Касугамицин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
2-амино-2-[( 2R , 3S , 5S ,6R ) -5-амино-2-метил-6-[(2R , 3S , 5S , 6S ) -2,3, 4,5,6-пентагидроксициклогексил]оксиоксан-3-ил]иминоуксусная кислота
| |
| Другие имена
Касумин; 3- О- [2-Амино-4-[(карбоксииминометил)амино]-2,3,4,6-тетрадеокси- D -арабино-гексопиранозил] -D -хиро-инозитол
| |
| Идентификаторы | |
| |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.116.563 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 14 Н 25 Н 3 О 9 | |
| Молярная масса | 379.366 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Касугамицин (Ksg) — аминогликозидный антибиотик , который был первоначально выделен в 1965 году из Streptomyces kasugaensis , штамма Streptomyces, обнаруженного возле храма Касуга в Наре , Япония . Касугамицин был открыт Хамао Умэдзавой , который также открыл канамицин и блеомицин как лекарственные средства, предотвращающие рост грибка, вызывающего экссудативную болезнь риса . Позже было обнаружено, что он также подавляет рост бактерий. Он существует в виде белого кристаллического вещества с химической формулой C 14 H 28 ClN 3 O 10 (касугамицина гидрохлорид). Он также известен как касумин. [ 1 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Как и многие из известных природных антибиотиков , касугамицин ингибирует пролиферацию бактерий, изменяя их способность вырабатывать новые белки , рибосома основной мишенью которых является . Касугамицин ингибирует синтез белка на этапе инициации трансляции . Считается, что ингибирование касугамицина происходит за счет прямой конкуренции с транспортной РНК инициатора . Недавние эксперименты показывают, что касугамицин косвенно индуцирует диссоциацию fMet-тРНК, связанной с P-сайтом. fMet из субъединиц 30S посредством возмущения мРНК , тем самым препятствуя инициации трансляции. [ нужна ссылка ]
Касугамицин специфически ингибирует инициацию трансляции канонической, но не беслидерной мРНК. Для инициации мРНК без лидера перекрытие между мРНК и касугамицином уменьшается, а связывание тРНК дополнительно стабилизируется за счет присутствия субъединицы 50S, что минимизирует эффективность Ksg. Касугамицин также индуцирует образование необычных 61S рибосом in vivo, которые способны избирательно транслировать мРНК без лидера. Частицы 61S стабильны и лишены более шести белков малой субъединицы, включая функционально важные белки S1 и S12. [ нужна ссылка ]
Структурная основа действия касугамицина
[ редактировать ]структура рибосомного комплекса касугамицин-70S из Escherichia coli установлена Методом рентгеновской кристаллографии с разрешением 3,5 А . Препарат связывается в канале информационной РНК субъединицы 30S между универсально консервативными нуклеотидами G926 и A794 в рибосомальной РНК 16S , которые являются участками устойчивости к касугамицину. Сайты связывания касугамицина расположены на вершине спирали 44 (h44), охватывая область между h24 и h28, которая контактирует с консервативными нуклеотидами A794 и G926. Ни одна из позиций связывания не перекрывается с тРНК P-сайта. Вместо этого касугамицин имитирует нуклеотиды кодонов в сайтах P и E, связываясь на пути мРНК, тем самым нарушая взаимодействие мРНК-тРНК кодон-антикодон. [ нужна ссылка ]
Сопротивление
[ редактировать ]Низкий уровень устойчивости к касугамицину приобретается в результате мутаций 16S рРНК метилтрансферазы KsgA, которая метилирует нуклеотиды A1518 и A1519 в 16S рРНК. Спонтанные мутации ksgA, придающие умеренный уровень устойчивости к касугамицину, встречаются с высокой частотой — 10 −6 . Как только клетки приобретают мутации ksgA, они производят высокий уровень устойчивости к касугамицину с чрезвычайно высокой частотой (в 100 раз большей частотой, чем частота, наблюдаемая у штамма ksgA+). [ нужна ссылка ]
Удивительно, но мутации устойчивости к казугамицину не ингибируют связывание препарата с рибосомой. Представленные структурные и биохимические результаты показывают, что ингибирование касугамицином и устойчивость к касугамицину тесно связаны со структурой мРНК в месте соединения сайтов пептидил-тРНК и выходной тРНК (сайты P и E). [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Франц Мюллер; Питер Акерманн; Пол Марго (2012). «Фунгициды сельскохозяйственные. 2. Индивидуальные фунгициды». Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайнхайм: Wiley-VCH. дои : 10.1002/14356007.o12_o06 . ISBN 978-3-527-30673-2 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]1. Окуяма А., Матияма Н., Киношита Т. и Танака Н. (1971). Ингибирование касугамицином образования инициирующего комплекса на 30S рибосомах. Биохим. Биофиз. Рез. Коммун. 43, 196–199.
2. Шлюенцен Ф., Такемото К., Уилсон Д.Н., Каминиси Т., Хармс Дж.М., Ханава-Суэцугу К., Шафларски В., Кавазоэ М., Ширузу М., Нирхаус К.Х. и др. (2006). Антибиотик казугамицин имитирует нуклеотиды мРНК, дестабилизируя связывание тРНК и ингибируя каноническую инициацию трансляции. Нат. Структура. Мол. Биол. 13, 871–878.
3. Шувирт Б.С., Дэй Дж.М., Хау К.В., Янссен Г.Р., Дальберг А.Е., Кейт Дж.Х. и Вила-Санджурджо А. (2006). Структурный анализ ингибирования трансляции касугамицина. Нат. Структура. Мол. Биол. 13, 879–886.
4. Кабердина А.С., Шафларски В., Нирхаус К.Х. и Молл И. (2009). Неожиданный тип рибосом, индуцированный касугамицином: взгляд на древние времена синтеза белка? Мол. Клетка. 33(2):141-2.
5. Очи К., Ким Дж., Танака Ю., Ван Г., Масуда К., Нанамия Х., Окамото С., Токуяма С., Адачи Ю. и Кавамура Ф. (2009). Инактивация KsgA, 16S рРНК-метилтрансферазы, вызывает активное появление мутантов с высоким уровнем устойчивости к казугамицину. Антимикробные средства и химиотерапия, 53,1 (193-201).
6. Манкин А. (2006). Антибиотик блокирует путь мРНК на рибосоме. Структурная и молекулярная биология природы - 13, 858 – 860.