональные клинические решения относительно стратегии лечения. Эти стратегии можно использовать для борьбы с ростом опухоли, выявления потенциальных клинических исследований, в которых могли бы участвовать пациенты, и поиска более эффективных и менее токсичных вариантов лекарств. [1]

Этот подход оказался успешным при лечении небольших подгрупп рака с помощью лекарств, обычно используемых для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) . Иматиниб нацелен на BCR-ABL транслокацию , которая возникает более чем в 95% случаев ХМЛ. [21] Успех этого препарата в лечении ХМЛ подчеркнул важность персонализированных вариантов лечения и определения молекулярных путей, на которые следует воздействовать. [21] Иматиниб теперь также используется для лечения некоторых видов рака желудка после выявления генетических изменений этого типа рака. [22] Перепрофилирование существующих вариантов лечения, которые используются для других методов лечения и могут остановить прогрессирование рака из-за сходства характеристик.

Успех программы POGs подтверждается выявлением новой генетической мутации у 35-летней пациентки с рецидивирующим раком молочной железы. Зури Скривенс была зачислена в программу POGs онкологического агентства Британской Колумбии, чтобы помочь разработать новую персонализированную терапию, основанную на мутациях ее опухоли. [23] По результатам анализа секвенирования опухолевого генома препарат, который чаще всего используется при лечении диабета 2 типа для лечения рецидива наряду со стандартными химиотерапевтическими препаратами был выбран . Благодаря сочетанию этих лекарств рак Зури быстро вернулся в стадию ремиссии. [23]

В будущем использование этого персонализированного подхода онкогеномики может стать первым шагом в лечении рака у каждого человека. Существует огромная генетическая информация, которую можно извлечь из рака каждого человека. Геномные данные могут предоставить ценную информацию о раке каждого человека и помочь медицинским работникам в принятии клинических решений.

Проблемы

[ редактировать ]

Существует множество проблем, которые мешают внедрению POG. Самой большой проблемой является выявление генетических факторов, способствующих росту рака. [18] Эти «движущие силы» необходимо понять, прежде чем предпринимать против них какие-либо действия. [18] Хотя затраты на генетическое тестирование значительно снизились, [24] результаты могут предоставить огромное количество генетической информации, которую ученые еще до конца не поняли. Понимая эти «движущие силы» роста рака, можно сделать правильный выбор лекарств, нацеленных на них. [18] На данный момент выявлена ​​лишь часть этих факторов, и необходимы дополнительные исследования, которые помогут раскрыть многие характеристики рака. [18]

Раковые клетки известны тысячами генетических изменений, происходящих внутри одной клетки. Нацеливание на эти генетические изменения требует значительного объема исследований, чтобы определить, какие изменения являются движущими силами, а какие — «пассажирами». [18] Эти пассажиры не имеют прямого отношения к раковым заболеваниям. К сожалению, в настоящее время не существует лекарств для лечения всех генетических изменений, которые могут произойти внутри раковой клетки и стимулировать ее рост. По мере дальнейших исследований будет создано и идентифицировано больше лекарств, нацеленных на эти генетические изменения.

Еще одной проблемой, связанной с POG, является поиск новых методов преодоления резистентности к лечению наркозависимостью. [25] Некоторые лекарства, используемые для борьбы с раком, содержащим генетические изменения, не могут обеспечить устойчивый эффект. [26] [27] Пациенты могут ощущать как краткосрочную, так и долгосрочную пользу от лекарства, но, поскольку рак постоянно развивается, у него часто развиваются еще большие генетические изменения, которые позволяют ему адаптироваться и выживать против препарата. Устойчивость к лекарствам позволяет раку расти снова, несмотря на ранее эффективное лечение. Это стало серьезной проблемой в лечении рака.

POG и другие новые методы лечения рака обычно тестируются на пациентах с поздними стадиями рака, у которых предыдущая медикаментозная терапия оказалась неэффективной. Со временем рак прогрессирует и развивается в зависимости от предыдущего лечения, которое человек получал. [28] Эти виды рака невероятно трудно лечить из-за механизмов устойчивости к лекарствам. Растет признание того, что эти новые лекарства необходимо тестировать на людях гораздо раньше, чтобы рак не успел развиться резистентность. Как упоминалось выше, развитие жидкостной биопсии помогает обеспечить пациентов нужным препаратом в нужное время. [29] Неинвазивный метод, помогающий врачам влиять на принятие клинических решений, может стать основой новых клинических исследований в будущем.

