Лим киназа
ЛИМ (ЛИН-11, Исл-1, МЭК-3) [1] киназы представляют собой семейство актин -связывающих киназ , которые фосфорилируют членов ADF/ cofilin семейства актин-связывающих и разрывающих филамент белков . Семейство LIM-киназ состоит из двух белков: LIM-киназы-1 ( LIMK1 ) и LIM-киназы-2 ( LIMK2 ).
ADF/кофилин являются единственными субстратами , идентифицированными для киназ LIM. LIM-киназы непосредственно фосфорилируют и инактивируют членов семейства кофилинов, что приводит к стабилизации нитчатого (F)-актина. Киназы Lim активируются путем передачи сигналов через небольшие ГТФазы семейства Rho. Вверх по течению LIMK1 регулируется Pak1, [2] и LIMK2 с помощью Rho-зависимой киназы ROCK. [3] Lim-киназы активируются PAK (p21-активируемая киназа). Недавние работы показывают, что активность LIMK также модулируется вирусными белками ВИЧ-1.
Существует около 40 известных эукариотических белков LIM , названных так в честь содержащихся в них доменов LIM . Домены LIM представляют собой высококонсервативные богатые цистеином структуры, содержащие 2 цинковых пальца. Хотя цинковые пальцы обычно функционируют путем связывания с ДНК или РНК LIM , мотив , вероятно, опосредует белок-белковые взаимодействия . Киназа LIM -1 и киназа LIM-2 принадлежат к небольшому подсемейству с уникальной комбинацией 2 N-концевых мотивов LIM и C-концевого протеинкиназного домена . LIMK1, вероятно, является компонентом внутриклеточного сигнального пути и может участвовать в развитии мозга. Гемизиготность LIMK1 вовлечена в нарушение зрительно-пространственной конструктивной когнитивной деятельности при синдроме Вильямса . [4]
Роль в развитии клеточного цикла
[ редактировать ]Белки семейства LIM-киназ регулируют полимеризацию актина посредством фосфорилирования кофилина по Ser-3, инактивируя его актин-деполимеризующую активность. Белки LIMK активируются посредством фосфорилирования Thr508 (LIMK1) и Thr 505 (LIMK2). [5] LIMK1 и LIMK2 фосфорилируются и активируются, когда сборка микротрубочек нарушается из-за внешнего стресса. [6] Считается, что из-за различий в субклеточной локализации и регуляции LIMK1 и LIMK2 играют разную роль в прогрессировании митоза. Эксперименты по нокауту показали, что ни одна киназа LIM не является необходимой для полноценного развития организма, хотя наблюдались нарушения синаптической функции, нарушение сперматогенеза и аномальная морфология позвоночника. [7] В результате предполагается, что киназы LIM принимают участие в контрольной точке аберрантной сборки веретена из-за внешнего стресса. Это подтверждается тем, что у мышей с дефицитом LIMK2 наблюдалось повышенное аномальное производство спермы при воздействии теплового стресса. Считается, что LIMK1 и LIMK2 не играют решающей роли в нормальном делении клеток. [8]
ЛИМК1
[ редактировать ]субклеточная локализация
[ редактировать ]Было обнаружено, что LIMK1 локализуется в сайтах межклеточной адгезии во время интерфазы и профазы, в полюсах веретена во время прометафазы и анафазы и в сократительном кольце во время телофазы. [9]
регуляция митотического веретена
[ редактировать ]Повышенная экспрессия LIMK1 индуцирует многоядерные клетки, что указывает на его роль в сборке/разборке сократительного кольца во время цитокинеза. Также было обнаружено, что LIMK1 регулирует стабильность микротрубочек посредством фосфорилирования p25, ингибируя полимеризацию трубочек и вызывая разборку микротрубочек. [10] [11]
ЛИМК2
[ редактировать ]субклеточная локализация
[ редактировать ]LIMK2 диффундирует по цитоплазме во время интерфазы и локализуется в митотическом веретене во время метафазы и ранней анафазы, а затем перераспределяется в среднюю зону веретена, после чего он колокализуется с микротрубочками средней зоны на протяжении анафазы и телофазы. [12] LIMK2 не колокализуется с актином или актином или кофилином во время от анафазы до телофазы, указывая тем самым, что LIMK2 может играть регуляторную роль в цитокинезе, хотя неизвестно, регулирует ли LIMK2 какую-либо среднюю зону веретена, кроме кофилина. [13]
регуляция митотического веретена
