Jump to content

Лим киназа

(Перенаправлено с киназы LIM )

ЛИМ (ЛИН-11, Исл-1, МЭК-3) [1] киназы представляют собой семейство актин -связывающих киназ , которые фосфорилируют членов ADF/ cofilin семейства актин-связывающих и разрывающих филамент белков . Семейство LIM-киназ состоит из двух белков: LIM-киназы-1 ( LIMK1 ) и LIM-киназы-2 ( LIMK2 ).

ADF/кофилин являются единственными субстратами , идентифицированными для киназ LIM. LIM-киназы непосредственно фосфорилируют и инактивируют членов семейства кофилинов, что приводит к стабилизации нитчатого (F)-актина. Киназы Lim активируются путем передачи сигналов через небольшие ГТФазы семейства Rho. Вверх по течению LIMK1 регулируется Pak1, [2] и LIMK2 с помощью Rho-зависимой киназы ROCK. [3] Lim-киназы активируются PAK (p21-активируемая киназа). Недавние работы показывают, что активность LIMK также модулируется вирусными белками ВИЧ-1.

Существует около 40 известных эукариотических белков LIM , названных так в честь содержащихся в них доменов LIM . Домены LIM представляют собой высококонсервативные богатые цистеином структуры, содержащие 2 цинковых пальца. Хотя цинковые пальцы обычно функционируют путем связывания с ДНК или РНК LIM , мотив , вероятно, опосредует белок-белковые взаимодействия . Киназа LIM -1 и киназа LIM-2 принадлежат к небольшому подсемейству с уникальной комбинацией 2 N-концевых мотивов LIM и C-концевого протеинкиназного домена . LIMK1, вероятно, является компонентом внутриклеточного сигнального пути и может участвовать в развитии мозга. Гемизиготность LIMK1 вовлечена в нарушение зрительно-пространственной конструктивной когнитивной деятельности при синдроме Вильямса . [4]

Роль в развитии клеточного цикла

[ редактировать ]

Белки семейства LIM-киназ регулируют полимеризацию актина посредством фосфорилирования кофилина по Ser-3, инактивируя его актин-деполимеризующую активность. Белки LIMK активируются посредством фосфорилирования Thr508 (LIMK1) и Thr 505 (LIMK2). [5] LIMK1 и LIMK2 фосфорилируются и активируются, когда сборка микротрубочек нарушается из-за внешнего стресса. [6] Считается, что из-за различий в субклеточной локализации и регуляции LIMK1 и LIMK2 играют разную роль в прогрессировании митоза. Эксперименты по нокауту показали, что ни одна киназа LIM не является необходимой для полноценного развития организма, хотя наблюдались нарушения синаптической функции, нарушение сперматогенеза и аномальная морфология позвоночника. [7] В результате предполагается, что киназы LIM принимают участие в контрольной точке аберрантной сборки веретена из-за внешнего стресса. Это подтверждается тем, что у мышей с дефицитом LIMK2 наблюдалось повышенное аномальное производство спермы при воздействии теплового стресса. Считается, что LIMK1 и LIMK2 не играют решающей роли в нормальном делении клеток. [8]

субклеточная локализация

[ редактировать ]

Было обнаружено, что LIMK1 локализуется в сайтах межклеточной адгезии во время интерфазы и профазы, в полюсах веретена во время прометафазы и анафазы и в сократительном кольце во время телофазы. [9]

регуляция митотического веретена

[ редактировать ]

Повышенная экспрессия LIMK1 индуцирует многоядерные клетки, что указывает на его роль в сборке/разборке сократительного кольца во время цитокинеза. Также было обнаружено, что LIMK1 регулирует стабильность микротрубочек посредством фосфорилирования p25, ингибируя полимеризацию трубочек и вызывая разборку микротрубочек. [10] [11]

субклеточная локализация

[ редактировать ]

LIMK2 диффундирует по цитоплазме во время интерфазы и локализуется в митотическом веретене во время метафазы и ранней анафазы, а затем перераспределяется в среднюю зону веретена, после чего он колокализуется с микротрубочками средней зоны на протяжении анафазы и телофазы. [12] LIMK2 не колокализуется с актином или актином или кофилином во время от анафазы до телофазы, указывая тем самым, что LIMK2 может играть регуляторную роль в цитокинезе, хотя неизвестно, регулирует ли LIMK2 какую-либо среднюю зону веретена, кроме кофилина. [13]

