Параоксоназа
| параоксоназа 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | МОН1 | ||
| Альт. символы | ФУНТ | ||
| ген NCBI | 5444 | ||
| HGNC | 9204 | ||
| МОЙ БОГ | 168820 | ||
| RefSeq | НМ_000446 | ||
| ЮниПрот | P27169 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.8.1 | ||
| Локус | Хр. 7 q21.3 | ||
| |||
| параоксоназа 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | МОН2 | ||
| ген NCBI | 5445 | ||
| HGNC | 9205 | ||
| МОЙ БОГ | 602447 | ||
| RefSeq | НМ_000305 | ||
| ЮниПрот | Q15165 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.8.1 | ||
| Локус | Хр. 7 q21.3 | ||
| |||
| параоксоназа 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | PON3 | ||
| ген NCBI | 5446 | ||
| HGNC | 9206 | ||
| МОЙ БОГ | 602720 | ||
| RefSeq | НМ_000940 | ||
| ЮниПрот | Q15166 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.8.1 | ||
| Локус | Хр. 7 q21.3 | ||
| |||
Параоксоназы представляют собой семейство млекопитающих ферментов с арилдиалкилфосфатазной активностью. Существует три изофермента параоксоназы , которые первоначально были открыты из-за их участия в гидролизе органофосфатов . [ 1 ]
Исследования показали, что ферментативная активность параоксоназ более разнообразна, чем ее активность в качестве органофосфатазы. Эстеразная и лактоназная активность также наблюдалась у этих ферментов, и хотя физиологически значимые субстраты для этих ферментов неизвестны, вполне вероятно, что лактоны являются основным субстратом (хотя между этими ферментами существует относительно высокий уровень вариаций в специфичности субстрата). В большинстве исследований семейства параоксоназ конкретно рассматривался тип параоксоназы 1, поэтому остается многое узнать об оставшихся двух. [ 2 ]
Изучение этого семейства ферментов имеет множество потенциальных последствий в профилактической медицине и токсикологии, а также в определенных социальных контекстах. Гены, кодирующие эти ферменты, имеют ряд различных полиморфизмов , что создало дополнительный интерес к изучению этой группы ферментов и ее потенциальных этнических вариаций. [ 3 ] Дополнительные исследования ингибирования и избирательного ингибирования, в частности PON1, были проведены, чтобы пролить свет на связи между снижением ферментативной активности у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями. [ 4 ] Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что это семейство ферментов играет определенную роль в нашей врожденной иммунной системе. [ 5 ]
Типы
[ редактировать ]Известны три параоксоназы, которые кодируются генами PON1 , PON2 и PON3 , расположенными на длинном плече 7-й хромосомы у человека. [ 1 ] [ 6 ] Различия между ними заключаются в их местоположении и деятельности.
- Ген параоксоназы 1 экспрессируется преимущественно в печени, но также экспрессируется в тканях почек и некоторых частях толстой кишки. [ 7 ] Параоксоназа 1, которая синтезируется в печени, затем транспортируется в кровоток, где связывается с липопротеинами высокой плотности ( ЛПВП ). Было показано, что он обладает широкой субстратной специфичностью и защищает от воздействия некоторых органофосфатов (например, инсектицидов) путем гидролиза потенциально токсичных метаболитов. [ 8 ] [ 9 ] Параоксоназа 1 также играет важную роль антиоксиданта в предотвращении окисления липопротеинов низкой плотности ( ЛПНП ) — процесса, который непосредственно участвует в развитии атеросклероза . На его концентрацию в сыворотке влияют воспалительные изменения и уровни окисленных ЛПНП в сыворотке.
- Параоксоназа 2 представляет собой повсеместно экспрессируемый внутриклеточный белок, который может защищать клетки от окислительного повреждения . [ 10 ] Хотя параоксоназа 2 имеет схожие антиоксидантные свойства с двумя своими ферментными аналогами, ей не хватает способности гидролизовать некоторые фосфорорганические метаболиты.