[ редактировать ]LIMK2 не активен во время нормального клеточного цикла, а фосфорилируется и активируется только в случае разрушения микротрубочек. Дефицит LIMK2 приводит к аномальному формированию митотического веретена, однако точный молекулярный механизм, посредством которого это происходит, и то, как LIMK2 регулирует митоз, остается неизвестным. [14]
Роль вне прогрессирования клеточного цикла
[ редактировать ]LIMK1 высоко экспрессируется на поздних стадиях развития млекопитающих, особенно в эпителиальных и нервных тканях. Уровни LIMK1 в сердце, почках и легких варьируются в зависимости от стадии развития. Хотя LIMK2 также обнаружен в нейрональной ткани, он преимущественно экспрессируется в эпителии. Наличие множественных вариантов сплайсинга особенно затрудняет полное определение паттернов экспрессии киназы LIM. Киназы LIM служат нижестоящими эффекторами в путях неканонического фактора роста нервов, семафорного белка и костного морфогенного белка (BMP). [15]
морфогенез дендритных шипов
[ редактировать ]LIMK1 играет роль в развитии и морфологии дендритных шипиков посредством Smad-независимого пути BMP. [16] BMP связываются с гетеродимерными комплексами киназных рецепторов Ser/Thr типа 1 и типа 2, что приводит к фосфорилированию и активации рецепторов типа 1 рецепторами типа 2. Рецепторы BMP типа 2 (BMPRII) содержат цитоплазматический домен длиной 600 аминокислот, который способен взаимодействовать и подавлять активацию LIMK1 с помощью PAK. [17] Активность LIMK1 может быть восстановлена путем диссоциации от BMPRII, вызванной связыванием BMP4. [18] Таким образом, LIMK1 играет решающую роль в регуляции динамики актина во время удлинения дендритов.
развитие позвоночника и нервной системы
[ редактировать ]Эксперименты с нокаутом как на мышах, так и на Drosophila melanogaster позволяют предположить, что LIMK1 играет значительную роль в дифференцировке нейронов и нормальном развитии синапсов, особенно в нервно-мышечных и обонятельных синапсах. [19] LIMK1 может регулировать расширение синапсов путем остановки роста синапсов NMJ путем стабилизации актинового цитоскелета. [20] LIMK1 также способствует нормальному развитию позвоночника; нокаут гена вызвал аномальную морфологию позвоночника, а эксперименты по спасению показали, что полимеризация, стабильность и структурная пластичность спинального актина зависят от пальмитоилирования LIMK1. [21] На плотность позвоночника влияет регуляция LIMK1 с помощью ErB4, который взаимодействует с доменом LIM через трансмембранный лиганд нейрегулин. [22]
развитие гонадных клеток
[ редактировать ]Исследования нокаута LIMK2 на мышах привели к нарушению сперматогенеза и повышению скорости апоптоза в сперматоцитах, причем скорость обоих процессов увеличивается при воздействии внешнего стресса. Это коррелировало с отсутствием tLIMK2, изоформы LIMK2, специфичной для семенников. [23] В отсутствие tLIMK2 внешний стресс приводил к образованию включений за счет избыточного накопления ADF/кофилина. [24] Учитывая хрупкую природу сперматогенных клеток, предполагается, что tLIMK2 играет жизненно важную роль в процессе сперматогенеза, регулируя сборку микротрубочек в ответ на внешний стресс, такой как тепло, радиация и токсины, чтобы предотвратить гибель клеток. [25]
LIMK1 является важнейшим компонентом активации сигнальных путей, ответственных за акросомальный экзоцитоз. [26] Ингибирование LIMK1 у мышей во время капацитации приводило к снижению полимеризации актина и серьезному снижению процента сперматозоидов, подвергшихся акросомальному экзоцитозу. [27] Хотя неизвестно, связано ли это с изменением актин-зависимых событий при экзоцитозе или с неспособностью активировать неизвестные белки-мишени LIMK1, LIMK1 жизненно важен для правильного развития сперматозоидов и их способности успешно оплодотворять ооциты. [28]
Роль в раке
[ редактировать ]LIM-киназы участвуют в нескольких неканонических сигнальных путях, нарушение регуляции которых может привести к онкогенезу. [29] Было обнаружено, что LIM-киназы не регулируются при меланоме, раке желудка, молочной железы и простаты. В частности, сверхэкспрессия LIMK1 связана с повышенным риском метастазирования, что приводит к тому, что его рассматривают как потенциальную мишень для лекарств, снижающих подвижность рака. [30] Сверхэкспрессия LMK1 также приводит к увеличению размера опухоли и прогрессированию стадии TNM.
