Дефицит сепиаптеринредуктазы

Дефицит сепиаптеринредуктазы
Дефицит сепиаптеринредуктазы
Другие имена	Дефицит SPR

Дефицит сепиаптеринредуктазы — это наследственное педиатрическое заболевание, характеризующееся проблемами движения и чаще всего проявляющееся в виде непроизвольных устойчивых мышечных сокращений, известных как дистония . Симптомы обычно присутствуют в течение первого года жизни, но постановка диагноза задерживается из-за неосведомленности врача и недостаточности специализированных диагностических процедур. ^{[ 2 ]} У людей с этим расстройством также задерживается развитие двигательных навыков, включая сидение, ползание, и им требуется помощь при ходьбе. Дополнительные симптомы этого расстройства включают умственную отсталость, чрезмерный сон, перепады настроения и аномально маленький размер головы. Дефицит SR является очень редким заболеванием. Первый случай был диагностирован в 2001 году, и с тех пор было зарегистрировано около 30 случаев. В настоящее время это состояние, по-видимому, поддается лечению, но недостаточная осведомленность и необходимость проведения ряда атипичных процедур, используемых для диагностики этого состояния, создают дилемму. ^{[ 3 ]}

Признаки и симптомы

Когнитивные проблемы

Умственная отсталость: задержка когнитивного развития
Резкие перепады настроения
Языковая задержка ^{[ 4 ]}

Проблемы с двигателем

Дистония: непроизвольные сокращения мышц.
Осевая гипотония : низкий мышечный тонус и сила. ^{[ 5 ]}
Дизартрия : нарушение работы мышц, используемых для речи.
Мышечная ригидность и тремор
Судороги
Нарушение координации и равновесия.
Окулогирические кризы : аномальное вращение глаз.

Окулогирные кризы обычно возникают во второй половине дня, и во время этих эпизодов пациенты испытывают сильное возбуждение и раздражительность, а также неконтролируемые движения головы и шеи. Помимо вышеупомянутых симптомов, у пациентов также могут наблюдаться паркинсонизм , нарушения сна, маленький размер головы (микроцефалия), поведенческие отклонения, слабость, слюнотечение и желудочно-кишечные симптомы. ^{[ 4 ]}

Причины

Это заболевание возникает вследствие мутации гена SPR, который отвечает за кодирование фермента сепиаптеринредуктазы . Фермент участвует в последнем этапе производства тетрагидробиоптерина , более известного как BH ₄ . BH ₄ участвует в обработке аминокислот и производстве нейротрансмиттеров, в частности дофамина и серотонина , которые в основном используются для передачи сигналов между нервными клетками головного мозга. Мутация гена SPR препятствует выработке фермента, производя ферменты с незначительной функцией или вообще без нее. Это вмешательство приводит к отсутствию BH ₄ конкретно в мозге. Недостаток BH ₄ возникает только в мозге, поскольку другие части тела адаптируются и используют альтернативные пути производства BH ₄ . Мутация гена SPR приводит к нефункциональным ферментам сепиаптеринредуктазы, что приводит к отсутствию BH ₄ и в конечном итоге нарушает выработку дофамина и серотонина в мозге. ^{[ 6 ]} Нарушение выработки дофамина и серотонина приводит к видимым симптомам, присутствующим у пациентов, страдающих дефицитом сепиаптеринредуктазы. Дефицит SR считается наследственным аутосомно-рецессивным заболеванием, поскольку каждый родитель несет одну копию мутировавшего гена, но обычно не проявляет никаких признаков или симптомов заболевания. ^{[ 7 ]}