- Параоксоназа 3 близка к типу 1 по активности, но отличается от него субстратной специфичностью. Активность PON3 в сыворотке составляет одну сотую активности PON1. Кроме того, он не регулируется воспалением и уровнем окисленных липидов. [ 11 ] И параоксоназа 1, и 3 связаны с ЛПВП, и из-за их сходных антиоксидантных свойств возможно, что PON3 также играет роль в предотвращении окисления ЛПНП и ЛПВП. [ 12 ]
Биологическая функция
[ редактировать ]Было обнаружено, что параоксоназы выполняют ряд биологических функций, хотя основная роль этой группы ферментов все еще остается предметом предположений. Некоторые из наблюдаемых ролей выявили активность противовоспалительных , антиоксидантных , антиатерогенных , антидиабетических, противомикробных и фосфорорганических гидролизующих свойств. [ 13 ] Две наиболее важные известные роли, которые играют параоксоназы, заключаются в функционировании как лактоназа и арилэстераза . Эти свойства открывают многообещающий потенциал для разработки новых терапевтических мер для борьбы с рядом заболеваний. [ 14 ] [ 15 ]
Механизм
[ редактировать ]
Изучение этого семейства ферментов представляет интерес уже несколько лет; [ когда? ] однако отсутствие идентификации конкретных природных субстратов и многочисленных физиологических ролей затруднило определение механизмов действия разнообразного количества реакций, катализируемых этим семейством ферментов. Одним из наиболее изученных механизмов является лактоназный механизм сывороточной параоксоназы-1. Один из предполагаемых механизмов заключается в гидролизе субстратов 5-членного кольцевого лактона сывороточной параоксоназой-1. PON1, как и PON2 и PON3, использует каталитический ион кальция, который действует как оксианион для стабилизации субстрата и состояний реакции. Кроме того, в активном центре этого фермента используются два остатка гистидина (His115 и 134), участвующие в переносе протонов, глутаминовая кислота (Glu53) для стабилизации реактивных атомов водорода и аспарагин ( Asn168) для стабилизации переходных состояний и промежуточных продуктов в активном центре. [ 15 ] Точный механизм все еще является предметом дальнейших исследований, и предполагается, что остаток His115 не является необходимым для лактоназной и арилэстеразной активности фермента. [ 13 ]
Регулирование
[ редактировать ]Одним из распространенных ингибиторов ферментативной активности (ПОН 1 и ПОН 3) являются пероксиды липидов , обнаруживаемые в плазме. Пероксиды липидов могут ингибировать активность параоксоназы как арилэстеразы и антиоксиданта, хотя специфическое ингибирование зависит от типа головной группы липидов. [ 4 ] [ 9 ] Важным следствием этого факта является то, что при снижении активности PON1 и PON3 эффективность предотвращения окисления ЛПНП снижается. Активность фермента также регулируется субстрат-зависимым полиморфизмом, который возникает в положении 192. Существуют две известные изоформы , одна из которых имеет остаток аргинина в положении 192, а другая - глутамин, которые связаны с высокой и низкой ферментативной активностью соответственно. [ 16 ] [ 17 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Развитие атеросклероза — сложный процесс, хотя основной его особенностью является просто увеличение окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). [ 18 ] PON1 и PON3 предотвращают образование атерогенных окисленных ЛПНП, формы ЛПНП, присутствующей в пенистых клетках атероматозной бляшки . Из-за их известной связи с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и их влияния на окисленные ЛПНП PON1 и PON3 участвуют в снижении риска развития ишемической болезни сердца и атеросклероза.
История
[ редактировать ]PON был идентифицирован как фермент, субстратом которого являются органофосфаты . Сообщения о географических различиях в популяционной частоте активности параоксоназы и генетический анализ привели к обнаружению генетического полиморфизма . Название «параоксоназа» было дано из-за ее способности гидролизовать параоксон , токсичный метаболит, образующийся из пестицида паратиона . [ 3 ]
Трехмерная кристаллическая структура PON1 была определена в 2004 году. [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Бергмайер С., Зикмайер Р., Гросс В. (декабрь 2004 г.). «Спектр распределения параоксоназной активности во фракциях ЛПВП» . Клин. Хим . 50 (12): 2309–15. дои : 10.1373/clinchem.2004.034439 . ПМИД 15459089 .
- ^ Литвинов, Дмитрий, Халле Махини и Махди Гарелнаби. «Антиоксидантная и противовоспалительная роль параоксоназы 1: значение при атеросклерозе». Североамериканский журнал медицинских наук 4.11 (2012): 523–532. ЧВК . Веб. 1 марта 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б Коста, Люсио Г. и Клемент Э. Ферлонг. Параоксоназа (PON1) в здоровье и болезни: основные и клинические аспекты . Бостон: Kluwer Academic, 2002. Печать.
- ^ Перейти обратно: а б С.Д. Нгуен, Д.Е. Сок. «Окислительная инактивация параоксоназы 1, антиоксидантного белка, и ее влияние на антиоксидантное действие». Free Radic Res, 37 (2003), стр. 77–83.
- ^ Эгон А. Озер, Александр Пеццуло, Диана М. Ши, Карлин Чун, Клемент Ферлонг, Олдонс Дж. Лусис, Эверетт П. Гринберг, Джозеф Забнер. Человеческая и мышиная параоксоназа 1 являются модуляторами хозяина Pseudomonas aeruginosa , чувствительного к кворуму. FEMS Microbiology Letters, декабрь 2005 г., 253(1) 29-32; DOI: 10.1016/j.femsle.2005.09.023
- ^ Ли Х.Л., Лю Д.П., Лян CC (2003). «Полиморфизмы гена параоксоназы, окислительный стресс и заболевания». Журнал молекулярной медицины . 81 (12): 766–779. дои : 10.1007/s00109-003-0481-4 . ПМИД 14551701 . S2CID 1814007 .
