Пир1
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
5,11-Диметил-1-оксо-2,6-дигидро-1H - пиридо[4,3- b ]карбазол-9-илбензоат | |
| Другие имена
ЛИМИНИБ
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 24 Н 18 Н 2 О 3 | |
| Молярная масса | 382.419 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Pyr1 ( LIMINIB ) представляет собой органическое соединение, состоящее из углерода, водорода, кислорода и азота, которое ингибирует фермент LIM киназу .
Он был обнаружен Институтом Cure and Inserm , CNRS и CEA в 2010-х годах. Исследования in vitro и на животных, [ 1 ] доказать, что эта молекула обладает совершенно новым механизмом действия, который можно использовать против клеток, устойчивых к химиотерапии.
Pyr1 обратимо стабилизирует микротрубочки , блокирует динамику актиновых микрофиламентов и ингибирует подвижность клеток in vitro . не только противораковые свойства, но и способность предотвращать метастазирование Эти характеристики придают молекуле .
Описание и свойства
[ редактировать ]Pyr1 классифицируется как небольшая молекула, принадлежащая к группе пиридокарбазолов. [ 2 ] Небольшой размер придает ему особые свойства: как легкая молекула он является ценным инструментом для изучения динамических биологических процессов. Таким образом, это ключевое открытие в медицинских и биологических исследованиях. Это белковый временной контроллер высокой степени, поскольку он способен за несколько минут или даже секунд взаимодействовать с такими молекулами, как LIMK1. Его обратимость позволяет ему быстро активироваться и ингибировать себя, что делает молекулу специфическим ингибитором как in vitro , так и in cellulo .
Pyr1 можно описать как тетрациклическую молекулу простой структуры. Его немногочисленные радикалы широко расширены вдоль бензольных колец, различая бензоилоксигруппу при девятом углероде и два метильных радикала при пятом и одиннадцатом углероде. Также имеется кетоновая группа в первом атоме углерода и два водородных радикала во втором и шестом атомах углерода.
Механизм действия
[ редактировать ]Pyr 1 представляет собой проницаемый для клеток конкурентный ингибитор киназы Lim (особенно LIMK1). Последний представляет собой фермент, который использует АТФ для фосфорилирования и инактивации фактора деполимеризации актина кофилина . Когда кофилин фосфорилируется, он регулирует динамику актина. LIMK1 также деполимеризует микротрубочки.
В присутствии Pyr1 ингибируется LIMK1, а это означает, что фосфорилирование кофилина снижается, что приводит к блокировке регуляции динамики актиновых микрофиламентов и, следовательно, к дезорганизации микрофиламентов. Это также вызывает стабилизацию микротрубочек. Это торможение обратимо.
В заключение, Pyr1 ингибирует подвижность клеток, контролирует динамику актина и стабилизирует микротрубочки. Эти свойства могут быть использованы при лечении рака.
Медицинские приложения
[ редактировать ]Метастазирование рака заключается в быстром и неконтролируемом делении аномальных клеток. Микротрубочки играют ключевую роль в митозе : они генерируют сборку митотического веретена , которая обеспечивает сегрегацию хромосом и деление клеток. Их стабилизация приводит к неспособности клеток к размножению или к их апоптозу . Вот почему агенты, нацеленные на микротрубочки, в настоящее время являются мощными противораковыми препаратами. Это также объясняет, почему тубулин сейчас считается одной из наиболее проверенных мишеней рака.
Однако эти противораковые препараты имеют некоторые ограничения из-за побочных эффектов, в основном миелосупрессии и нейротоксичности . Но главное неудобство заключается в том, что многие виды рака становятся устойчивыми к этим препаратам. Было предложено несколько стратегий разработки более эффективных и менее токсичных противораковых препаратов. Один из них — использовать молекулы, способные вызывать стабилизацию микротрубочек, и Pyr1 — один из них.
Pyr1 может быть использован при лечении рака, поскольку его основной фермент-мишень (киназа LIM) является регулятором динамики микротрубочек и актина. Более того, было показано, что Pyr1 токсичен для линий раковых клеток, даже для тех, которые устойчивы к обычным агентам, нацеленным на микротрубочки.
Кроме того, токсичность Pyr1 изучалась на мышах, чтобы оценить, действительно ли он может работать как химиотерапевтический агент. Результаты показывают полную выживаемость мышей против ксенотрансплантированных опухолей без явной токсичности, поскольку не наблюдалось потери веса. Таким образом, был сделан вывод, что Pyr1 обладает хорошей терапевтической эффективностью в предотвращении роста опухоли в дозах, которые хорошо переносятся животными.
Принимая во внимание предыдущие моменты, Pyr1 можно использовать в дополнение или в качестве альтернативы стандартной химиотерапии при лекарственно-устойчивых опухолях.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Благоразумный, Р.; Вассал-Штерманн, Э.; Нгуен, К.-Х.; Пилле, К.; Мартинес, А.; Прунье, К.; Баретт, К.; Солейяк, Э.; Филхол, О. (2012). «Фармакологическое ингибирование киназы LIM стабилизирует микротрубочки и подавляет рост опухолей» . Исследования рака . 72 (17): 4429–39. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3342 . ПМИД 22761334 .
- ^ Пиридокарбазолы