регуляция митотического веретена

[ редактировать ]

LIMK2 не активен во время нормального клеточного цикла, а фосфорилируется и активируется только в случае разрушения микротрубочек. Дефицит LIMK2 приводит к аномальному формированию митотического веретена, однако точный молекулярный механизм, посредством которого это происходит, и то, как LIMK2 регулирует митоз, остается неизвестным. [14]

Роль вне прогрессирования клеточного цикла

[ редактировать ]

LIMK1 высоко экспрессируется на поздних стадиях развития млекопитающих, особенно в эпителиальных и нервных тканях. Уровни LIMK1 в сердце, почках и легких варьируются в зависимости от стадии развития. Хотя LIMK2 также обнаружен в нейрональной ткани, он преимущественно экспрессируется в эпителии. Наличие множественных вариантов сплайсинга особенно затрудняет полное определение паттернов экспрессии киназы LIM. Киназы LIM служат нижестоящими эффекторами в путях неканонического фактора роста нервов, семафорного белка и костного морфогенного белка (BMP). [15]

морфогенез дендритных шипов

[ редактировать ]

LIMK1 играет роль в развитии и морфологии дендритных шипиков посредством Smad-независимого пути BMP. [16] BMP связываются с гетеродимерными комплексами киназных рецепторов Ser/Thr типа 1 и типа 2, что приводит к фосфорилированию и активации рецепторов типа 1 рецепторами типа 2. Рецепторы BMP типа 2 (BMPRII) содержат цитоплазматический домен длиной 600 аминокислот, который способен взаимодействовать и подавлять активацию LIMK1 с помощью PAK. [17] Активность LIMK1 может быть восстановлена ​​путем диссоциации от BMPRII, вызванной связыванием BMP4. [18] Таким образом, LIMK1 играет решающую роль в регуляции динамики актина во время удлинения дендритов.

развитие позвоночника и нервной системы

[ редактировать ]

Эксперименты с нокаутом как на мышах, так и на Drosophila melanogaster позволяют предположить, что LIMK1 играет значительную роль в дифференцировке нейронов и нормальном развитии синапсов, особенно в нервно-мышечных и обонятельных синапсах. [19] LIMK1 может регулировать расширение синапсов путем остановки роста синапсов NMJ путем стабилизации актинового цитоскелета. [20] LIMK1 также способствует нормальному развитию позвоночника; нокаут гена вызвал аномальную морфологию позвоночника, а эксперименты по спасению показали, что полимеризация, стабильность и структурная пластичность спинального актина зависят от пальмитоилирования LIMK1. [21] На плотность позвоночника влияет регуляция LIMK1 с помощью ErB4, который взаимодействует с доменом LIM через трансмембранный лиганд нейрегулин. [22]

развитие гонадных клеток

[ редактировать ]

Исследования нокаута LIMK2 на мышах привели к нарушению сперматогенеза и повышению скорости апоптоза в сперматоцитах, причем скорость обоих процессов увеличивается при воздействии внешнего стресса. Это коррелировало с отсутствием tLIMK2, изоформы LIMK2, специфичной для семенников. [23] В отсутствие tLIMK2 внешний стресс приводил к образованию включений за счет избыточного накопления ADF/кофилина. [24] Учитывая хрупкую природу сперматогенных клеток, предполагается, что tLIMK2 играет жизненно важную роль в процессе сперматогенеза, регулируя сборку микротрубочек в ответ на внешний стресс, такой как тепло, радиация и токсины, чтобы предотвратить гибель клеток. [25]

LIMK1 является важнейшим компонентом активации сигнальных путей, ответственных за акросомальный экзоцитоз. [26] Ингибирование LIMK1 у мышей во время капацитации приводило к снижению полимеризации актина и серьезному снижению процента сперматозоидов, подвергшихся акросомальному экзоцитозу. [27] Хотя неизвестно, связано ли это с изменением актин-зависимых событий при экзоцитозе или с неспособностью активировать неизвестные белки-мишени LIMK1, LIMK1 жизненно важен для правильного развития сперматозоидов и их способности успешно оплодотворять ооциты. [28]

Роль в раке

[ редактировать ]

LIM-киназы участвуют в нескольких неканонических сигнальных путях, нарушение регуляции которых может привести к онкогенезу. [29] Было обнаружено, что LIM-киназы не регулируются при меланоме, раке желудка, молочной железы и простаты. В частности, сверхэкспрессия LIMK1 связана с повышенным риском метастазирования, что приводит к тому, что его рассматривают как потенциальную мишень для лекарств, снижающих подвижность рака. [30] Сверхэкспрессия LMK1 также приводит к увеличению размера опухоли и прогрессированию стадии TNM.