Активность LIMK2 связана с устойчивостью к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки. Было обнаружено, что клетки нейробластомы, резистентные к этим препаратам, содержат повышенные уровни LIMK2; нокаут LIMK2 в этих клетках восстановил частичную чувствительность к лекарствам. [31] Сверхэкспрессия LIMK2 в клетках SH-EP приводила к устойчивости к апоптозу, индуцированному винкристином. Эти результаты привели к рассмотрению LIMK2 в качестве потенциальной мишени для лекарств с целью улучшения лечения нейробластомы у детей, в противном случае резистентной к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки. [32]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Белок LIM — обзор | Темы ScienceDirect» . www.sciencedirect.com . Проверено 16 декабря 2023 г.
- ^ Эдвардс, округ Колумбия, Сандерс, Л.К., Бокоч, Г.М. и Гилл, Г.Н. (1999) Nature Cell Biol. 1, 253–259.
- ^ Суми Т., Мацумото К. и Накамура Т. (2001). «Специфическая активация киназы LIM 2 посредством фосфорилирования треонина 505 с помощью ROCK,
- ^ NIH
- ^ Поуха, СТ; Шум, МЮ; Гебель, А.; Бернард, О.; Кавалларис, М. (январь 2010 г.). «LIM-киназа 2, регулятор динамики актина, участвует в целостности митотического веретена и чувствительности к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки» . Онкоген . 29 (4): 597–607. дои : 10.1038/onc.2009.367 . ISSN 1476-5594 . ПМИД 19881550 . S2CID 20677070 .
- ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN 0014-4827 . ПМИД 16455074 .
- ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN 0014-4827 . ПМИД 16455074 .
- ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN 0014-4827 . ПМИД 16455074 .
- ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN 0014-4827 . ПМИД 16455074 .
- ^ Горовой, Матвей; Ню, Цзясинь; Бернар, Ора; Профирович, Ясмина; Миншалл, Ричард; Няму, Раду; Войно-Ясенецкая, Татьяна (июль 2005 г.). «LIM-Киназа 1 координирует стабильность микротрубочек и полимеризацию актина в эндотелиальных клетках человека» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26533–26542. дои : 10.1074/jbc.m502921200 . ISSN 0021-9258 . ПМК 1403832 . ПМИД 15897190 .
- ^ Асеведо, Карла; Ли, Ронг; Су, Присцилла; Сурьядината, Рэнди; Сарцевич, Борис; Валова Валентина А.; Грэм, Марк Э.; Робинсон, Филипп Дж.; Бернар, Ора (10 декабря 2007 г.). «Фосфорилирование p25/TPPP киназой LIM 1 ингибирует его способность собирать микротрубочки» . Экспериментальные исследования клеток . 313 (20): 4091–4106. дои : 10.1016/j.yexcr.2007.08.012 . ISSN 0014-4827 . ПМИД 18028908 .
- ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN 0014-4827 . ПМИД 16455074 .
- ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN 0014-4827 . ПМИД 16455074 .
- ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла» . Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.030 . ISSN 0014-4827 . ПМИД 16455074 .
- ^ Рибба, Анн-Софи; Фрабуле, Сандрин; Садул, Карин; Лафанешер, Лоуренс (январь 2022 г.). «Роль LIM-киназ в процессе развития: взгляд на их влияние на патологии» . Клетки . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . ISSN 2073-4409 . ПМЦ 8834001 . ПМИД 35159213 .