- ^ Макнесс Б., Бельтран-Дебон Р., Арагонес Г., Джовен Дж., Кэмпс Дж. и Макнесс М. (2010), Распределение мРНК параоксоназ 1 и 2 в тканях человека. ИУБМБ Жизнь, 62: 480–482. дои: 10.1002/iub.347
- ^ Рихтер, Ребекка Дж. и др. «Статус параоксоназы 1 как фактор риска заболевания или воздействия». Достижения экспериментальной медицины и биологии 660 (2010): 29–35. ЧВК . Веб. 1 марта 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б Томас, Марта, Глория Латорре, Мариано Сенти и Жауме Марругат. «Антиоксидантная функция липопротеинов высокой плотности: новая парадигма в лечении атеросклероза». Испанский журнал кардиологии 57.06 (2004): н. когда. Веб. 22 фев. 2016.
- ^ Нг CJ, Wadleigh DJ, Gangopadhyay A, Hama S, Grijalva VR, Navab M и др. (ноябрь 2001 г.). «Параоксоназа-2 представляет собой повсеместно экспрессируемый белок с антиоксидантными свойствами, способный предотвращать клеточно-опосредованную окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности» . Ж. Биол. Хим . 276 (48): 44444–9. дои : 10.1074/jbc.M105660200 . ПМИД 11579088 .
- ^ Редди С.Т., Уодли Д.Д., Грихалва В., Нг С., Хама С., Гангопадьяй А. и др. (апрель 2001 г.). «Человеческая параоксоназа-3 представляет собой фермент, связанный с ЛПВП, с биологической активностью, сходной с белком параоксоназа-1, но не регулируемой окисленными липидами» . Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 21 (4): 542–7. дои : 10.1161/01.ATV.21.4.542 . ПМИД 11304470 .
- ^ Драганов Д.И., Тейбер Дж.Ф., Спилман А. и др. Параоксоназы человека (PON1, PON2 и PON3) представляют собой лактоназы с перекрывающимися и различными субстратными специфичностями. J Lipid Res 2005;46:1239-42
- ^ Перейти обратно: а б Аггарвал Г., Праджапати Р., Трипати Р.К., Баджадж П., Айенгар А.С., Сангамвар А.Т. и др. (2016) К пониманию каталитического механизма параоксоназы человека 1: сайт-специфический мутагенез в положении 192. PLoS ONE 11(2): e0147999. doi:10.1371/journal.pone.0147999
- ^ Макнесс М.И., Даррингтон П.Н., Макнесс Б. Роль активности параоксоназы 1 в сердечно-сосудистых заболеваниях: потенциал для терапевтического вмешательства. Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 2004;4(4):211–217. дои: 10.2165/00129784-200404040-00002
- ^ Перейти обратно: а б Ле, Куанг Ань Туан и др. «Изучение лактоназного механизма сывороточной параоксоназы 1 (PON1): экспериментальные исследования и исследования квантовой механики/молекулярной механики (QM/MM)». Журнал физической химии B 119.30 (2015): 9571-9585. Веб.
- ^ Манзо, Луиджи. «Органофосфаты». Профессиональная нейротоксикология . Лусио Г. Коста. Нп: ООО «ЦРК», 1998. 87-89. Распечатать.
- ^ Руис Дж., Бланш Х., Джеймс Р.В., Гарин М.К., Вайс С., Шарпантье Дж. и др. Полиморфизм Gln-Arg192 параоксоназы и ишемическая болезнь сердца при сахарном диабете 2 типа. Ланцет. 1995;346:869–72.
- ^ Партасарати С., Рагхаваменон А., Гарелнаби М.О., Сантанам Н. (2010). «Окисленный липопротеин низкой плотности». Свободные радикалы и антиоксидантные протоколы . Методы молекулярной биологии. Том. 610. стр. 403–417. дои : 10.1007/978-1-60327-029-8_24 . ISBN 978-1-58829-710-5 . ПМЦ 3315351 . ПМИД 20013192 .
- ^ PDB : 1V04 ; Протеопедия Параоксоназа ; Харель, М. Ахарони, А, Гайдуков, Л, Брумштейн, Б, Херсонский, О, Мегед, Р, Двир, Х, Равелли, РБ, Маккарти, А, Токер, Л, Силман, И, Сассман, Дж.Л., Тауфик, ДС (май 2004 г.). «Структура и эволюция семейства сывороточных параоксоназных детоксицирующих и антиатеросклеротических ферментов». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (8): 412–19. дои : 10.1038/nsmb767 . ПМИД 15098021 . S2CID 52874893 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
