Метилмалоновая ацидемия

Метилмалоновая ацидемия
Метилмалоновая ацидемия
Другие имена	Метилмалоновая ацидурия, ММА
	Метилмалоновая кислота
Специальность	Эндокринология

Метилмалоновая ацидемия , также называемая метилмалоновой ацидурией , ^{[ примечание 1 ]} представляют собой группу наследственных нарушений обмена веществ, которые мешают организму правильно расщеплять белки и жиры . ^{[ 1 ]} Это приводит к накоплению токсичного уровня метилмалоновой кислоты в жидкостях и тканях организма. Из-за нарушения метаболизма аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) они относятся к классическим органическим ацидемиям . ^{[ 2 ]}

Метилмалоновая ацидемия имеет различные диагнозы, требования к лечению и прогнозы, которые определяются конкретной генетической мутацией, вызывающей наследственную форму заболевания. ^{[ 3 ]}

Первые симптомы могут начаться уже в первый день жизни или уже в зрелом возрасте. ^{[ 4 ]} Симптомы могут варьироваться от легких до опасных для жизни. ^{[ 1 ]} Некоторые формы могут привести к смерти, если их не диагностировать или не лечить.

Метилмалоновая ацидемия встречается с одинаковой частотой в разных этнических границах. ^{[ 5 ]}

Симптомы и признаки

В зависимости от пораженного гена(ов) и мутации текущие симптомы могут варьироваться от легких до опасных для жизни.

Ацидоз ^{[ 6 ]}
Кардиомиопатия ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}
Есть ^{[ 9 ]}
Обезвоживание ^{[ 10 ]}^{[ 6 ]}^{[ 11 ]}
Задержка развития ^{[ 10 ]}^{[ 6 ]}^{[ 11 ]}
Дисморфические черты ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}
Энцефалопатия , прогрессирующая ^{[ 10 ]}
Неспособность процветать ^{[ 10 ]}^{[ 6 ]}^{[ 11 ]}
Желудочно-кишечные заболевания ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}
Гепатомегалия ^{[ 6 ]}^{[ 11 ]}
Гипераммониемия ^{[ 6 ]}
Гиперглицинемия ^{[ 6 ]}/ Гиперглицинурия ^{[ 6 ]}
Гипогликемия ^{[ 6 ]}
Гипотония ^{[ 6 ]}^{[ 11 ]}
Инфекции , рецидивирующие ^{[ 10 ]}
кетонемия ^{[ 6 ]}/ Кетонурия ^{[ 6 ]}
Почечная недостаточность ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}
Вялость ^{[ 10 ]}^{[ 6 ]}^{[ 11 ]}
Низкие концентрации эритроцитов , лейкоцитов и тромбоцитов. ^{[ 6 ]}
Проблемы с памятью ^{[ 9 ]}
Панкреатит ^{[ 11 ]}
Дыхательная недостаточность ^{[ 6 ]}
Задержка речи ^{[ 9 ]}
Захват ^{[ 10 ]}^{[ 6 ]}
Гладить ^{[ 10 ]}
Рвота ^{[ 10 ]}^{[ 6 ]}^{[ 11 ]}

Как правило, метилмалоновая ацидемия не проявляется при рождении, поскольку симптомы не проявляются до тех пор, пока в рацион ребенка не будут добавлены белки. ^{[ 10 ]} По этой причине симптомы обычно проявляются в любое время в течение первого года жизни. ^{[ 12 ]} Однако существуют формы, симптомы которых развиваются только во взрослом возрасте. ^{[ 4 ]}

Причина

Генетический

Метилмалоновая ацидемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, что означает, что дефектный ген расположен на аутосоме , и чтобы заболевание затронуло заболевание, должны быть унаследованы две копии гена — по одной от каждого родителя. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями одной копии дефектного гена, но обычно не страдают этим заболеванием. ^{[ нужна ссылка ]} Исключение составляют метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия типа cblX, обусловленная вариантами гена HCFC1 , наследующимися по Х-сцепленному рецессивному типу. ^{[ 13 ]}