Активность LIMK2 связана с устойчивостью к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки. Было обнаружено, что клетки нейробластомы, резистентные к этим препаратам, содержат повышенные уровни LIMK2; нокаут LIMK2 в этих клетках восстановил частичную чувствительность к лекарствам. [31] Сверхэкспрессия LIMK2 в клетках SH-EP приводила к устойчивости к апоптозу, индуцированному винкристином. Эти результаты привели к рассмотрению LIMK2 в качестве потенциальной мишени для лекарств с целью улучшения лечения нейробластомы у детей, в противном случае резистентной к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки. [32]

  1. ^ «Белок LIM — обзор | Темы ScienceDirect» . www.sciencedirect.com . Проверено 16 декабря 2023 г.
  2. ^ Эдвардс, округ Колумбия, Сандерс, Л.К., Бокоч, Г.М. и Гилл, Г.Н. (1999) Nature Cell Biol. 1, 253–259.
  3. ^ Суми Т., Мацумото К. и Накамура Т. (2001). «Специфическая активация киназы LIM 2 посредством фосфорилирования треонина 505 с помощью ROCK,
  4. ^ NIH
  5. ^ Поуха, СТ; Шум, МЮ; Гебель, А.; Бернард, О.; Кавалларис, М. (январь 2010 г.). «LIM-киназа 2, регулятор динамики актина, участвует в целостности митотического веретена и чувствительности к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки» . Онкоген . 29 (4): 597–607. дои : 10.1038/onc.2009.367 . ISSN   1476-5594 . ПМИД   19881550 . S2CID   20677070 .
  6. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN   0014-4827 . ПМИД   16455074 .
  7. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN   0014-4827 . ПМИД   16455074 .
  8. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN   0014-4827 . ПМИД   16455074 .
  9. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN   0014-4827 . ПМИД   16455074 .
  10. ^ Горовой, Матвей; Ню, Цзясинь; Бернар, Ора; Профирович, Ясмина; Миншалл, Ричард; Няму, Раду; Войно-Ясенецкая, Татьяна (июль 2005 г.). «LIM-Киназа 1 координирует стабильность микротрубочек и полимеризацию актина в эндотелиальных клетках человека» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26533–26542. дои : 10.1074/jbc.m502921200 . ISSN   0021-9258 . ПМК   1403832 . ПМИД   15897190 .
  11. ^ Асеведо, Карла; Ли, Ронг; Су, Присцилла; Сурьядината, Рэнди; Сарцевич, Борис; Валова Валентина А.; Грэм, Марк Э.; Робинсон, Филипп Дж.; Бернар, Ора (10 декабря 2007 г.). «Фосфорилирование p25/TPPP киназой LIM 1 ингибирует его способность собирать микротрубочки» . Экспериментальные исследования клеток . 313 (20): 4091–4106. дои : 10.1016/j.yexcr.2007.08.012 . ISSN   0014-4827 . ПМИД   18028908 .
  12. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN   0014-4827 . ПМИД   16455074 .
  13. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN   0014-4827 . ПМИД   16455074 .
  14. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN   0014-4827 . ПМИД   16455074 .
  15. ^ Рибба, Анн-Софи; Фрабуле, Сандрин; Садул, Карин; Лафанешер, Лоуренс (январь 2022 г.). «Роль LIM-киназ в процессе развития: взгляд на их влияние на патологии» . Клетки . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . ISSN   2073-4409 . ПМЦ   8834001 . ПМИД   35159213 .
