Защитный аутоиммунитет
Защитный аутоиммунитет — это состояние, при котором клетки адаптивной иммунной системы способствуют поддержанию функциональной целостности ткани или способствуют ее восстановлению после инсульта. Термин «защитный аутоиммунитет» был придуман профессором Михалом Шварцем из Института науки Вейцмана (Израиль), чьи новаторские исследования первыми продемонстрировали, что аутоиммунные Т-лимфоциты могут играть полезную роль в восстановлении после повреждения центральной нервной системы. система (ЦНС). Большинство исследований феномена защитного аутоиммунитета проводились в экспериментальных условиях различных патологий ЦНС и, таким образом, относятся к научной дисциплине нейроиммунологии .
Фон
[ редактировать ]Адаптивная иммунная система состоит в основном из Т- и В- лимфоцитов , которые могут реагировать на специфические антигены и впоследствии приобретать иммунологическую память. Активность адаптивного иммунитета имеет решающее значение для защиты организма хозяина от патогенов. Клетки адаптивного иммунитета, реагирующие на аутоантигены, называются аутоиммунными клетками. Аутоиммунитет , активность аутоиммунных клеток, обычно рассматривается в контексте аутоиммунного заболевания — патологического состояния, вызванного подавляющей активностью аутоиммунных клеток. Одним из признаков иммунитета является способность передавать значительное количество лимфоцитов или антител от одного животного к другому таким образом, что возникает иммунитет к определенному патогену (адаптивный перенос). Аналогичным образом, аутоиммунные заболевания можно индуцировать экспериментально путем адаптивного переноса аутоиммунных клеток или антител от животного, страдающего аутоиммунным заболеванием, к здоровому животному. В плодотворном исследовании 1999 года Шварц и его коллеги продемонстрировали, что те же аутоиммунные Т-клетки, которые могут вызывать экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE, распространенная модель рассеянного склероза) также может быть использован для защиты поврежденной ткани ЦНС от вторичной дегенерации после травматического инсульта. [ 1 ] Эксперимент показал, что после частичного размозжения зрительного нерва у крыс, которым вводили активированные Т-клетки, специфичные для основного белка миелина (MBP, общего белка в ЦНС), сохранялось в 3 раза больше ганглиозных клеток сетчатки с функционально неповрежденными аксонами, чем у крыс. крысам вводили активированные Т-клетки, специфичные к другим (контрольным) антигенам. Эти результаты показали, что, по крайней мере, при определенных обстоятельствах аутоиммунная активность может оказывать благотворное влияние, защищая поврежденные нейроны от распространения повреждений. Дополнительная работа группы Шварца показала, что защитный аутоиммунитет — это естественно возникающее физиологическое явление, которое возникает спонтанно после повреждения ЦНС. [ 2 ] Мутантные мыши, у которых отсутствуют Т-клетки (например, SCID и голые), и мыши, у которых отсутствуют Т-клетки, способные распознавать антигены ЦНС, демонстрируют сниженные уровни выживаемости нейронов после повреждения ЦНС по сравнению с нормальными мышами (дикого типа). С другой стороны, мыши, которые были генетически сконструированы таким образом, что большая часть их Т-клеток распознают антиген ЦНС, например, трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие Т-клеточный рецептор (TcR) для MBP, демонстрируют повышенные показатели выживаемости нейронов после повреждения ЦНС. Эксперименты, проведенные на животных моделях травмы спинного мозга , [ 3 ] [ 4 ] черепно-мозговая травма, [ 5 ] глаукома , [ 6 ] гладить , [ 7 ] [ 8 ] дегенерация двигательных нейронов, [ 9 ] болезнь Паркинсона [ 10 ] и болезнь Альцгеймера [ 11 ] [ 12 ] продемонстрировали значимость иммунных клеток и, в частности, Т-клеток, которые распознают антигены ЦНС, для содействия выживанию нейронов и функциональному восстановлению после острых и хронических нейродегенеративных состояний. Также было показано, что Т-клетки, распознающие антигены ЦНС, важны для поддержания функциональной целостности ЦНС взрослого человека в нормальных непатологических состояниях. У мышей с дефицитом иммунитета и мышей, у которых отсутствуют Т-клетки, распознающие антигены головного мозга, наблюдаются нарушения пространственного обучения и памяти, а также сниженный уровень обновления клеток в