Рибонуклеаза L
РНАСЕЛ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | РНКАСЕЛ , PRCA1, RNS4, рибонуклеаза L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 180435 ; МГИ : 1098272 ; Гомологен : 8040 ; GeneCards : RNASEL ; ОМА : RNASEL – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Рибонуклеаза L или РНКаза L ( латентная ), известная иногда как рибонуклеаза 4 или 2'-5' олигоаденилатсинтетаза-зависимая рибонуклеаза , представляет собой интерферон- индуцированную рибонуклеазу , которая при активации разрушает всю РНК внутри клетки (как клеточную, так и клеточную). и вирусный). РНКаза L — это фермент , который у человека кодируется RNASEL геном . [ 5 ]
Этот ген кодирует компонент регулируемой интерфероном 2'-5'олигоаденилатной (2'-5'А) системы, которая выполняет противовирусную и антипролиферативную роль интерферонов. РНКаза L активируется путем димеризации, которая происходит при связывании 2'-5'A и приводит к расщеплению всей РНК в клетке. Это может привести к активации MDA5 , РНК-хеликазы , участвующей в выработке интерферонов.
Синтез и активация
[ редактировать ]
РНКаза L присутствует в очень незначительных количествах во время нормального клеточного цикла. Когда интерферон связывается с клеточными рецепторами, он активирует транскрипцию около 300 генов, вызывая противовирусное состояние. Среди вырабатываемых ферментов есть РНКаза L, которая изначально находится в неактивной форме. Набор транскрибируемых генов кодирует 2'-5' олигоаденилатсинтетазу (ОАС) . [ 6 ] Транскрибируемая РНК затем подвергается сплайсингу и модификации в ядре, прежде чем достичь цитоплазмы и транслироваться в неактивную форму ОАС. Расположение ОАС в клетке и длина 2'-5'-олигоаденилата зависят от посттранскрипционных и посттрансляционных модификаций ОАС. [ 6 ]
ОАС активируется только при вирусной инфекции, когда происходит прочное связывание неактивной формы белка с вирусной дцРНК , состоящей из ретровируса оцРНК и ее комплементарной цепи . Будучи активным, ОАС превращает АТФ в пирофосфат и 2'-5'-связанные олигоаденилаты (2-5А), которые фосфорилированы на 5'-конце. [ 7 ] Затем 2-5 молекул А связываются с РНКазой L, способствуя ее активации путем димеризации. В активированной форме РНКаза L расщепляет все молекулы РНК в клетке, что приводит к аутофагии и апоптозу . Некоторые из полученных фрагментов РНК также могут дополнительно индуцировать выработку IFN-β, как указано в разделе «Значение». [ 8 ]
Эту димеризацию и активацию РНКазы L можно распознать с помощью резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) , поскольку олигорибонуклеотиды, содержащие тушитель и флуорофор в противоположных сайтах, добавляются к раствору с неактивной РНКазой L. Затем сигнал FRET записывается как тушитель и флуорофоры расположены очень близко друг к другу. При добавлении молекул 2-5А РНКаза L становится активной, расщепляя олигорибонуклеотиды и вмешиваясь в сигнал FRET. [ 9 ]
In vitro может ингибировать РНКазу куркумин L. [ 10 ]
Значение
[ редактировать ]РНКаза L является частью врожденной иммунной защиты организма, а именно противовирусного состояния клетки. Когда клетка находится в противовирусном состоянии, она обладает высокой устойчивостью к вирусным атакам, а также готова подвергнуться апоптозу в случае успешной вирусной инфекции. Деградация всей РНК внутри клетки (которая обычно происходит при прекращении трансляционной активности, вызванной протеинкиназой R ) — это последняя защита клетки от вируса перед попыткой апоптоза.