Возможность применения этого подхода во всех онкологических центрах остается одной из самых больших проблем любой персонализированной программы. Пока каждая больница и онкологический центр не сможет иметь технологию, необходимую для изучения геномики каждого человека, маловероятно, что этот подход будет принят. Прежде чем многие из описанных выше тестов станут широко использоваться, исследователям также необходимо продемонстрировать, что эти тесты могут принести пользу при выборе вариантов лечения, и если этот подход в конечном итоге увеличит выживаемость и предотвратит рецидив рака у пациентов.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с Номер клинического исследования NCT02155621 для «Программы персонализированной онкогеномики (POG) Британской Колумбии» на сайте ClinicalTrials.gov.
  2. ^ Перейти обратно: а б Ласкин Дж., Джонс С., Апарисио С., Чиа С., Чонг С., Дейелл Р. и др. (октябрь 2015 г.). «Уроки, извлеченные из применения полногеномного анализа для лечения пациентов с поздними стадиями рака» . Молекулярные исследования Колд-Спринг-Харбора . 1 (1): а000570. дои : 10.1101/mcs.a000570 . ПМК   4850882 . ПМИД   27148575 .
  3. ^ «Персонализированная онкогеномика» . Фонд рака Британской Колумбии . Проверено 6 апреля 2019 г.
  4. ^ «IntOGen — база данных мутационных факторов рака» . www.intogen.org . Проверено 28 февраля 2019 г.
  5. ^ Гонсалес-Перес А, Перес-Льямас С, Деу-Понс Дж, Тамбореро Д, Шредер М.П., ​​Джене-Санс А, Сантос А, Лопес-Бигас Н (ноябрь 2013 г.). «Мутации IntOGen идентифицируют причины рака в зависимости от типа опухоли» . Природные методы . 10 (11): 1081–2. дои : 10.1038/nmeth.2642 . ПМК   5758042 . ПМИД   24037244 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д Джонс С.Дж., Ласкин Дж., Ли Й.Ю., Гриффит О.Л., Ан Дж., Биленки М. и др. (2010). «Эволюция аденокарциномы в ответ на селекцию таргетными ингибиторами киназ» . Геномная биология . 11 (8): С82. дои : 10.1186/gb-2010-11-8-r82 . ПМЦ   2945784 . ПМИД   20696054 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Плезанс Э., Титмусс Э., Уильямсон Л. и др. (2020). «Панраковый анализ опухолей пациентов на поздних стадиях выявляет взаимодействие между терапией и геномным ландшафтом» . Природа Рак . 1 (4): 452–468. дои : 10.1038/s43018-020-0050-6 . ПМИД   35121966 .
  8. ^ Страттон М.Р., Кэмпбелл П.Дж., Futreal PA (апрель 2009 г.). «Геном рака» . Природа . 458 (7239): 719–24. Бибкод : 2009Natur.458..719S . дои : 10.1038/nature07943 . ПМЦ   2821689 . ПМИД   19360079 .
  9. ^ Фогельштейн Б., Пападопулос Н., Велкулеску В.Е., Чжоу С., Диас Л.А., Кинцлер К.В. (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака» . Наука . 339 (6127): 1546–58. Бибкод : 2013Sci...339.1546V . дои : 10.1126/science.1235122 . ПМК   3749880 . ПМИД   23539594 .
  10. ^ Котельникова Е.А., Пятницкий М., Палеева А., Кременецкая О., Виноградов Д. (август 2016 г.). «Практические аспекты анализа путей на основе NGS для персонализированной онкологической науки и медицины» . Онкотаргет . 7 (32): 52493–52516. дои : 10.18632/oncotarget.9370 . ПМЦ   5239569 . ПМИД   27191992 .
  11. ^ Ченг Ф., Хун Х., Ян С., Вэй Ю (июль 2017 г.). «Индивидуализированная сетевая инфраструктура репозиционирования лекарств для точной онкологии в эпоху паномики». Брифинги по биоинформатике . 18 (4): 682–697. дои : 10.1093/нагрудник/bbw051 . ПМИД   27296652 .
  12. ^ Трембле Дж., Хамет П. (январь 2013 г.). «Роль геномики на пути к персонализированной медицине». Метаболизм . 62 (Приложение 1): С2-5. дои : 10.1016/j.metabol.2012.08.023 . ПМИД   23021037 .
  13. ^ Мейенберг Дж., Брюггманн Р., Оксле К., Матьяс Г. (март 2016 г.). «Клиническое секвенирование: WGS лучше WES?» . Генетика человека . 135 (3): 359–62. дои : 10.1007/s00439-015-1631-9 . ПМЦ   4757617 . ПМИД   26742503 .
  14. ^ Петерсен Б.С., Фредрих Б., Хоеппнер MP, Эллингхаус Д., Франке А. (февраль 2017 г.). «Возможности и проблемы полногеномного и -экзомного секвенирования» . БМК Генетика . 18 (1): 14. дои : 10.1186/s12863-017-0479-5 . ПМК   5307692 . ПМИД   28193154 .
