МОН1
| МОН1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PON1 , ESA, MVCD5, PON, параоксоназа 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 168820 ; МГИ : 103295 ; Гомологен : 68058 ; Генные карты : PON1 ; OMA : PON1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Параоксоназа 1 ( PON1 ), также известная как сывороточная параоксоназа и арилэстераза 1 , А-эстераза , гомоцистеинтиолактоназа или сывороточная арилдиалкилфосфатаза 1 , представляет собой фермент , который у человека кодируется PON1 геном . [ 5 ] Параоксоназа 1 обладает эстеразной и, более конкретно, параоксоназной активностью. [ 6 ] PON1 является первым обнаруженным членом мультигенного семейства, также содержащего PON2 и PON3 , гены которых расположены рядом друг с другом на хромосоме 7. PON1 на ЛПВП (отличный от растворимого PON1) отвечает за значительную атерозащиту, оказываемую ЛПВП. [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]Человеческий PON1 представляет собой гликопротеин, состоящий из 354 аминокислот и имеющий молекулярную массу 43 000 дальтон, который связан с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП, холестерин) в кровообращении. Сывороточный PON1 секретируется преимущественно печенью, хотя локальный синтез происходит в нескольких тканях, а белок PON1 обнаруживается почти во всех тканях. Рентгеновская кристаллография показала, что структура PON1 представляет собой 6- лопастной пропеллер с уникальной структурой крышки, закрывающей проход активного центра , что позволяет связываться с ЛПВП. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
Функция
[ редактировать ]PON1 отвечает за гидролиз фосфорорганических пестицидов и нервно-паралитических газов . Полиморфизмы гена PON1 существенно влияют на каталитическую способность фермента. [ 11 ]
PON1 ( параоксоназа 1) также является основным антиатеросклеротическим компонентом липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). [ 12 ] [ 13 ] Ген PON1 активируется PPAR-γ , который увеличивает синтез и высвобождение фермента параоксоназы 1 из печени, уменьшая атеросклероз . [ 14 ]
PON1 представляет собой очень неразборчивый фермент, способный гидролизовать широкий спектр субстратов, таких как лактоны , [ 15 ] включая тиолактоны и фармацевтические агенты, такие как статины. Субстраты PON1 также включают глюкуронидные препараты, арилэфиры, циклические карбонаты, фосфорорганические пестициды и нервно-паралитические газы, такие как зарин, зоман и VX, сложные эфиры эстрогена и пероксиды липидов ( окисленные липиды). Окисленные полиненасыщенные жирные кислоты (особенно в окисленных липопротеинах низкой плотности ) образуют лактоноподобные структуры, которые являются субстратами PON. [ 16 ]
Генетика
[ редактировать ]PON1 у человека кодируется геном PON1, который расположен на длинном плече 7-й хромосомы. [ 17 ] Активность PON1 у разных людей может различаться более чем в 40 раз. Наибольшее влияние на уровень активности PON1 оказывает генетический полиморфизм PON1. [ 9 ] Также известны многие пищевые, образ жизни и фармацевтические модуляторы PON1. [ 18 ] [ 19 ]
Полиморфизм кодирующей области PON1-Q192R определяет субстрат-зависимое влияние на активность. Многие органофосфаты, используемые в пестицидах, такие как параоксон , быстрее гидролизуются аллозимом PON1- R . Другие субстраты, такие как диазоксон, перекиси липидов и зарин, быстрее гидролизуются аллозимом PON1-Q. [ 9 ]
Полиморфизмы как кодирующей области PON1-L55M, так и промоторной области PON1-T-108C связаны с различными концентрациями в сыворотке и, следовательно, с различной активностью. Аллель 55L приводит к значительно более высоким уровням мРНК PON1 и сывороточного белка и, следовательно, к активности по сравнению с аллелем 55M. [ 18 ] [ 19 ] Аллель -108C обладает большей промоторной активностью, чем аллель -108T, что приводит к различной активности в сыворотке. [ 18 ] [ 19 ]