гиппокампе и субвентрикулярной зоне (структурах головного мозга, где нейрогенез во взрослом мозге). происходит [ 13 ] [ 14 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Иммунный ответ, возникающий после повреждения ЦНС, вызывает каскад молекулярных и клеточных событий, которые в конечном итоге могут повлиять на функциональное восстановление организма. Сразу после повреждения ЦНС возникает местный врожденный иммунный ответ. [ 15 ] Этот ответ опосредован в первую очередь клетками микроглии , популяцией резидентных иммунных клеток ЦНС, которые могут действовать как фагоциты, и антигенпрезентирующими клетками . CD4+ Т-хелперные клетки , которые были специфически активированы антигенами, связанными с поражением, прибывают в место повреждения и локально взаимодействуют с микроглией и другими антигенпрезентирующими клетками, полученными из крови (например, дендритными клетками ). Локальные свойства антигенпредставляющих клеток (т.е. уровни комплексов MHC-II-самоантиген и тип костимулирующих молекул) диктуют профиль последующего Т-клеточного ответа. Взаимодействие между Т-клетками и микроглией/дендритными клетками приводит к выработке набора воспалительных цитокинов (таких как гамма-интерферон) и хемокинов (хемоатрактантных белков), которые, в свою очередь, управляют последующим процессом восстановления, в котором участвуют многие типы клеток. . Микроглия и миелоидные клетки, рекрутированные из циркулирующей крови, ограничивают распространение повреждений, буферизуя чрезмерные уровни токсичных соединений (таких как нейромедиатор глутамат ), а также путем производства факторов роста (таких как инсулиноподобный фактор роста-1 ), которые предотвращают гибель нейронов. [ 16 ] и вызвать повторный рост аксонов. [ 17 ] Кроме того, хемокины, вырабатываемые в месте повреждения, привлекают эндогенные стволовые клетки или клетки-предшественники , которые могут в дальнейшем способствовать восстановлению, обеспечивая источник новых нейронов и глиальных клеток и ограничивая местный иммунный ответ.
Механизм, с помощью которого защитный аутоиммунитет поддерживает функциональную целостность мозга в безопасных условиях, до сих пор неизвестен. Одна модель предполагает, что ЦНС-специфические аутоиммунные Т-клетки, которые постоянно циркулируют в спинномозговой жидкости (СМЖ), взаимодействуют с периваскулярными дендритными клетками, расположенными в сосудистом сплетении и мозговых оболочках. [ 18 ] Цитокины и факторы роста, секретируемые в спинномозговую жидкость Т-клетками и дендритными клетками, затем диффундируют в нервную паренхиму, где они локально воздействуют на нейроны, глиальные клетки и стволовые клетки. Эта модель предполагает, что уровень презентации антигена (т.е. количество комплексов MHC-II-собственный антиген) служит индикатором уровня иммунной активности, необходимой для поддержания неповрежденного мозга.
Регулирование
[ редактировать ]Исход аутоиммунной активности определяется несколькими факторами, а именно: интенсивностью, локализацией и продолжительностью аутоиммунного ответа. Чтобы аутоиммунный ответ был полезным, его интенсивность, продолжительность и место активности должны строго регулироваться. Хотя аутоиммунные Т-клетки существуют у всех здоровых людей, у относительно небольшой части населения развиваются аутоиммунные заболевания. Это связано с различными механизмами, которые постоянно регулируют активность аутоиммунных клеток. Одним из известных механизмов аутоиммунной регуляции является субпопуляция Т-клеток, называемая « регуляторными Т-клетками » (ранее известная как «Т-супрессоры»), которые ограничивают аутоиммунную активность. [ 19 ] Эксперименты на животных моделях повреждения ЦНС показали, что истощение регуляторных Т-клеток позволяет усилить нейропротекторный аутоиммунный ответ после инсульта. [ 20 ] Однако важно отметить, что такая экспериментальная манипуляция может в то же время повысить предрасположенность к развитию аутоиммунного заболевания. [ 21 ] При определенных условиях изначально защитный аутоиммунный ответ может достичь переломного момента, после чего он окажет пагубное воздействие на ткани и даже может перерасти в аутоиммунное заболевание. В основе такого перехода от нейропротекторного аутоиммунного ответа к подавляющему и пагубному аутоиммунному заболеванию могут лежать как генетические факторы, так и факторы окружающей среды (например, инфекция).