Диагностика

Скрининг нейромедиаторов спинномозговой жидкости

Диагноз дефицита СР основывается на анализе птеринов и биогенных аминов, обнаруженных в спинномозговой жидкости (СМЖ) головного мозга. Соединение птерина действует как кофактор ферментного катализа, а биогенные амины, в том числе адреналин, дофамин и серотонин, выполняют функции, которые варьируются от контроля гомеостаза до управления когнитивными задачами. ^{[ 8 ]} Этот анализ показывает снижение концентрации гомованилиновой кислоты (HVA), 5-гидроксииндолуксусной кислоты (HIAA) и повышенный уровень 7,8-дигидробиоптерина , соединения, образующегося при синтезе нейротрансмиттеров. Сепиаптерин не выявляется общепринятыми методами исследования биогенных метаболитов моноаминов в спинномозговой жидкости. Его необходимо определять специализированными методами, которые указывают на выраженное и аномальное увеличение сепиаптерина в спинномозговой жидкости. Подтверждение диагноза происходит путем выявления высокого уровня сепиаптерина в спинномозговой жидкости и выраженного снижения SR-активности фибробластов наряду с молекулярным анализом гена SPR. ^{[ 2 ]}^{[ 9 ]}

Уход

Леводопа и Карбидопа

Дефицит SR в настоящее время лечат с помощью комбинированной терапии леводопой и карбидопой. Эти методы лечения также используются для людей, страдающих болезнью Паркинсона. Лечение неинвазивно и требует только приема пациентом пероральных таблеток 3 или 4 раза в день, при этом дозировка леводопы и карбидопы определяется тяжестью симптомов. Леводопа относится к классу лекарств, называемых препаратами для центральной нервной системы, основная функция которых — превращаться в дофамин в мозге. Карбидопа относится к классу лекарств, называемых ингибиторами декарбоксилазы, и действует, предотвращая расщепление леводопы до того, как она достигнет мозга. Это лечение эффективно смягчает двигательные симптомы, но не устраняет их полностью и не столь эффективно при когнитивных проблемах. У пациентов, у которых был диагностирован дефицит SR и которые прошли это лечение, наблюдалось улучшение большинства двигательных нарушений, включая глазные кризы, дистонию, нарушение равновесия и координации. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

Тематические исследования

Аутосомно-рецессивная ДОФА-зависимая дистония

Диагноз дефицита сепиаптеринредуктазы у пациента в возрасте 14 лет был отсрочен из-за более ранней диагностики исходно неклассифицированной формы метилмалоновой ацидурии в возрасте 2 лет. Гипотония и задержка развития на тот момент не считались указывающими на наличие нейромедиаторный дефект. Клинически значимый диагноз был поставлен только после появления дистонии с суточными колебаниями, когда пациент был подростком. Вариабельность возникновения и тяжести других симптомов заболевания, таких как гипотония, атаксия , тремор, спастичность, бульбарное поражение, глазные кризы и когнитивные нарушения, сравнима с аутосомно-доминантным ГТПХ и дефицитом тирозингидроксилазы , которые оба классифицируются как формы ДОФА-зависимая дистония. ^{[ 11 ]}

Гомозиготная мутация, вызывающая паркинсонизм

Гипотония и паркинсонизм наблюдались у двух турецких братьев и сестер, брата и сестры. Используя секвенирование экзома , которое секвенирует селективную кодирующую область генома , исследователи обнаружили гомозиготную делецию пяти нуклеотидов в гене SPR, что подтвердило гомозиготность обоих братьев и сестер. Предполагается, что эта мутация приводит к преждевременному прекращению трансляции. Трансляция — это биологический процесс, посредством которого производятся белки. Гомозиготная мутация гена SPR у этих двух братьев и сестер, демонстрирующих ранний паркинсонизм, демонстрирует, что мутации гена SPR могут варьироваться в зависимости от комбинации клинических симптомов и движений. заболевания Эти различия приводят к более широкому спектру фенотипа и увеличивают генетическую гетерогенность , что затрудняет диагностику заболевания. ^{[ 3 ]}