Распределение полиморфизмов PON1 варьируется в зависимости от этнической принадлежности. Частота аллеля PON1-192R увеличивается по мере удаления от Европы, частота у европеоидов с 15-30% увеличивается до 70-90% в популяциях Дальнего Востока и Африки к югу от Сахары. [ 20 ] На юге США афроамериканцы в пять раз чаще страдают RR, чем европеоиды. [ 21 ] Напротив, аллель PON1-55M гораздо реже встречается у восточных и чернокожих африканцев по сравнению с европеоидами и чрезвычайно редок или отсутствует в некоторых популяциях, например, у тайцев. Эти этнические различия в распределении SNP могут привести к большим различиям в активности между популяциями. [ 20 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]PON1 был впервые обнаружен благодаря его способности гидролизовать и, следовательно, детоксицировать фосфорорганические соединения , которые широко используются в качестве пестицидов и нервно-паралитических газов. PON1 защищает человека от острого и хронического вредного воздействия этих соединений. [ 22 ] [ 23 ] Низкая активность PON1, обнаруженная у детей, может повысить их восприимчивость к органофосфатам. Поскольку PON1-Q более защищает от зарина, чем PON1-R, аллель PON1-R и низкие уровни активности PON1-Q связаны с болезнью войны в Персидском заливе . [ 24 ]
Наибольший исследовательский интерес представляет роль PON1 при атеросклерозе, где благодаря своей способности удалять вредные окисленные липиды PON1 защищает от развития атеросклероза. [ 25 ]
PON1 также защищает от бактериальной инфекции, разрушая бактериальные сигнальные молекулы, которые заставляют грамотрицательные бактерии проникать в ткани человека и образовывать колонии, таким образом PON1 способствует развитию врожденного иммунитета организма. [ 26 ]
Недавно было высказано предположение, что PON1 играет роль в здоровом старении, однако механизм в настоящее время неизвестен. [ 27 ]
Активность PON1 у младенцев низкая по сравнению со взрослыми. Исследование американских детей мексиканского происхождения показало, что активность PON1 увеличилась в 3,5 раза в период с рождения до семи лет. [ 28 ]
В китайской популяции не было обнаружено связи между полиморфизмом гена PON1 и предрасположенностью к болезни Паркинсона. [ 29 ]
Примечания
[ редактировать ]
 | Версия этой статьи 2015 года была обновлена внешним экспертом в рамках модели двойной публикации. Соответствующая академическая рецензируемая статья была опубликована в журнале Gene и может цитироваться как: Майк Макнесс, Бхарти Макнесс (1 августа 2015 г.). «Человеческая параоксоназа-1 (PON1): структура и экспрессия гена, беспорядочная деятельность и множество физиологических ролей» . Джин . Серия обзоров Gene Wiki. 567 (1): 12–21. дои : 10.1016/J.GENE.2015.04.088 . ISSN 0378-1119 . ПМЦ 4458450 . ПМИД 25965560 . Викиданные Q28395898 . |
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000005421 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002588 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Примо-Пармо С.Л., Соренсон Р.С., Тейбер Дж., Ла Дю Б.Н. (май 1996 г.). «Ген сывороточной параоксоназы/арилестеразы человека (PON1) является одним из членов мультигенного семейства». Геномика . 33 (3): 498–507. дои : 10.1006/geno.1996.0225 . ПМИД 8661009 .
- ^ ван Химберген Т.М., ван Титс Л.Дж., Руст М., Сталенхоф А.Ф. (февраль 2006 г.). «История PON1: как органофосфат-гидролизующий фермент становится игроком в сердечно-сосудистой медицине» . Нидерландский медицинский журнал . 64 (2): 34–8. ПМИД 16517986 .
- ^ Кумар С., Мания Н., Ван С., Сатьяджьоти С., Чанг Х.К. (февраль 2023 г.). «Количественное определение PON1 на ЛПВП с помощью электрокинетического мембранного датчика с наночастицами для точной оценки сердечно-сосудистого риска» . Природные коммуникации . 14 (557): 557. Бибкод : 2023NatCo..14..557K . doi : 10.1038/s41467-023-36258-w . ПМЦ 9895453 . ПМИД 36732521 .
- ^ Харель М., Ахарони А., Гайдуков Л., Брумштейн Б., Херсонский О., Мегед Р. и др. (май 2004 г.). «Структура и эволюция семейства сывороточных параоксоназ детоксицирующих и антиатеросклеротических ферментов». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (5): 412–9. дои : 10.1038/nsmb767 . ПМИД 15098021 . S2CID 52874893 .
- ^ Jump up to: а б с Макнесс Б., Даррингтон П.Н., Макнесс М.И. (сентябрь 1998 г.). «Сывороточная параоксоназа человека». Общая фармакология . 31 (3): 329–36. дои : 10.1016/s0306-3623(98)00028-7 . ПМИД 9703197 .
- ^ Дикин С.П., Джеймс Р.В. (ноябрь 2004 г.). «Генетические факторы и факторы окружающей среды, модулирующие концентрацию в сыворотке крови и активность антиоксидантного фермента параоксоназы-1». Клиническая наука . 107 (5): 435–47. дои : 10.1042/CS20040187 . ПМИД 15265000 . S2CID 18754293 .