Другие типы клеток, такие как В-клетки и даже нейрональные клетки-предшественники, могут способствовать регуляции иммунного ответа в ЦНС. Стволовые клетки и клетки-предшественники обычно рассматриваются с точки зрения их потенциала служить источником вновь дифференцированных клеток, но недавно была признана также их способность модулировать иммунную активность. [ 22 ] [ 23 ] Эксперименты показали, что инъекция нейрональных клеток-предшественников в желудочки головного мозга может модулировать иммунный ответ, происходящий в нескольких воспалительных очагах на мышиной модели рассеянного склероза или в одном месте поврежденного спинного мозга.
Терапевтическое значение
[ редактировать ]Концепция защитного аутоиммунитета относительно нова, и она была омрачена исторически сложившимся и до сих пор доминирующим взглядом на аутоиммунитет как на повреждающий фактор. Скептицизм в отношении защитного аутоиммунитета еще больше подогревается общей концепцией ЦНС как привилегированного участка иммунной системы, в котором активность иммунных клеток наблюдается только при патологических состояниях. Тем не менее, исследования последнего десятилетия установили, что иммунная система способна оказывать множество полезных эффектов на ЦНС взрослого человека как в нормальных, так и при патологических состояниях. Такие эффекты варьируются от молекулярного уровня (выработка факторов роста, буферизация токсичных соединений) через клеточный уровень (индукция повторного роста аксонов и нейрогенез) и до поведенческого уровня (поддержание пространственной памяти).
Несколько подходов были использованы экспериментально для использования естественной активности иммунных клеток при патологиях ЦНС. Вот ключевые примеры:
1. Терапевтическая вакцинация . Этот подход использует обычные иммунологические манипуляции. Инокуляция антигена, связанного с патологией, в данном случае в месте повреждения, вызывает активацию и пролиферацию лимфоцитов, которые могут специфически реагировать на используемый антиген. В терапевтических целях вакцинация антигеном, связанным с местом повреждения (например, пептидами, полученными из белков миелина), является проблематичной, поскольку она несет в себе риск индуцирования у лиц, предрасположенных к аутоиммунным заболеваниям, подавляющей воспалительной реакции, которая вредна для выздоровления. . Чтобы обойти эту проблему, исследователи использовали агонисты с более низким сродством (так называемые «измененные пептидные лиганды»), которые вызывают более слабый иммунный ответ. Эксперименты на животных моделях повреждения спинного мозга показали, что использование таких измененных пептидных лигандов эффективно способствует функциональному восстановлению без риска вызвать вредный аутоиммунный ответ.
2. Изменение активности регуляторных Т-клеток. Подавление активности регуляторных Т-клеток после травмы может способствовать развитию более устойчивого аутоиммунного ответа. В терапевтических целях простое удаление регуляторных Т-клеток опять-таки весьма проблематично, поскольку увеличивает риск возникновения аутоиммунных заболеваний. Преодолеть это ограничение возможно с помощью агентов, временно подавляющих активность регуляторных Т-клеток. Такой агент успешно использовался на животной модели ишемического инсульта, где у животных, получавших лечение, наблюдалось улучшение неврологического восстановления по сравнению с животными, не получавшими лечения.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Моалем, Г.; и др. (1999). «Аутоиммунные Т-клетки защищают нейроны от вторичной дегенерации после аксотомии центральной нервной системы». Природная медицина . 5 (1): 49–55. дои : 10.1038/4734 . ПМИД 9883839 . S2CID 8877114 .