Ниже приведены известные генотипы, ответственные за изолированную метилмалоновую ацидемию : ^{[ 13 ]}

Изолированные метилмалоновые ацидемии
Ген	Тип	МОЙ БОГ	Имя	Распространенность	Возраст начала
MCEE		251120	Метилмалоновая ацидемия вследствие дефицита метилмалонил-КоА-эпимеразы	<1:1 000 000 ^{[ 14 ]}	Детство, Младенчество ^{[ 14 ]}
ЖЕНЩИНЫ	cblA	251100	Метилмалоновая ацидемия, чувствительная к витамину B12, тип cblA	<1:1 000 000 ^{[ 15 ]}	Детство ^{[ 15 ]}
ММАБ	cblB	251110	Метилмалоновая ацидемия, чувствительная к витамину B12, тип cblB		Детство ^{[ 16 ]}
ММАДХК	cblDv2	277410	Метилмалоновая ацидемия, тип cblD, вариант 2
Я УМЕР	через 0	251000	Метилмалоновая ацидемия, нечувствительность к витамину B12, тип mut0		Младенчество, Неонатальный ^{[ 17 ]}
Я УМЕР	но-	251000	Метилмалоновая ацидемия, нечувствительность к витамину B12, мутный тип		Младенчество, Неонатальный ^{[ 18 ]}

Тип mut далее можно разделить на подтипы mut0 и mut-, причем mut0 характеризуется полным отсутствием метилмалонил-КоА-мутазы и более тяжелыми симптомами, а mut- характеризуется пониженной активностью мутазы. ^{[ 5 ]}

Кроме того, за метилмалоновую ацидемию также ответственны следующие гены: ^{[ 13 ]}^{[ 19 ]}

Другие метилмалоновые ацидемии
Ген	Тип	МОЙ БОГ	Имя	Распространенность	Возраст начала
ABCD4	cblJ	614857	Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия , тип cblJ	<1:1 000 000 ^{[ 20 ]}	Младенчество, Неонатальный ^{[ 20 ]}
ACSF3		614265	Комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидурия (СМАММА)	1:30,000 ^{[ 9 ]}	Все возрасты ^{[ 21 ]}
АЛДХ6А1		614105	Дефицит метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназы	<1:1 000 000 ^{[ 22 ]}	Младенчество, Неонатальный ^{[ 22 ]}
АМН		618882	Синдром Имерслунда-Грасбека 2		Детство ^{[ 23 ]}
CBLIF		261000	Дефицит внутреннего фактора	<1:1 000 000 ^{[ 24 ]}	Детство ^{[ 24 ]}
CD320	ТкблР	613646	Метилмалоновая ацидемия вследствие дефекта рецептора транскобаламина	<1:1 000 000 ^{[ 25 ]}	Младенчество, Неонатальный ^{[ 25 ]}
КУБН		261100	Синдром Имерслунда-Грасбека 1		Детство ^{[ 23 ]}
ГХФУ1	cblX	309541	Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия, тип cblX	<1:1 000 000 ^{[ 26 ]}	Младенчество, Неонатальный ^{[ 26 ]}
ЛМБРД1 ^{[ 27 ]}	cblF	277380	Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия, тип cblF	<1:1 000 000 ^{[ 28 ]}	Детство ^{[ 28 ]}
MLYCD		248360	Малоновая ацидурия	<1:1 000 000 ^{[ 29 ]}	Детство ^{[ 29 ]}
ММАЧК , PRDX1	cblC	277400	Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия, тип cblC	1:200,000 ^{[ 30 ]}	Все возрасты ^{[ 31 ]}
ММАДХК ^{[ 32 ]}	центральный район	277410	Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия, тип cblD	<1:1 000 000 ^{[ 33 ]}	Все возрасты ^{[ 33 ]}
ШОКОЛАД2		612073	, связанный с SUCLA2 Синдром истощения мтДНК , энцефаломиопатическая форма с метилмалоновой ацидурией	<1:1 000 000 ^{[ 34 ]}	Младенчество ^{[ 34 ]}
SUCLG1		245400	, связанный с SUCLG1 Синдром истощения мтДНК , энцефаломиопатическая форма с метилмалоновой ацидурией		Младенчество, Неонатальный ^{[ 35 ]}
ТЦН2		275350	Дефицит транскобаламина-II	<1:1 000 000 ^{[ 36 ]}	Младенчество, Неонатальный ^{[ 36 ]}
ЗБТБ11		618383	Аутосомно-рецессивное нарушение интеллектуального развития 69