- ^ Коста Л.Г., Коул ТБ, Виталон А, Ферлонг CE (февраль 2005 г.). «Измерение статуса параоксоназы (PON1) как потенциального биомаркера восприимчивости к токсичности фосфорорганических соединений». Клиника Химика Акта; Международный журнал клинической химии . 352 (1–2): 37–47. дои : 10.1016/j.cccn.2004.09.019 . ПМИД 15653099 .
- ^ Getz GS, Рирдон, Калифорния (июнь 2004 г.). «Параоксоназа, кардиопротекторный фермент: текущие проблемы». Современное мнение в липидологии . 15 (3): 261–7. дои : 10.1097/00041433-200406000-00005 . ПМИД 15166781 . S2CID 23497678 .
- ^ Макнесс М., Макнесс Б. (ноябрь 2004 г.). «Параоксоназа 1 и атеросклероз: что важнее: ген или белок?». Свободно-радикальная биология и медицина . 37 (9): 1317–23. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.034 . ПМИД 15454272 .
- ^ Хатиб Дж., Гантман А., Крайтенберг А.Дж., Авирам М., Фурман Б. (январь 2010 г.). «Экспрессия параоксоназы 1 (PON1) в гепатоцитах усиливается полифенолами граната: роль в пути PPAR-гамма». Атеросклероз . 208 (1): 119–25. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.051 . ПМИД 19783251 .
- ^ Херсонский О., Тауфик Д.С. (апрель 2005 г.). «Исследования структуры и реактивности сывороточной параоксоназы PON1 позволяют предположить, что ее нативной активностью является лактоназа». Биохимия . 44 (16): 6371–82. дои : 10.1021/bi047440d . ПМИД 15835926 .
- ^ Чистяков Д.А., Мельниченко А.А., Орехов А.Н., Бобрышев Ю.В. (2017). «Параоксоназа и сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом». Биохимия . 132 : 19–27. дои : 10.1016/j.biochi.2016.10.010 . ПМИД 27771368 .
- ^ Кленденнинг Дж.Б., Гумберт Р., Грин Э.Д., Вуд С., Трэвер Д., Ферлонг С.Э. (август 1996 г.). «Структурная организация гена PON1 человека». Геномика . 35 (3): 586–9. дои : 10.1006/geno.1996.0401 . ПМИД 8812495 .
- ^ Jump up to: а б с Коста Л.Г., Виталон А., Коул ТБ, Ферлонг CE (февраль 2005 г.). «Модуляция активности параоксоназы (PON1)». Биохимическая фармакология . 69 (4): 541–50. дои : 10.1016/j.bcp.2004.08.027 . ПМИД 15670573 .
- ^ Jump up to: а б с Шредер С., Гразер А.С., Хюббе П., Вагнер А.Е., Римбах Г. (февраль 2012 г.). «Аллилизотиоцианат как потенциальный индуктор параоксоназы-1 — исследования на культивируемых гепатоцитах и мышах» . ИУБМБ Жизнь . 64 (2): 162–8. дои : 10.1002/iub.587 . ПМИД 22131196 . S2CID 26735383 .
- ^ Jump up to: а б Ла Дю БН (1992). «Параоксоназа/арилестераза сыворотки человека». В Калоу В. (ред.). Фармакогенетика метаболизма лекарственных средств . Нью-Йорк: Пергамон Пресс. стр. 51–91.
- ^ Макдэниел С.А., Дэйл М.Б., Уиллс Р.В., Чемберс Х.В., Чемберс Дж.Е. (декабрь 2014 г.). «Полиморфизмы параоксоназы 1 в популяции Миссисипи, США, как возможные биомаркеры активности ферментов, связанных с восприимчивостью к заболеваниям». Биохимическая генетика . 52 (11–12): 509–23. дои : 10.1007/s10528-014-9663-8 . ПМИД 25027835 . S2CID 16649798 .
- ^ Коста Л.Г., Джордано Дж., Коул Т.Б., Марсиллах Дж., Ферлонг К.Э. (май 2013 г.). «Параоксоназа 1 (PON1) как генетическая детерминанта восприимчивости к токсичности фосфорорганических соединений» . Токсикология . 307 : 115–122. дои : 10.1016/j.tox.2012.07.011 . ПМЦ 3516631 . ПМИД 22884923 .
- ^ Макнесс М., Макнесс Б. (2014). «Современные аспекты исследования параоксоназы-1». В Комоде Т (ред.). Справочник ЛПВП: биологические функции и клиническое значение (второе изд.). Амстердам: Академическая пресса. ISBN 978-0-12-407867-3 .