- ^ Йолс, Э.; и др. (2001). «Защитный аутоиммунитет – это физиологическая реакция на травму ЦНС» . Журнал неврологии . 21 (11): 3740–3748. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-11-03740.2001 . ПМК 6762728 . ПМИД 11356861 .
- ^ Хаубен, Э.; и др. (2001). «Посттравматическая терапевтическая вакцинация модифицированным аутоантигеном миелина предотвращает полный паралич, избегая при этом аутоиммунных заболеваний» . Журнал клинических исследований . 108 (4): 591–599. дои : 10.1172/JCI12837 . ПМК 209402 . ПМИД 11518733 .
- ^ Хаубен, Э.; и др. (2000). «Пассивная или активная иммунизация основным белком миелина способствует выздоровлению после ушиба спинного мозга» . Журнал неврологии . 20 (17): 6421–6430. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-17-06421.2000 . ПМК 6772980 . ПМИД 10964948 .
- ^ Кипнис, Дж.; и др. (2003). «Лечебная вакцинация при закрытой черепно-мозговой травме». Журнал нейротравмы . 20 (6): 559–569. дои : 10.1089/089771503767168483 . ПМИД 12906740 . S2CID 29949747 .
- ^ Бакалаш, С.; и др. (2003). «Антигенная специфичность иммунопротекторной терапевтической вакцинации при глаукоме». Исследовательская офтальмология и визуальная наука . 44 (8): 3374–3381. CiteSeerX 10.1.1.326.9709 . дои : 10.1167/iovs.03-0080 . ПМИД 12882784 .
- ^ Френкель, Д.; и др. (2003). «Назальная вакцинация миелин-олигодендроцитарным гликопротеином уменьшает размер инсульта, индуцируя IL-10-продуцирующие CD4+ Т-клетки» . Журнал иммунологии . 171 (12): 6549–6555. дои : 10.4049/jimmunol.171.12.6549 . ПМИД 14662856 .
- ^ Зив, Ю.; и др. (2007). «Новая иммунная терапия инсульта вызывает нейропротекцию и поддерживает нейрогенез» . Гладить . 38 (2 приложения): 774–782. дои : 10.1161/01.STR.0000255784.27298.23 . ПМИД 17261737 .
- ^ Ангелов, Д.Н.; и др. (2003). «Терапевтическая вакцина от острых и хронических заболеваний двигательных нейронов: последствия бокового амиотрофического склероза» . ПНАС . 100 (8): 4790–4795. Бибкод : 2003PNAS..100.4790A . дои : 10.1073/pnas.0530191100 . ПМЦ 153634 . ПМИД 12668759 .
- ^ Лори, К.; и др. (2007). «CD4 + Т-клетки мышей, иммунизированных сополимером-1, защищают дофаминергические нейроны в 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридиновой модели болезни Паркинсона». Журнал нейроиммунологии . 183 (1–2): 60–68. дои : 10.1016/j.jneuroim.2006.11.009 . ПМИД 17196666 . S2CID 3091367 .
- ^ Френкель, Д.; и др. (2005). «Назальная вакцинация адъювантом на основе протеосом и ацетатом глатирамера очищает β-амилоид на мышиной модели болезни Альцгеймера» . Журнал клинических исследований . 115 (9): 2423–2433. дои : 10.1172/JCI23241 . ПМЦ 1184038 . ПМИД 16100572 .
- ^ Бутовский О.; и др. (2006). «Глатирамера ацетат борется с болезнью Альцгеймера, индуцируя дендритноподобную микроглию, экспрессирующую инсулиноподобный фактор роста 1» . ПНАС . 103 (31): 11784–11789. дои : 10.1073/pnas.0604681103 . ПМЦ 1544247 . ПМИД 16864778 .