  15. ^ Эпштейн Р.Дж., Лин Ф.П. (2017). «Рак и омическая революция». Австралийский семейный врач . 46 (4): 189–193. ПМИД   28376570 .
  16. ^ Перейти обратно: а б Накагава Х., Фудзита М. (март 2018 г.). «Анализ секвенирования всего генома для геномики рака и точной медицины» . Раковая наука . 109 (3): 513–522. дои : 10.1111/cas.13505 . ПМЦ   5834793 . ПМИД   29345757 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с д Чжан В., Бохоркес-Гомес А., Велес Д.О., Сюй Г., Санчес К.С., Шен Дж.П. и др. (апрель 2018 г.). «Глобальная транскрипционная сеть, связывающая некодирующие мутации с изменениями в экспрессии опухолевых генов» . Природная генетика . 50 (4): 613–620. дои : 10.1038/s41588-018-0091-2 . ПМК   5893414 . ПМИД   29610481 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Чин Л., Андерсен Дж.Н., Futreal PA (март 2011 г.). «Геномика рака: от науки открытий к персонализированной медицине». Природная медицина . 17 (3): 297–303. дои : 10.1038/нм.2323 . ПМИД   21383744 . S2CID   6421289 .
  19. ^ Фридман Р. (март 2016 г.). «Лекарственная устойчивость рака: молекулярная эволюция и компенсаторная пролиферация» . Онкотаргет . 7 (11): 11746–55. дои : 10.18632/oncotarget.7459 . ПМЦ   4914245 . ПМИД   26909596 .
  20. ^ «Персонализированная программа онкогеномики — Главная» . www.personalizedoncogenomics.org . Проверено 01 марта 2019 г.
  21. ^ Перейти обратно: а б Хоххаус А., Ларсон Р.А., Гильо Ф., Радич Дж.П., Брэнфорд С., Хьюз Т.П. и др. (март 2017 г.). «Отдаленные результаты лечения иматинибом хронического миелолейкоза» . Медицинский журнал Новой Англии . 376 (10): 917–927. дои : 10.1056/NEJMoa1609324 . ПМК   5901965 . ПМИД   28273028 .
  22. ^ Балачандран, вице-президент, ДеМаттео, Р.П. (2014 г.). «Желудочно-кишечные стромальные опухоли: кому следует получать иматиниб и как долго?» . Достижения хирургии . 48 (1): 165–83. дои : 10.1016/j.yasu.2014.05.014 . ПМК   4191869 . ПМИД   25293614 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Скривенс З. (6 сентября 2017 г.). «Мой метастатический рак молочной железы исчез» . Канадская сеть по борьбе с раком молочной железы . Проверено 12 апреля 2022 г.
  24. ^ Хайден ЕС (март 2014 г.). «Технологии: геном за 1000 долларов» . Природа . 507 (7492): 294–5. Бибкод : 2014Natur.507..294C . дои : 10.1038/507294a . ПМИД   24646979 .
  25. ^ Турс Т., Бернардс Р. (май 2015 г.). «Препятствия на пути к персонализированной медицине» . Молекулярная онкология . 9 (5): 935–9. дои : 10.1016/j.molonc.2014.08.009 . ПМЦ   5528743 . ПМИД   25226812 .
  26. ^ Арнедос М., Висье С., Лой С., Лефевр С., Михильс С., Боннефуа Х., Андре Ф. (декабрь 2015 г.). «Точная медицина при метастатическом раке молочной железы - ограничения и решения». Обзоры природы. Клиническая онкология . 12 (12): 693–704. дои : 10.1038/nrclinonc.2015.123 . ПМИД   26196250 . S2CID   25972272 .
  27. ^ Лорд Си-Джей, Эшворт А. (ноябрь 2013 г.). «Механизмы устойчивости к терапии, направленной на рак с мутацией BRCA». Природная медицина . 19 (11): 1381–8. дои : 10.1038/нм.3369 . ПМИД   24202391 . S2CID   27893920 .
  28. ^ Градишар В.Дж. (январь 2012 г.). «Таксаны для лечения метастатического рака молочной железы» . Рак молочной железы . 6 : 159–71. дои : 10.4137/BCBCR.S8205 . ПМЦ   3486789 . ПМИД   23133315 .
  29. ^ Хауэлл Дж.А., Хан С.А., Кнапп С., Турс М.Р., Шарма Р. (май 2017 г.). «Клиническая роль циркулирующей свободной опухолевой ДНК при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта» (PDF) . Трансляционные исследования . 183 : 137–154. дои : 10.1016/j.trsl.2016.12.006 . ПМИД   28056336 . S2CID   3931918 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Personalized_onco-genomics&oldid=1196774757"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 41e24e88c66be946a9d8cc10f5e4115a__1705566540
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/41/5a/41e24e88c66be946a9d8cc10f5e4115a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Personalized onco-genomics - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)