Интерферон бета (IFN-β), интерферон I типа, ответственный за противовирусную активность, индуцируется РНКазой L и белком 5, ассоциированным с дифференцировкой меланомы (MDA5) в инфицированной клетке. Взаимосвязь между РНКазой L и MDA5 в выработке IFN была подтверждена тестами siRNA, подавляющими экспрессию любой молекулы и отмечающими заметное снижение продукции IFN. [ 11 ] Известно, что MDA5, РНК-геликаза , активируется сложной высокомолекулярной дсРНК, транскрибируемой из вирусного генома. [ 11 ] [ 12 ] В клетке с РНКазой L активность MDA5 может быть дополнительно повышена. [ 11 ] В активном состоянии РНКаза L расщепляет и идентифицирует вирусную РНК и подает ее в сайты активации MDA5, усиливая выработку IFN-β. Фрагменты РНК, продуцируемые РНКазой L, имеют двухцепочечные области, а также специфические маркеры, которые позволяют их идентифицировать с помощью РНКазы L и MDA5. [ 8 ] Некоторые исследования показали, что высокие уровни РНКазы L могут фактически ингибировать выработку IFN-β, но все еще существует четкая связь между активностью РНКазы L и выработкой IFN-β. [ 8 ]
Кроме того, было показано, что РНКаза L участвует во многих заболеваниях. В 2002 году локус «наследственного рака простаты 1» (HPC1) был картирован с геном RNASEL , что указывает на то, что мутации в этом гене вызывают предрасположенность к раку простаты. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] нарушения пути ОАС/РНКаза L при синдроме хронической усталости (СХУ). Были исследованы [ 16 ] [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000135828 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000066800 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Сквайр Дж., Чжоу А., Хассель Б.А., Не Х., Сильверман Р.Х. (январь 1994 г.). «Локализация индуцированного интерфероном 2-5A-зависимого гена РНКазы (RNS4) на хромосоме 1q25 человека». Геномика . 19 (1): 174–5. дои : 10.1006/geno.1994.1033 . ПМИД 7514564 .
- ^ Перейти обратно: а б Саркар С.Н., Пандей М., Сен Г.К. (2005). «Анализ индуцируемого интерфероном фермента 2',5' олигоаденилатсинтетазы». Интерфероновые методы и протоколы . Методы молекулярной медицины. Том. 116. Human Press Inc., стр. 81–101. дои : 10.1385/1-59259-939-7:081 . ISBN 978-1-58829-418-0 . ПМИД 16000856 .
- ^ Лян С.Л., Квирк Д., Чжоу А. (сентябрь 2006 г.). «РНКаза L: ее биологическая роль и регуляция» . ИУБМБ Жизнь . 58 (9): 508–14. дои : 10.1080/15216540600838232 . ПМИД 17002978 .
- ^ Перейти обратно: а б с Банерджи С., Чакрабарти А., Джа Б.К., Вайс С.Р., Сильверман Р.Х. (февраль 2014 г.). «Специфическое для типа клеток влияние РНКазы L на вирусную индукцию бета-интерферона» . мБио . 5 (2): e00856-14. дои : 10.1128/mBio.00856-14 . ПМК 3940032 . ПМИД 24570368 .
- ^ Тхакур К.С., Сюй З., Ван З., Новинс З., Сильверман Р.Х. (2005). «Удобный и чувствительный анализ флуоресцентно-резонансной передачи энергии для РНКазы L и 2',5'-олигоаденилатов». Интерфероновые методы и протоколы . Методы молекулярной медицины. Том. 116. Human Press Inc., стр. 103–13. дои : 10.1385/1-59259-939-7:103 . ISBN 978-1-58829-418-0 . ПМИД 16000857 .
- ^ Гупта А., Рат ПК (2014). «Куркумин, природный антиоксидант, действует как неконкурентный ингибитор человеческой РНКазы L в присутствии ее кофактора 2-5А in vitro» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2014 : 817024. doi : 10.1155/2014/817024 . ПМК 4165196 . ПМИД 25254215 .
- ^ Перейти обратно: а б с Лутра П., Сан Д., Сильверман Р.Х., Хе Б. (февраль 2011 г.). «Активация экспрессии IFN-β вирусной мРНК через РНКазу L и MDA5» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (5): 2118–23. Бибкод : 2011PNAS..108.2118L . дои : 10.1073/pnas.1012409108 . ПМК 3033319 . ПМИД 21245317 .
- ^ Пихльмаир А., Шульц О., Тан С.П., Ревинкель Дж., Като Х., Такеучи О. и др. (октябрь 2009 г.). «Активация MDA5 требует структур РНК более высокого порядка, образующихся во время вирусной инфекции» . Журнал вирусологии . 83 (20): 10761–9. дои : 10.1128/JVI.00770-09 . ПМЦ 2753146 . ПМИД 19656871 .