Пищевая

питании не всегда объединяется с наследственными вариантами, он витамина B12 _вХотя тяжелый дефицит также может привести к синдрому с теми же симптомами и лечением, что и генетическая метилмалоновая ацидемия. ^{[ 37 ]} Метилмалонил-КоА требует витамина B ₁₂ для образования сукцинил-КоА. Когда количества B ₁₂ недостаточно для превращения кофактора метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, накопление неиспользованного метилмалонил-КоА в конечном итоге приводит к метилмалоновой ацидемии. Этот диагноз часто используется как индикатор дефицита витамина B12 _в сыворотке крови . ^{[ 38 ]}

Патофизиология

При метилмалоновой ацидемии организм не может должным образом расщеплять:

незаменимые аминокислоты : метионин , валин , треонин и изолейцин. ^{[ 39 ]}
пропионовая кислота от кишечного брожения ^{[ 39 ]}
жирные кислоты с нечетной цепью ^{[ 39 ]}
холестерина боковая цепь ^{[ 39 ]}

В результате метилмалоновая кислота накапливается в жидкостях и тканях. У людей, страдающих этим расстройством, либо отсутствуют функциональные копии, либо адекватные уровни одного или нескольких из следующих ферментов: ^{[ 6 ]}^{[ 11 ]}^{[ 9 ]}

метилмалонил-КоА-мутаза (MUT)
Член 3 семейства ацил-КоА-синтетазы (ACSF3)
метилмалонил-КоА эпимераза (MCEE)
ферменты, участвующие в аденозилкобаламина синтезе

Они кратко представлены ниже:

Метилмалонил-КоА мутаза

Подсчитано, что до 60% изолированных случаев метилмалоновой ацидемии являются результатом мутированного гена MMUT , который кодирует белок метилмалонил-КоА-мутазу. Этот фермент отвечает за переваривание потенциально токсичных производных распада вышеупомянутых аминокислот и жиров, в первую очередь холестерина . ^{[ 11 ]} в частности, этот фермент превращает метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. ^{[ 40 ]} Без этого фермента организм не сможет нейтрализовать или удалить метилмалоновую кислоту и родственные соединения. Действие этого фермента также может быть нарушено мутациями в генах MMAA , MMAB и MMADHC , каждый из которых кодирует белок, необходимый для нормального функционирования метилмалонил-КоА-мутазы. ^{[ 11 ]}

Член 3 семейства ацил-КоА-синтетазы

CMAMMA, вероятно, является наиболее распространенной формой метилмалоновой ацидемии, но ее редко диагностируют из-за пропуска обычного обследования новорожденных , большого разнообразия симптомов и, в некоторых случаях, симптомов, появляющихся только во взрослом возрасте. ^{[ 9 ]}^{[ 41 ]} Мутации гена ACSF3 приводят к дефициту митохондриального фермента, члена семейства 3 ацил-КоА-синтетазы, что приводит к повышению уровня метилмалоновой кислоты и малоновой кислоты . ^{[ 9 ]} Поскольку задачей фермента является как превращение метилмалоновой кислоты в метилмалонил-КоА, чтобы ее можно было подать в цикл трикарбоновых кислот , так и превращение малоновой кислоты в малонил-КоА , что является первым этапом синтеза митохондриальных жирных кислот ( мтФАСII). ^{[ 42 ]}^{[ 43 ]} Таким образом, CMAMMA можно определить не только как органическую ацидемию , но и как дефект синтеза митохондриальных жирных кислот. ^{[ 43 ]}