- ^ Кипнис, Дж.; и др. (2004). «Дефицит Т-клеток приводит к когнитивной дисфункции: значение терапевтической вакцинации от шизофрении и других психических заболеваний» . ПНАС . 101 (21): 8180–8185. Бибкод : 2004PNAS..101.8180K . дои : 10.1073/pnas.0402268101 . ПМК 419577 . ПМИД 15141078 .
- ^ Зив, Ю.; и др. (2006). «Иммунные клетки способствуют поддержанию нейрогенеза и способностей к пространственному обучению во взрослом возрасте». Природная неврология . 9 (2): 268–275. дои : 10.1038/nn1629 . ПМИД 16415867 . S2CID 205430936 .
- ^ Ханиш, Великобритания; Кеттенманн, Х. (2007). «Микроглия: активные сенсорные и универсальные эффекторные клетки в нормальном и патологическом мозге». Природная неврология . 10 (11): 1387–1394. дои : 10.1038/nn1997 . ПМИД 17965659 . S2CID 28301217 .
- ^ Бутовский О.; и др. (2005). «Активация микроглии агрегированным бета-амилоидом или липополисахаридом ухудшает экспрессию MHC-II и делает их цитотоксичными, тогда как IFN-гамма и IL-4 делают их защитными». Мол клеточные нейроны . 29 (3): 381–393. дои : 10.1016/j.mcn.2005.03.005 . ПМИД 15890528 . S2CID 54250570 .
- ^ Рапалино, О.; и др. (1998). «Имплантация стимулированных гомологичных макрофагов приводит к частичному выздоровлению крыс с параличом нижних конечностей». Природная медицина . 4 (7): 814–821. дои : 10.1038/nm0798-814 . ПМИД 9662373 . S2CID 22572079 .
- ^ Шварц, М.; Зив, Ю. (2008). «Иммунитет к себе и самоподдержание: единая теория патологий мозга». Тенденции в иммунологии . 29 (5): 211–219. дои : 10.1016/j.it.2008.01.003 . ПМИД 18328784 .
- ^ Шевач, Э.М. (2000). «Регуляторные Т-клетки при аутоиммунитете» . Ежегодный обзор иммунологии . 18 (1): 423–449. doi : 10.1146/annurev.immunol.18.1.423 . ПМИД 10837065 . S2CID 15160752 .
- ^ Кипнис, Дж.; и др. (2002). «Нейропротекторный аутоиммунитет: встречающиеся в природе CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки подавляют способность противостоять повреждению центральной нервной системы» . ПНАС . 99 (24): 15620–15625. Бибкод : 2002PNAS...9915620K . дои : 10.1073/pnas.232565399 . ПМК 137766 . ПМИД 12429857 .
- ^ Макхью, RS; Шевач, Э.М. (2002). «Авангард: истощение регуляторных Т-клеток CD4+CD25+ необходимо, но недостаточно для индукции органоспецифического аутоиммунного заболевания» . Журнал иммунологии . 168 (12): 5979–5983. дои : 10.4049/jimmunol.168.12.5979 . ПМИД 12055202 .
- ^ Плучино, С.; и др. (2005). «Мультипотентные предшественники нейросферного происхождения способствуют нейропротекции с помощью иммуномодулирующего механизма». Природа . 436 (7048): 266–271. Бибкод : 2005Natur.436..266P . дои : 10.1038/nature03889 . ПМИД 16015332 . S2CID 4416083 .
- ^ Зив, Ю.; и др. (2006). «Синергия между иммунными клетками и взрослыми нервными стволовыми клетками/клетками-предшественниками способствует функциональному восстановлению после травмы спинного мозга» . ПНАС . 103 (35): 13174–13179. Бибкод : 2006PNAS..10313174Z . дои : 10.1073/pnas.0603747103 . ПМЦ 1559772 . ПМИД 16938843 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Дополнение об аутоиммунитете от природы [1]
- В центре внимания аутоиммунитет от Nature Immunology [2] [ постоянная мертвая ссылка ]