- ^ Хейли Р.В., Крамер Дж., Сяо Дж., Девер Дж.А., Тейбер Дж.Ф. (май 2022 г.). «Оценка взаимодействия гена и окружающей среды PON1 и низкого уровня воздействия нервно-паралитических агентов при заболевании, вызванном войной в Персидском заливе: исследование распространенности случай-контроль, проведенное на основе национальной выборки населения, проведенной Военным медицинским обследованием США» . Перспективы гигиены окружающей среды . 130 (5): 57001. doi : 10.1289/EHP9009 . ПМК 9093163 . ПМИД 35543525 .
- ^ Коста Л.Г., Коул Т.Б., Джарвик Г.П., Ферлонг К.Э. (2003). «Функциональная геномика полиморфизмов параоксоназы (PON1): влияние на чувствительность к пестицидам, сердечно-сосудистые заболевания и метаболизм лекарств». Ежегодный обзор медицины . 54 : 371–92. дои : 10.1146/annurev.med.54.101601.152421 . ПМИД 12525679 .
- ^ Кэмпс Дж., Пухоль И., Баллестер Ф., Ховен Дж., Симо Х.М. (апрель 2011 г.). «Параоксоназы как потенциальные антибиопленочные агенты: их связь с сигналами кворума у грамотрицательных бактерий» . Антимикробные средства и химиотерапия . 55 (4): 1325–31. дои : 10.1128/AAC.01502-10 . ПМК 3067127 . ПМИД 21199929 .
- ^ Ли Ю.С., Пак Кол.О., Но Дж.И., Джин С., Ли Н.Р., Но С. и др. (сентябрь 2012 г.). «Нокдаун экспрессии параоксоназы 1 влияет на старение микрососудистых эндотелиальных клеток кожи человека». Экспериментальная дерматология . 21 (9): 682–7. дои : 10.1111/j.1600-0625.2012.01555.x . ПМИД 22897574 . S2CID 12440057 .
- ^ Хуэн К., Харли К., Брэдман А., Эскенази Б., Холланд Н. (апрель 2010 г.). «Продольные изменения ферментативной активности PON1 у американских матерей и детей мексиканского происхождения с разными генотипами и гаплотипами» . Токсикология и прикладная фармакология . 244 (2): 181–9. дои : 10.1016/j.taap.2009.12.031 . ПМЦ 2846980 . ПМИД 20045427 .
- ^ Ван Дж, Лю З (ноябрь 2000 г.). «Нет связи между полиморфизмом гена параоксоназы 1 (PON1) и предрасположенностью к болезни Паркинсона в китайской популяции». Двигательные расстройства . 15 (6): 1265–7. doi : 10.1002/1531-8257(200011)15:6<1265::AID-MDS1034>3.0.CO;2-0 . ПМИД 11104219 . S2CID 35775326 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ферлонг С.Э., Коста Л.Г., Хассетт С., Рихтер Р.Дж., Сундстрем Дж.А., Адлер Д.А. и др. (июнь 1993 г.). «Параоксоназы человека и кролика: очистка, клонирование, секвенирование, картирование и роль полиморфизма в детоксикации фосфорорганических соединений». Химико-биологические взаимодействия . 87 (1–3): 35–48. Бибкод : 1993CBI....87...35F . дои : 10.1016/0009-2797(93)90023-R . ПМИД 8393745 .
- Ферлонг К.Э., Коул Т.Б., Джарвик Г.П., Коста Л.Г. (май 2002 г.). «Фармакогеномные соображения полиморфизмов параоксоназы». Фармакогеномика . 3 (3): 341–8. дои : 10.1517/14622416.3.3.341 . ПМИД 12052142 .
- Макнесс Б., Даррингтон П.Н., Макнесс М.И. (август 2002 г.). «Семейство генов параоксоназы и ишемическая болезнь сердца». Современное мнение в липидологии . 13 (4): 357–62. дои : 10.1097/00041433-200208000-00002 . ПМИД 12151850 . S2CID 22912885 .
- Коста Л.Г., Коул Т.Б., Ферлонг К.Э. (2003). «Полиморфизмы параоксоназы (PON1) и их значение в клинической токсикологии фосфорорганических соединений». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 41 (1): 37–45. дои : 10.1081/CLT-120018269 . ПМИД 12645966 . S2CID 46233526 .
- Ферлонг С.Э., Коул Т.Б., Джарвик Г.П., Петтан-Брюэр С., Гейсс Г.К., Рихтер Р.Дж. и др. (август 2005 г.). «Роль статуса параоксоназы (PON1) в чувствительности к пестицидам: генетические и временные детерминанты». Нейротоксикология . 26 (4): 651–9. дои : 10.1016/j.neuro.2004.08.002 . ПМИД 16112327 .