Метилмалонил-КоА эпимераза

Мутации в гене MCEE , который кодирует белок эпимеразы метилмалонил-КоА, также называемый метилмалонилрацемазой, вызывают гораздо более легкую форму заболевания, чем родственный вариант мутазы метилмалонил-КоА. Как и мутаза, эпимераза расщепляет те же вещества, но в значительно меньшей степени, чем мутаза. ^{[ 11 ]} Фенотипические различия , вызванные дефицитом эпимеразы по сравнению с мутазой, настолько незначительны, что в медицинском сообществе ведутся споры о том, можно ли считать этот генетический дефицит расстройством или клиническим синдромом. ^{[ 44 ]}

Аденозилкобаламин

, также известная как витамин B12 _,Эта форма кобаламина является необходимым кофактором мутазы метилмалонил-КоА. Даже при функциональной версии фермента на физиологически нормальном уровне, если B ₁₂ не может быть преобразован в эту активную форму, мутаза не сможет функционировать. ^{[ 11 ]}

Диагностика

Скрининг новорожденных

Из-за тяжести и скорости, с которой это заболевание может вызвать осложнения, если его не диагностировать, скрининг на метилмалоновую ацидемию часто включается в скрининговое обследование новорожденных . ^{[ 10 ]}^{[ 45 ]} С этой целью пробу сухой капли крови на показатель пропионилкарнитин (С3) с целью выявления изолированных метилмалоновых ацидемий. в возрасте 24–48 часов проводят ^{[ 13 ]}^{[ 46 ]}

Из-за нормального уровня пропионилкарнитина и бессимптомных симптомов на момент тестирования, вероятно, наиболее распространенная форма метилмалоновой ацидемии, CMAMMA, не проходит скрининг новорожденных. ^{[ 9 ]}^{[ 13 ]} Аутосомно-рецессивное нарушение интеллектуального развития 69 также имеет нормальный уровень пропионилкарнитина. ^{[ 13 ]} Также могут проскользнуть метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия типа cblC, если они легкие и с поздним началом. ^{[ 47 ]}

Повседневные и биохимические лаборатории

Обычно параметр метилмалоновой кислоты проверяется только в том случае, если ранее был повышен уровень пропионилкарнитина. ^{[ 48 ]}

Из-за неспособности полностью расщепить аминокислоты побочный продукт переваривания белков, соединение метилмалоновая кислота, обнаруживается в непропорциональной концентрации в крови и моче больных. Эти аномальные уровни используются в качестве основных диагностических критериев для диагностики расстройства. Это заболевание обычно определяется с помощью анализа мочи или анализа крови . ^{[ 12 ]} Повышенные уровни аммиака , глицина и кетоновых тел также могут присутствовать в крови и моче. ^{[ 6 ]}

С включением параметра малоновая кислота CMAMMA можно быстро отличить от классической метилмалоновой ацидемии путем расчета соотношения малоновой кислоты к метилмалоновой кислоте, но только со значениями из плазмы крови, а не из мочи. ^{[ 49 ]} Затем это соотношение также можно использовать для определения того, является ли это ЦМАММА (МА<ММА) или малоновой ацидурией (МА>ММА). ^{[ 49 ]}^{[ 7 ]}^{[ 50 ]}

витамину _B12Тест на чувствительность к

Тест используется для дальнейшей дифференциальной диагностики и проверки эффективности лечения витамином В ₁₂ , последний позволяет предотвратить ненужные инъекции (витамина В ₁₂ ) детям. ^{[ 51 ]} Для лучшей сопоставимости и интерпретации отчетов пациентов Фаулер и др. разработали протокол стандартизированного теста на чувствительность к витамину B12 ₍ in vivo ): ^{[ 51 ]}

Метаболически стабилен и находится на одном и том же лечении в течение как минимум месяца. Укажите потребление энергии и белка.
Прекратите прием витамина B ₁₂ по крайней мере за месяц до этого. В случае ухудшения прекратите и возобновите прием витамина B ₁₂ .
Для исходного уровня соберите мочу за 3 разных дня. Концентрации в плазме крови также можно использовать, если тест достаточно чувствителен.
Внутримышечное введение по 1 мг гидроксикобаламина 3 дня подряд.
После инъекции собирайте образцы мочи или плазмы через день в течение 10 дней.
Образцы мочи или плазмы следует анализировать одновременно с помощью ГХМС .
Если средняя концентрация метилмалоновой кислоты в моче или плазме снижается более чем на 50%, это означает, что она реагирует на витамин _B12 .