Количественное определение сепиаптерина в спинномозговой жидкости

В этом исследовании изучалась клиническая история спинномозговой жидкости и мочи двух греческих братьев и сестер, у которых был диагностирован дефицит SR. У обоих братьев и сестер наблюдалась задержка психомоторного развития и двигательные расстройства. Диагноз был подтвержден путем измерения активности фермента SR и анализа мутаций. Мутационный анализ гена проводился с использованием геномной ДНК, выделенной из образцов крови. Результаты пришли к выводу, что у обоих пациентов низкие концентрации HVA и HIAA и высокие концентрации сепиаптерина в спинномозговой жидкости, но неоптерин и биоптерин были аномальными только у одного брата или сестры. Результаты этого исследования показывают, что при диагностике дефицита SR количественное определение сепиаптерина в спинномозговой жидкости более важно и указывает на дефицит SR, чем использование только неоптерина и биоптерина . Результаты также показывают, что концентрации метаболитов нейромедиаторов в моче у пациентов с этим расстройством являются аномальными. Это открытие может обеспечить первоначальное и более простое указание на дефицит перед проведением анализа СМЖ. ^{[ 12 ]}

Цифры

Роль сепиаптеринредуктазы (SPR, красным) в биосинтезе тетрагидробиоптерина. Из обзора Ву и др., 2020 г. ^{[ 13 ]}

См. также

Ссылки

^ Справочник, Дом генетики. «Дефицит сепиаптеринредуктазы» . Домашний справочник по генетике .
^ Jump up to: ^а ^б Аррабаль Л., Тереза Л., Санчес-Алькудия Р., Кастро М., Медрано Х., Гутьеррес-Солана Л., . . . Девиат, Л.Л. (2011). Генотип-фенотипические корреляции при дефиците сепиаптеринредуктазы. Дефект сплайсинга объясняет новый фенотипический вариант. Нейрогенетика, 12(3), 183-191. дои: 10.1007/s10048-011-0279-4.
^ Jump up to: ^а ^б Ломанн Э., Короглу К., Ханагаси Х.А., Дурсун Б., Тасан Э. и Толун А. (2012). Гомозиготная мутация сдвига рамки считывания гена сепиаптеринредуктазы, вызывающая паркинсонизм с началом в детстве. Паркинсонизм и связанные с ним расстройства, 18 (2), 191–193. doi : 10.1016/j.parkreldis.2011.10.001
^ Jump up to: ^а ^б Фридман Дж., Розе Э., Абденур Дж.Э., Чанг Р., Гасперини С., Салетти В., . . . Блау, Н. (2012). Дефицит сепиаптеринредуктазы: поддающаяся лечению имитация церебрального паралича. Анналы неврологии, 71 (4), 520–530. дои: 10.1002/ana.22685.
^ Дилл П., Вагнер М., Сомервилл А., Тони Б., Блау Н. и Вебер П. (2012). Детская неврология: пароксизмальное скованность, взгляд вверх и гипотония. Признаки дефицита сепиаптеринредуктазы. Неврология, 78(5), E29-E32. дои: 10.1212/WNL.0b013e3182452849.
^ Клот, Ф., Грабли, Д., Казенев, К., Розе, Э., Кастельно, П., Шаброль, Б., . . . Французская дистония, Н. (2009). Исчерпывающий анализ генов BH4 и биосинтеза дофамина у пациентов с дофа-зависимой дистонией. Брейн, 132, 1753–1763 гг.
^ Перл, П.Л., Тейлор, Дж.Л., Тжчински, С., и Сокол, А. (2007). Педиатрические нейромедиаторные расстройства. Журнал детской неврологии, 22 (5), 606-616. дои: 10.1177/0883073807302619.
^ Первес Д., Августин Г.Дж., Фитцпатрик Д. и др., редакторы. Нейронаука. 2-е издание. Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates; 2001. Биогенные амины. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11035/ .
^ Jump up to: ^а ^б Эшенн, Б., Руберти, А., Ассманн, Б., Лутц, Т., Пензиен, Дж. М., Тони, Б., . . . Хоффманн, Г.Ф. (2006). Дефицит сепиаптеринредуктазы: клиническая картина и оценка долгосрочной терапии. Детская неврология, 35(5), 308-313. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2006.05.006 Фридман Дж., Хайланд К., Блау Н. и МакКоллин М. (2006). Дофа-зависимая гиперсомния и смешанное двигательное расстройство из-за дефицита сепиаптеринредуктазы. Неврология, 67(11), 2032-2035. doi: 10.1212/01.wnl.0000247274.21261.b4.
^ Невилл, БГР, Параскандало, Р., Фарруджа, Р., и Феличе, А. (2005). Дефицит сепиаптеринредуктазы: врожденное двигательное и когнитивное расстройство, реагирующее на дофа. Мозговой, 128, 2291–2296. doi: 10.1093/brain/awh603.
^ Абелинг, Н.Г., Дюран, М., Баккер, Х.Д., Струмер, Л., Тони, Б., Блау, Н., . . . Опрос-The, BT (2006). Дефицит сепиаптеринредуктазы — аутосомно-рецессивная ДОФА-зависимая дистония. Молекулярная генетика и обмен веществ, 89 (1-2), 116-120. Аррабаль Л., Тереза Л., Санчес-Алькудия Р., Кастро М., Медрано К., Гутьеррес-Солана Л., . . . Девиат, Л. Р. (2011). Генотип-фенотипические корреляции при дефиците сепиаптеринредуктазы. Дефект сплайсинга объясняет новый фенотипический вариант. Нейрогенетика, 12(3), 183-191.
^ Вербекак, М.М., Виллемсен, М., Веверс, Р.А., Лагерверф, А.Дж., Абелинг, Н., Блау, Н., . . . Зафейриу, Д.И. (2008). У двух греческих братьев и сестер дефицит сепиаптеринредуктазы. Молекулярная генетика и метаболизм, 94 (4), 403-409. дои: 10.1016/j.ymgme.2008.04.003.
^ У Ю, Чен П, Сунь Л, Юань С, Ченг З, Лу Л, Ду Х, Чжан М (сентябрь 2020 г.). «Сепиаптеринредуктаза: Характеристика и роль в заболеваниях» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 24 (17): 9495–9506. дои : 10.1111/jcmm.15608 . ПМК 7520308 . ПМИД 32734666 .

