Гибель клеток, вызванная активацией
AICD (активационная клеточная смерть) — это запрограммированная гибель клеток, вызванная взаимодействием Fas-рецепторов (Fas, CD95) и Fas-лигандов (FasL, CD95-лиганд). [1] AICD является негативным регулятором активированных Т-лимфоцитов , который возникает в результате многократной стимуляции их Т-клеточных рецепторов (TCR) и помогает поддерживать периферическую иммунную толерантность . [2] Изменение процесса может привести к аутоиммунным заболеваниям . [1]
Эффекторная клетка AICD представляет собой клетку, которая экспрессирует FasL, и апоптоз в клетке, экспрессирующей рецептор Fas, индуцируется . Как активированные Т-клетки, так и В-клетки экспрессируют Fas и подвергаются клональной делеции по механизму AICD. [3] [4] Активированные Т-клетки, экспрессирующие как Fas, так и FasL, могут быть уничтожены сами по себе или друг другом. [1]
Сигнализация
[ редактировать ]Связывание лиганда Fas с рецептором Fas запускает тримеризацию Fas, цитоплазматический домен которого затем способен связывать домен смерти адаптерного белка FADD (Fas-ассоциированный белок с доменом смерти). FADD Прокаспаза 8 связывается с эффекторным доменом смерти (DED) и протеолитически самоактивируется как каспаза 8 . Fas, FADD и прокаспаза 8 вместе образуют сигнальный комплекс, вызывающий смерть (DISC). Активированная каспаза 8 высвобождается в цитозоль, где активирует каспазный каскад, инициирующий апоптоз. [5] [1]
Регуляция Fas-FasL и AICD
[ редактировать ]FasL в первую очередь регулируется на транскрипционном уровне. (Другой вариант — регуляция сигнала, исходящего от самого рецептора смерти , контроль чувствительности к индукции апоптоза.) [3] NFAT , активированный стимуляцией TCR, активирует транскрипцию FasL, возможно, опосредованно, путем активации белков раннего ответа роста . [1] FasL , индуцированная активацией Т-клеток, Транскрипция дополнительно регулируется гетеродимерами c-Myc – MAX и может блокироваться путем подавления c-Myc. [1] Регуляторные факторы интерферона IRF1 и IRF2 также усиливают транскрипцию FasL путем прямого связывания с промотором FasL . [1]
О регуляции Fas и других рецепторов смерти известно немного. Однако сверхэкспрессия белка CFLAR (каспазы и FADD-подобного регулятора апоптоза) ингибирует Fas-опосредованный апоптоз. [6]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Чжан Дж, Сюй X, Лю Ю. (2004), Вызванная активацией гибель клеток Т-клеток и аутоиммунитет. Клетка Мол Иммунол. 1(3):186-92
- ^ Кабелиц Д., Янссен О. (1997), Антиген-индуцированная гибель Т-лимфоцитов. Фронт Биосци. 2:d61-77
- ^ Перейти обратно: а б Грин Д.Р., Дройн Н., Пинкоски М. (2003), Гибель Т-клеток, вызванная активацией. Иммунол Ред. 193:70-81.
- ^ Донеркович Д., Скотт Д.В. (2000), Гибель клеток В-лимфоцитов, вызванная активацией. Сотовые Рез. 10(3):179-92
- ^ Нагата С. (1997), Апоптоз по фактору смерти. Клетка. 88(3):355-65
- ^ Скаффиди С, Шмитц I, Краммер П.Х., Питер М.Э. (1999é, Роль c-FLIP в модуляции апоптоза, индуцированного CD95. J Biol Chem 274: 1541–1548).