Кроме того, чувствительность к витамину B12 _также можно проверить in vitro . ^{[ 13 ]}^{[ 51 ]} Это может дать некоторую информацию, но не всегда может правильно предсказать vivo реакцию организма на витамин B12 _in . ^{[ 13 ]}

Молекулярно-генетическое тестирование

Окончательный диагноз подтверждается молекулярно-генетическим исследованием, если в пораженном гене(ах) обнаруживаются двуаллельные варианты патогена. Благодаря своей высокой чувствительности, более легкой доступности и неинвазивности молекулярно-генетические тесты в большинстве случаев заменяют ферментные анализы. ^{[ 13 ]} Существуют специальные мультигенные панели для метилмалоновой ацидемии, но конкретные тестируемые гены могут варьироваться от лаборатории к лаборатории и могут быть адаптированы врачом к индивидуальному фенотипу. ^{[ 13 ]}^{[ 19 ]} Молекулярно-генетические методы, используемые в этих группах, варьируются от анализа последовательностей , анализа делеций/дупликаций и других тестов, не основанных на секвенировании, но в подавляющем большинстве случаев диагноз ставится с помощью анализа последовательностей. ^{[ 13 ]}

Кроме того, молекулярно-генетические тесты необходимы для проверки предполагаемых диагнозов и исправления ошибочных диагнозов, которые могли быть вызваны вводящими в заблуждение симптомами и результатами теста на чувствительность к витамину _B12 . ^{[ 52 ]}

Другой

Наличие метилмалоновой ацидемии также можно заподозрить с помощью КТ или МРТ , однако эти тесты ни в коем случае не являются специфичными и требуют клинической и метаболической/корреляции. ^{[ 10 ]}

Дифференциальный путь диагностики ^{[ 13 ]}
Уровни метилмалоновой кислоты	Уровни гомоцистеина	Дифференциальный диагноз	Следующая диагностика	Реакция на витамин B12 ₍ in vivo)		Дифференциальный диагноз	Следующая диагностика
Уровни метилмалоновой кислоты	Уровни гомоцистеина	Дифференциальный диагноз	Следующая диагностика	Уровни метилмалоновой кислоты	Уровни гомоцистеина	Дифференциальный диагноз	Следующая диагностика
Очень высокий	Нормальный	mut0, mut-, cblA, cbIB, cblDv2	Реакция на витамин B12 ₍ in vivo)	Не отвечает		mut0, mut-, cbIB	Молекулярно-генетическое тестирование, ферментный анализ, ¹⁴Включение пропионата C, исследования комплементации кобаламина
Очень высокий		mut0, mut-, cblA, cbIB, cblDv2	Реакция на витамин B12 ₍ in vivo)	Адаптивный (снижение >50% или нормальный уровень)		cbIA, cbIB, cbIDv2, mut-?
Высокий		MCEE, TcbIR, SUCLG1/A2, CMAMMA, MMSDH и другие	Реакция на витамин B12 _in vivo), ферментный анализ , молекулярно-генетическое тестирование.	Не отвечает		MCEE, CMAMMA и другие.
		MCEE, TcbIR, SUCLG1/A2, CMAMMA, MMSDH и другие		Адаптивный (снижение >50% или нормальный уровень)		ТкблР
	Высокий	cblC, cbID, cblF, cblJ, cbIX, TC-II, TcbIR, _{B 12} синдромы дефицита	Реакция на витамин B12 ₍ in vivo)	Высокий или нормальный	Высокий или нормальный	cblC, cbID, cblF, cblJ
			Реакция на витамин B12 ₍ in vivo)	Нормальный	Нормальный	TC-II, TcbIR, B ₁₂Синдромы дефицита
		Ложноположительный результат, _B12 дефицит у матери.