- ^ Смит Дж.Р., Фрейе Д., Карптен Дж., Гронберг Х., Сюй Дж., Исаакс С. и др. (ноябрь 1996 г.). «Основной локус предрасположенности к раку простаты на хромосоме 1, выявленный в результате полногеномного поиска» . Наука . 274 (5291): 1371–4. Бибкод : 1996Sci...274.1371S . дои : 10.1126/science.274.5291.1371 . ПМИД 8910276 . S2CID 42684655 .
- ^ «Ген Энтрез: рибонуклеаза L RNASEL (2',5'-олигоизоаденилатсинтетаза-зависимая)» .
- ^ Карптен Дж., Нуппонен Н., Исаакс С., Суд Р., Роббинс С., Сюй Дж. и др. (февраль 2002 г.). «Зародышевые мутации в гене рибонуклеазы L в семьях, демонстрирующих связь с HPC1» . Природная генетика . 30 (2): 181–4. дои : 10.1038/ng823 . ПМИД 11799394 . S2CID 2922306 .
- ^ Нийс Дж., Де Мейрлейр К. (ноябрь – декабрь 2005 г.). «Нарушения пути 2-5А-синтетаза/РНКаза L при синдроме хронической усталости». В Виво . 19 (6): 1013–21. ПМИД 16277015 .
- ^ Сухадольник Р.Дж. , Петерсон Д.Л., О'Брайен К., Чейни П.Р., Херст К.В., Райхенбах Н.Л. и др. (июль 1997 г.). «Биохимические доказательства существования новой низкомолекулярной 2-5А-зависимой РНКазы L при синдроме хронической усталости». Журнал исследований интерферона и цитокинов . 17 (7): 377–85. дои : 10.1089/jir.1997.17.377 . ПМИД 9243369 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Чакрабарти А., Джа Б.К., Сильверман Р.Х. (январь 2011 г.). «Новый взгляд на роль РНКазы L во врожденном иммунитете» . Журнал исследований интерферона и цитокинов . 31 (1): 49–57. дои : 10.1089/jir.2010.0120 . ПМК 3021357 . ПМИД 21190483 .
- Кастелли Дж., Вуд К.А., Юл Р.Дж. (1999). «Система 2-5А при вирусной инфекции и апоптозе» . Биомедицина и фармакотерапия . 52 (9): 386–90. дои : 10.1016/S0753-3322(99)80006-7 . ПМИД 9856285 .
- Лиман Д.В., Крамер Х. (июль 1999 г.). «Контроль экспрессии генов с помощью антисмысловых 2-5А». Методы . 18 (3): 252–65. дои : 10.1006/meth.1999.0782 . ПМИД 10454983 .
- Сильверман Р.Х. (февраль 2003 г.). «Значение РНКазы L в биологии рака простаты». Биохимия . 42 (7): 1805–12. дои : 10.1021/bi027147i . ПМИД 12590567 .
- Киффер Н., Шмитц М., Шайден Р., Натан М., Фабер Дж.К. (2006). «Вовлечение гена РНКазы L в рак простаты». Бюллетень Общества медицинских наук Великого Герцогства Люксембург (1): 21–8. ПМИД 16869093 .
- Бисбал С., Сильверман Р.Х. (2007). «Разнообразные функции РНКазы L и их значение в патологии» . Биохимия . 89 (6–7): 789–98. дои : 10.1016/j.biochi.2007.02.006 . ПМК 2706398 . ПМИД 17400356 .
- Картер Б.С., Бити Т.Х., Стейнберг Г.Д., Чайлдс Б., Уолш ПК (апрель 1992 г.). «Менделевское наследование семейного рака простаты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (8): 3367–71. Бибкод : 1992PNAS...89.3367C . дои : 10.1073/pnas.89.8.3367 . ПМК 48868 . ПМИД 1565627 .
- Донг Б., Сюй Л., Чжоу А., Хассель Б.А., Ли X, Торренс П.Ф., Сильверман Р.Х. (май 1994 г.). «Внутренняя молекулярная активность интерферон-индуцированной 2-5А-зависимой РНКазы» . Журнал биологической химии . 269 (19): 14153–8. дои : 10.1016/S0021-9258(17)36767-4 . ПМИД 7514601 .