  16. ^ Рибба, Анн-Софи; Фрабуле, Сандрин; Садул, Карин; Лафанешер, Лоуренс (январь 2022 г.). «Роль LIM-киназ в процессе развития: взгляд на их влияние на патологии» . Клетки . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . ISSN   2073-4409 . ПМЦ   8834001 . ПМИД   35159213 .
  17. ^ Фолетта, Виктория К.; Лим, Мэй Энн; Сусайраджа, Джулиана; Келли, Эйприл П.; Стэнли, Эдуард Г.; Шеннон, Марк; Он, Вэй; Дас, Супратик; Массаге, Джоан; Бернар, Ора (15 сентября 2003 г.). «Прямая передача сигналов рецептором BMP типа II через цитоскелетный регулятор LIMK1». Журнал клеточной биологии . 162 (6): 1089–1098. дои : 10.1083/jcb.200212060 . hdl : 10536/DRO/DU:30127361 .
  18. ^ Ли-Хёфлих, Си Туен; Причинение, Кэрри Джи; Подкова, Моника; Чжао, Синь; Врана, Джеффри Л; Аттисано, Лилиана (8 декабря 2004 г.). «Активация LIMK1 путем связывания с рецептором BMP, BMPRII, регулирует BMP-зависимый дендритогенез» . Журнал ЭМБО . 23 (24): 4792–4801. дои : 10.1038/sj.emboj.7600418 . ISSN   0261-4189 . ПМК   535083 . ПМИД   15538389 .
  19. ^ Рибба, Анн-Софи; Фрабуле, Сандрин; Садул, Карин; Лафанешер, Лоуренс (январь 2022 г.). «Роль LIM-киназ в процессе развития: взгляд на их влияние на патологии» . Клетки . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . ISSN   2073-4409 . ПМЦ   8834001 . ПМИД   35159213 .
  20. ^ Анг, Лэй-Хонг; Чен, Вэйтао; Яо, Ин; Одзава, Рие; Тао, Энсян; Ёнекура, Дзюнъитиро; Уэмура, Тадаши; Кешишян, Хейг; Хинг, Хьюи (1 мая 2006 г.). «Киназа Lim регулирует развитие обонятельных и нервно-мышечных синапсов» . Биология развития . 293 (1): 178–190. дои : 10.1016/j.ydbio.2006.01.030 . ISSN   0012-1606 . ПМИД   16529736 .
  21. ^ Джордж, Джоджу; Соарес, Кэри; Монтерсино, Одри; Беке, Жан-Клод; Томас, Гарет М. (17 апреля 2015 г.). Лаппалайнен, Пекка (ред.). «Пальмитоилирование LIM-киназы-1 обеспечивает специфическую полимеризацию актина и морфологическую пластичность» . электронная жизнь . 4 : e06327. doi : 10.7554/eLife.06327 . ISSN   2050-084X . ПМЦ   4429338 . ПМИД   25884247 .
  22. ^ Чэнь, Хунъян, Минтао; Чжан, Линь, Дун; Ван, Шуньци; Чэнь, Юнцзюнь; Ли, Баомин; Бинг-Синг (14 апреля 2021 г.). высокой экспрессией нейрегулина 1 из- . заболеваний » за позвоночника у мышей с клеток Нарушение гибели « и   2041-4889 . ПМЦ   8047019. ПМИД   33854034 .
  23. ^ Такахаси, Хисааки; Кошимидзу, Уичи; Миядзаки, Дзюнъити; Накамура, Тошикадзу (15 января 2002 г.). «Нарушение сперматогенной способности половых клеток яичка у мышей с дефицитом гена LIM-киназы 2» . Биология развития . 241 (2): 259–272. дои : 10.1006/dbio.2001.0512 . ISSN   0012-1606 . ПМИД   11784110 .
  24. ^ Такахаси, Хисааки; Кошимидзу, Уичи; Миядзаки, Дзюнъити; Накамура, Тошикадзу (15 января 2002 г.). «Нарушение сперматогенной способности половых клеток яичка у мышей с дефицитом гена LIM-киназы 2» . Биология развития . 241 (2): 259–272. дои : 10.1006/dbio.2001.0512 . ISSN   0012-1606 . ПМИД   11784110 .
  25. ^ Такахаси, Хисааки; Кошимидзу, Уичи; Миядзаки, Дзюнъити; Накамура, Тошикадзу (15 января 2002 г.). «Нарушение сперматогенной способности половых клеток яичка у мышей с дефицитом гена LIM-киназы 2» . Биология развития . 241 (2): 259–272. дои : 10.1006/dbio.2001.0512 . ISSN   0012-1606 . ПМИД   11784110 .