Внешние ссылки

Дефицит SR Генетика Домашняя страница Справочная информация
Дефицит SR Национальный институт здравоохранения

[1] Справочник, Дом генетики. «Дефицит сепиаптеринредуктазы» . Домашний справочник по генетике .

[Arrabal-2] Jump up to: ^а ^б Аррабаль Л., Тереза Л., Санчес-Алькудия Р., Кастро М., Медрано Х., Гутьеррес-Солана Л., . . . Девиат, Л.Л. (2011). Генотип-фенотипические корреляции при дефиците сепиаптеринредуктазы. Дефект сплайсинга объясняет новый фенотипический вариант. Нейрогенетика, 12(3), 183-191. дои: 10.1007/s10048-011-0279-4.

[Lohmann-3] Jump up to: ^а ^б Ломанн Э., Короглу К., Ханагаси Х.А., Дурсун Б., Тасан Э. и Толун А. (2012). Гомозиготная мутация сдвига рамки считывания гена сепиаптеринредуктазы, вызывающая паркинсонизм с началом в детстве. Паркинсонизм и связанные с ним расстройства, 18 (2), 191–193. doi : 10.1016/j.parkreldis.2011.10.001

[Friedman-4] Jump up to: ^а ^б Фридман Дж., Розе Э., Абденур Дж.Э., Чанг Р., Гасперини С., Салетти В., . . . Блау, Н. (2012). Дефицит сепиаптеринредуктазы: поддающаяся лечению имитация церебрального паралича. Анналы неврологии, 71 (4), 520–530. дои: 10.1002/ana.22685.