- Бисбал С., Мартинанд С., Силхол М., Лебле Б., Салехзада Т. (июнь 1995 г.). «Клонирование и характеристика ингибитора РНКазы L. Новый компонент регулируемого интерфероном пути 2-5А» . Журнал биологической химии . 270 (22): 13308–17. дои : 10.1074/jbc.270.22.13308 . ПМИД 7539425 .
- Чжоу А., Хассель Б.А., Сильверман Р.Х. (март 1993 г.). «Экспрессионное клонирование 2-5А-зависимой РНКазы: уникально регулируемый медиатор действия интерферона» . Клетка . 72 (5): 753–65. дои : 10.1016/0092-8674(93)90403-D . ПМИД 7680958 .
- Хассель Б.А., Чжоу А., Сотомайор С., Маран А., Сильверман Р.Х. (август 1993 г.). «Доминантно-негативный мутант 2-5А-зависимой РНКазы подавляет антипролиферативное и противовирусное действие интерферона» . Журнал ЭМБО . 12 (8): 3297–304. дои : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05999.x . ПМК 413597 . ПМИД 7688298 .
- Смит Дж.Р., Фрейе Д., Карптен Дж.Д., Грёнберг Х., Сюй Дж., Исаакс С.Д. и др. (ноябрь 1996 г.). «Основной локус предрасположенности к раку простаты на хромосоме 1, выявленный в результате полногеномного поиска» . Наука . 274 (5291): 1371–4. Бибкод : 1996Sci...274.1371S . дои : 10.1126/science.274.5291.1371 . ПМИД 8910276 . S2CID 42684655 .
- Эгестен А., Дайер К.Д., Баттен Д., Домачовске Дж.Б., Розенберг Х.Ф. (октябрь 1997 г.). «Рибонуклеазы и защита хозяина: идентификация, локализация и экспрессия генов в прикрепленных моноцитах in vitro». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1358 (3): 255–60. дои : 10.1016/S0167-4889(97)00081-5 . ПМИД 9366257 .
- Илес Р.А., Дюрошер Ф., Эдвардс С., Тир Д., Бадзиох М., Хамуди Р. и др. (март 1998 г.). «Анализ сцепления маркеров хромосомы 1q в 136 семьях с раком простаты. Кампания по исследованию рака / Британская группа по изучению рака простаты в Великобритании, сотрудники по изучению семейного рака простаты» . Американский журнал генетики человека . 62 (3): 653–8. дои : 10.1086/301745 . ПМК 1376940 . ПМИД 9497242 .
- Донг Б., Сильверман Р.Х. (январь 1999 г.). «Альтернативная функция домена гомологичности протеинкиназы в 2',5'-олигоаденилат-зависимой РНКазе L» . Исследования нуклеиновых кислот . 27 (2): 439–45. дои : 10.1093/нар/27.2.439 . ПМК 148198 . ПМИД 9862963 .
- Карптен Дж.Д., Макаловска И., Роббинс С.М., Скотт Н., Суд Р., Коннорс Т.Д. и др. (февраль 2000 г.). «Физическая и транскрипционная карта размером 6 МБ с высоким разрешением, охватывающая область наследственного рака простаты 1 (HPC1)» . Геномика . 64 (1): 1–14. дои : 10.1006/geno.1999.6051 . ПМИД 10708513 .
- Чжоу А., Не Х., Сильверман Р.Х. (ноябрь 2000 г.). «Анализ и происхождение генов РНКазы L человека и мыши: медиаторов действия интерферона». Геном млекопитающих . 11 (11): 989–92. дои : 10.1007/s003350010194 . ПМИД 11063255 . S2CID 35650613 .
- Донг Б., Нива М., Уолтер П., Сильверман Р.Х. (март 2001 г.). «Основы регулируемого расщепления РНК с помощью функционального анализа РНКазы L и Ire1p» . РНК . 7 (3): 361–73. дои : 10.1017/S1355838201002230 . ПМК 1370093 . ПМИД 11333017 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- рибонуклеаза+L,+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)