  26. ^ Ромаровский, Ханна; Баттистон, Мэри А.; Позвоночник, Флоренс А.; Блошиная мельница, Лис-дель-К.; Люке, Уильям М.; Витале, Александра М.; Куаснику, Патрисия С.; Висконти, Пол Э.; Крапф, Дариус; Буффоне, Мариано Дж. (15 сентября 2015 г.). «PKA-зависимое фосфорилирование LIMK1 и кофилина необходимо для акросомального экзоцитоза сперматозоидов мыши» . Биология развития . 405 (2): 237–249. дои : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . ISSN   0012-1606 . ПМЦ   4546557 . ПМИД   26169470 .
  27. ^ Ромаровский, Ханна; Баттистон, Мэри А.; Позвоночник, Флоренс А.; Блошиная мельница, Лис-дель-К.; Люке, Уильям М.; Витале, Александра М.; Куаснику, Патрисия С.; Висконти, Пол Э.; Крапф, Дариус; Буффоне, Мариано Дж. (15 сентября 2015 г.). «PKA-зависимое фосфорилирование LIMK1 и кофилина необходимо для акросомального экзоцитоза сперматозоидов мыши» . Биология развития . 405 (2): 237–249. дои : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . ISSN   0012-1606 . ПМЦ   4546557 . ПМИД   26169470 .
  28. ^ Ромаровский, Ханна; Баттистон, Мэри А.; Позвоночник, Флоренс А.; Блошиная мельница, Лис-дель-К.; Люке, Уильям М.; Витале, Александра М.; Куаснику, Патрисия С.; Висконти, Пол Э.; Крапф, Дариус; Буффоне, Мариано Дж. (15 сентября 2015 г.). «PKA-зависимое фосфорилирование LIMK1 и кофилина необходимо для акросомального экзоцитоза сперматозоидов мыши» . Биология развития . 405 (2): 237–249. дои : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . ISSN   0012-1606 . ПМЦ   4546557 . ПМИД   26169470 .
  29. ^ Вильялонга, Элоди; Мосрин, Кристина; Норманд, Тьерри; Жирарден, Кэролайн; Серрано, Амандин; Жунар, Боян; Дудо, Мишель; Годен, Фабьен; Бенедетти, Элен; Валле, Беатрис (январь 2023 г.). «Киназы LIM, LIMK1 и LIMK2, являются ключевыми участниками клеточной судьбы: от молекулярных до патологических особенностей» . Клетки . 12 (5): 805. doi : 10.3390/cells12050805 . ISSN   2073-4409 . ПМЦ   10000741 . ПМИД   36899941 .
  30. ^ Ёсиока, Киёко; Фолетта, Виктория; Бернар, Ора; Ито, Казуюки (10 июня 2003 г.). «Роль киназы LIM в инвазии рака» . Труды Национальной академии наук . 100 (12): 7247–7252. Бибкод : 2003PNAS..100.7247Y . дои : 10.1073/pnas.1232344100 . ISSN   0027-8424 . ПМК   165861 . ПМИД   12777619 .
  31. ^ Поуха, СТ; Шум, МЮ; Гебель, А.; Бернард, О.; Кавалларис, М. (январь 2010 г.). «LIM-киназа 2, регулятор динамики актина, участвует в целостности митотического веретена и чувствительности к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки» . Онкоген . 29 (4): 597–607. дои : 10.1038/onc.2009.367 . ISSN   1476-5594 . ПМИД   19881550 . S2CID   20677070 .
  32. ^ Поуха, СТ; Шум, МЮ; Гебель, А.; Бернард, О.; Кавалларис, М. (январь 2010 г.). «LIM-киназа 2, регулятор динамики актина, участвует в целостности митотического веретена и чувствительности к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки» . Онкоген . 29 (4): 597–607. дои : 10.1038/onc.2009.367 . ISSN   1476-5594 . ПМИД   19881550 . S2CID   20677070 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: efa44894b0891db3194a694faa025116__1716769920
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ef/16/efa44894b0891db3194a694faa025116.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Lim kinase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)