- ^ Рибба, Анн-Софи; Фрабуле, Сандрин; Садул, Карин; Лафанешер, Лоуренс (январь 2022 г.). «Роль LIM-киназ в процессе развития: взгляд на их влияние на патологии» . Клетки . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . ISSN 2073-4409 . ПМЦ 8834001 . ПМИД 35159213 .
- ^ Фолетта, Виктория К.; Лим, Мэй Энн; Сусайраджа, Джулиана; Келли, Эйприл П.; Стэнли, Эдуард Г.; Шеннон, Марк; Он, Вэй; Дас, Супратик; Массаге, Джоан; Бернар, Ора (15 сентября 2003 г.). «Прямая передача сигналов рецептором BMP типа II через цитоскелетный регулятор LIMK1». Журнал клеточной биологии . 162 (6): 1089–1098. дои : 10.1083/jcb.200212060 . hdl : 10536/DRO/DU:30127361 .
- ^ Ли-Хёфлих, Си Туен; Причинение, Кэрри Джи; Подкова, Моника; Чжао, Синь; Врана, Джеффри Л; Аттисано, Лилиана (8 декабря 2004 г.). «Активация LIMK1 путем связывания с рецептором BMP, BMPRII, регулирует BMP-зависимый дендритогенез» . Журнал ЭМБО . 23 (24): 4792–4801. дои : 10.1038/sj.emboj.7600418 . ISSN 0261-4189 . ПМК 535083 . ПМИД 15538389 .
- ^ Рибба, Анн-Софи; Фрабуле, Сандрин; Садул, Карин; Лафанешер, Лоуренс (январь 2022 г.). «Роль LIM-киназ в процессе развития: взгляд на их влияние на патологии» . Клетки . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . ISSN 2073-4409 . ПМЦ 8834001 . ПМИД 35159213 .
- ^ Анг, Лэй-Хонг; Чен, Вэйтао; Яо, Ин; Одзава, Рие; Тао, Энсян; Ёнекура, Дзюнъитиро; Уэмура, Тадаши; Кешишян, Хейг; Хинг, Хьюи (1 мая 2006 г.). «Киназа Lim регулирует развитие обонятельных и нервно-мышечных синапсов» . Биология развития . 293 (1): 178–190. дои : 10.1016/j.ydbio.2006.01.030 . ISSN 0012-1606 . ПМИД 16529736 .
- ^ Джордж, Джоджу; Соарес, Кэри; Монтерсино, Одри; Беке, Жан-Клод; Томас, Гарет М. (17 апреля 2015 г.). Лаппалайнен, Пекка (ред.). «Пальмитоилирование LIM-киназы-1 обеспечивает специфическую полимеризацию актина и морфологическую пластичность» . электронная жизнь . 4 : e06327. doi : 10.7554/eLife.06327 . ISSN 2050-084X . ПМЦ 4429338 . ПМИД 25884247 .
- ^ Чэнь, Хунъян, Минтао; Чжан, Линь, Дун; Ван, Шуньци; Чэнь, Юнцзюнь; Ли, Баомин; Бинг-Синг (14 апреля 2021 г.). высокой экспрессией нейрегулина 1 из- . заболеваний » за позвоночника у мышей с клеток Нарушение гибели « и 2041-4889 . ПМЦ 8047019. ПМИД 33854034 .
- ^ Такахаси, Хисааки; Кошимидзу, Уичи; Миядзаки, Дзюнъити; Накамура, Тошикадзу (15 января 2002 г.). «Нарушение сперматогенной способности половых клеток яичка у мышей с дефицитом гена LIM-киназы 2» . Биология развития . 241 (2): 259–272. дои : 10.1006/dbio.2001.0512 . ISSN 0012-1606 . ПМИД 11784110 .
- ^ Такахаси, Хисааки; Кошимидзу, Уичи; Миядзаки, Дзюнъити; Накамура, Тошикадзу (15 января 2002 г.). «Нарушение сперматогенной способности половых клеток яичка у мышей с дефицитом гена LIM-киназы 2» . Биология развития . 241 (2): 259–272. дои : 10.1006/dbio.2001.0512 . ISSN 0012-1606 . ПМИД 11784110 .