[Dill-5] Дилл П., Вагнер М., Сомервилл А., Тони Б., Блау Н. и Вебер П. (2012). Детская неврология: пароксизмальное скованность, взгляд вверх и гипотония. Признаки дефицита сепиаптеринредуктазы. Неврология, 78(5), E29-E32. дои: 10.1212/WNL.0b013e3182452849.

[Clot-6] Клот, Ф., Грабли, Д., Казенев, К., Розе, Э., Кастельно, П., Шаброль, Б., . . . Французская дистония, Н. (2009). Исчерпывающий анализ генов BH4 и биосинтеза дофамина у пациентов с дофа-зависимой дистонией. Брейн, 132, 1753–1763 гг.

[Pearl-7] Перл, П.Л., Тейлор, Дж.Л., Тжчински, С., и Сокол, А. (2007). Педиатрические нейромедиаторные расстройства. Журнал детской неврологии, 22 (5), 606-616. дои: 10.1177/0883073807302619.

[Purves-8] Первес Д., Августин Г.Дж., Фитцпатрик Д. и др., редакторы. Нейронаука. 2-е издание. Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates; 2001. Биогенные амины. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11035/ .

[Echenne-9] Jump up to: ^а ^б Эшенн, Б., Руберти, А., Ассманн, Б., Лутц, Т., Пензиен, Дж. М., Тони, Б., . . . Хоффманн, Г.Ф. (2006). Дефицит сепиаптеринредуктазы: клиническая картина и оценка долгосрочной терапии. Детская неврология, 35(5), 308-313. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2006.05.006 Фридман Дж., Хайланд К., Блау Н. и МакКоллин М. (2006). Дофа-зависимая гиперсомния и смешанное двигательное расстройство из-за дефицита сепиаптеринредуктазы. Неврология, 67(11), 2032-2035. doi: 10.1212/01.wnl.0000247274.21261.b4.

[Neville-10] Невилл, БГР, Параскандало, Р., Фарруджа, Р., и Феличе, А. (2005). Дефицит сепиаптеринредуктазы: врожденное двигательное и когнитивное расстройство, реагирующее на дофа. Мозговой, 128, 2291–2296. doi: 10.1093/brain/awh603.

[Abeling-11] Абелинг, Н.Г., Дюран, М., Баккер, Х.Д., Струмер, Л., Тони, Б., Блау, Н., . . . Опрос-The, BT (2006). Дефицит сепиаптеринредуктазы — аутосомно-рецессивная ДОФА-зависимая дистония. Молекулярная генетика и обмен веществ, 89 (1-2), 116-120. Аррабаль Л., Тереза Л., Санчес-Алькудия Р., Кастро М., Медрано К., Гутьеррес-Солана Л., . . . Девиат, Л. Р. (2011). Генотип-фенотипические корреляции при дефиците сепиаптеринредуктазы. Дефект сплайсинга объясняет новый фенотипический вариант. Нейрогенетика, 12(3), 183-191.

[Verbeekac-12] Вербекак, М.М., Виллемсен, М., Веверс, Р.А., Лагерверф, А.Дж., Абелинг, Н., Блау, Н., . . . Зафейриу, Д.И. (2008). У двух греческих братьев и сестер дефицит сепиаптеринредуктазы. Молекулярная генетика и метаболизм, 94 (4), 403-409. дои: 10.1016/j.ymgme.2008.04.003.

[pmid32734666-13] У Ю, Чен П, Сунь Л, Юань С, Ченг З, Лу Л, Ду Х, Чжан М (сентябрь 2020 г.). «Сепиаптеринредуктаза: Характеристика и роль в заболеваниях» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 24 (17): 9495–9506. дои : 10.1111/jcmm.15608 . ПМК 7520308 . ПМИД 32734666 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]