- ^ Такахаси, Хисааки; Кошимидзу, Уичи; Миядзаки, Дзюнъити; Накамура, Тошикадзу (15 января 2002 г.). «Нарушение сперматогенной способности половых клеток яичка у мышей с дефицитом гена LIM-киназы 2» . Биология развития . 241 (2): 259–272. дои : 10.1006/dbio.2001.0512 . ISSN 0012-1606 . ПМИД 11784110 .
- ^ Ромаровский, Ханна; Баттистон, Мэри А.; Позвоночник, Флоренс А.; Блошиная мельница, Лис-дель-К.; Люке, Уильям М.; Витале, Александра М.; Куаснику, Патрисия С.; Висконти, Пол Э.; Крапф, Дариус; Буффоне, Мариано Дж. (15 сентября 2015 г.). «PKA-зависимое фосфорилирование LIMK1 и кофилина необходимо для акросомального экзоцитоза сперматозоидов мыши» . Биология развития . 405 (2): 237–249. дои : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . ISSN 0012-1606 . ПМЦ 4546557 . ПМИД 26169470 .
- ^ Ромаровский, Ханна; Баттистон, Мэри А.; Позвоночник, Флоренс А.; Блошиная мельница, Лис-дель-К.; Люке, Уильям М.; Витале, Александра М.; Куаснику, Патрисия С.; Висконти, Пол Э.; Крапф, Дариус; Буффоне, Мариано Дж. (15 сентября 2015 г.). «PKA-зависимое фосфорилирование LIMK1 и кофилина необходимо для акросомального экзоцитоза сперматозоидов мыши» . Биология развития . 405 (2): 237–249. дои : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . ISSN 0012-1606 . ПМЦ 4546557 . ПМИД 26169470 .
- ^ Ромаровский, Ханна; Баттистон, Мэри А.; Позвоночник, Флоренс А.; Блошиная мельница, Лис-дель-К.; Люке, Уильям М.; Витале, Александра М.; Куаснику, Патрисия С.; Висконти, Пол Э.; Крапф, Дариус; Буффоне, Мариано Дж. (15 сентября 2015 г.). «PKA-зависимое фосфорилирование LIMK1 и кофилина необходимо для акросомального экзоцитоза сперматозоидов мыши» . Биология развития . 405 (2): 237–249. дои : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . ISSN 0012-1606 . ПМЦ 4546557 . ПМИД 26169470 .
- ^ Вильялонга, Элоди; Мосрин, Кристина; Норманд, Тьерри; Жирарден, Кэролайн; Серрано, Амандин; Жунар, Боян; Дудо, Мишель; Годен, Фабьен; Бенедетти, Элен; Валле, Беатрис (январь 2023 г.). «Киназы LIM, LIMK1 и LIMK2, являются ключевыми участниками клеточной судьбы: от молекулярных до патологических особенностей» . Клетки . 12 (5): 805. doi : 10.3390/cells12050805 . ISSN 2073-4409 . ПМЦ 10000741 . ПМИД 36899941 .
- ^ Ёсиока, Киёко; Фолетта, Виктория; Бернар, Ора; Ито, Казуюки (10 июня 2003 г.). «Роль киназы LIM в инвазии рака» . Труды Национальной академии наук . 100 (12): 7247–7252. Бибкод : 2003PNAS..100.7247Y . дои : 10.1073/pnas.1232344100 . ISSN 0027-8424 . ПМК 165861 . ПМИД 12777619 .
- ^ Поуха, СТ; Шум, МЮ; Гебель, А.; Бернард, О.; Кавалларис, М. (январь 2010 г.). «LIM-киназа 2, регулятор динамики актина, участвует в целостности митотического веретена и чувствительности к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки» . Онкоген . 29 (4): 597–607. дои : 10.1038/onc.2009.367 . ISSN 1476-5594 . ПМИД 19881550 . S2CID 20677070 .
- ^ Поуха, СТ; Шум, МЮ; Гебель, А.; Бернард, О.; Кавалларис, М. (январь 2010 г.). «LIM-киназа 2, регулятор динамики актина, участвует в целостности митотического веретена и чувствительности к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки» . Онкоген . 29 (4): 597–607. дои : 10.1038/onc.2009.367 . ISSN 1476-5594 . ПМИД 19881550 . S2CID 20677070 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Lim + киназы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)