Уход

Диетический

Лечение всех форм этого заболевания в первую очередь основано на низкобелковой диете и, в зависимости от того, каким вариантом расстройства страдает человек, на различных пищевых добавках. Все варианты реагируют на лево-изомер карнитина , поскольку неправильное расщепление затронутых веществ приводит к тому, что у больных развивается дефицит карнитина. Карнитин также способствует удалению ацил-КоА, накопление которого является обычным явлением при диетах с низким содержанием белка, за счет превращения его в ацил-карнитин, который может выводиться с мочой. Некоторые формы метилмалониловой ацидемии чувствительны к кобаламину, хотя добавки цианокобаламина могут оказаться вредными для некоторых форм. ^{[ 53 ]} Если человек реагирует как на добавки кобаламина, так и на карнитин, тогда он может принимать вещества, которые включают небольшое количество проблемных аминокислот изолейцин, треонин, метионин и валин, не вызывая приступа. ^{[ 10 ]} Было обнаружено, что версии метилмалоновой ацидемии CblA и cblB чувствительны к кобаламину.

Хирургический

Более радикальное лечение включает трансплантацию почки или печени от донора без этого заболевания. Инородные органы будут производить функциональную версию дефектных ферментов и переваривать метилмалоновую кислоту, однако все недостатки трансплантации органов, конечно, применимы и в этой ситуации. ^{[ 10 ]} Есть данные, позволяющие предположить, что центральная нервная система может метаболизировать метилмалонил-КоА в системе, изолированной от остального организма. В этом случае трансплантация не может обратить вспять неврологические эффекты метилмалоновой кислоты, предшествовавшие трансплантации, или предотвратить дальнейшее повреждение головного мозга за счет продолжающегося накопления. ^{[ 54 ]}^{[ 40 ]}

мРНК терапия

Доклинические исследования на животных моделях показали, что терапия мРНК также подходит для лечения редких метаболических заболеваний, включая изолированную метилмалоновую ацидемию. ^{[ 55 ]}^{[ 56 ]} В этом контексте стоит упомянуть мРНК-3705- кандидата для терапии мут-метилмалоновой ацидемии от биотехнологической компании Moderna , которая в настоящее время находится на стадии 1/2. ^{[ 57 ]}

Малая молекулярная терапия

Здесь следует упомянуть исследуемый низкомолекулярный терапевтический препарат HST5040 от HemoShear Therapeutics для лечения метилмалоновой ацидурии и пропионовой ацидурии, который в настоящее время находится на стадии 2. ^{[ 58 ]}^{[ 59 ]} При ежедневном приеме внутрь или через желудочный зонд он предназначен для предотвращения токсического накопления пропионил-КоА и метилмалонил-КоА или их производных путем отвода КоА от пути пропионил-КоА, что приводит к нормальным или близким к нормальным уровням этих метаболитов и потенциально улучшение метаболического состояния и путей производства энергии. ^{[ 60 ]}^{[ 59 ]}

Еще одним низкомолекулярным терапевтическим средством, находящимся в стадии разработки, является BBP-671 от BridgeBio Pharma для лечения нейродегенерации, связанной с пантотенаткиназой (PKAN), пропионовой и метилмалоновой ацидемии, которая в настоящее время находится в фазе 1. ^{[ 61 ]} Ожидается, что путем аллостерической активации пантотенаткиназ , BBP-671 увеличит выработку КоА из витамина B5 _и таким образом, нормализует метаболические процессы. ^{[ 62 ]}

Генная терапия

Прогноз

Хотя четких стадий заболевания нет, метилмалоновая ацидемия является прогрессирующим состоянием; симптомы этого расстройства усугубляются по мере увеличения концентрации метилмалоновой кислоты. Если провоцирующие белки и жиры не исключить из рациона, их накопление может привести к непоправимому повреждению почек или печени и, в конечном итоге, к смерти. ^{[ 10 ]}

Прогноз будет варьироваться в зависимости от тяжести состояния и реакции человека на лечение. Прогноз обычно лучше для пациентов с вариантами, чувствительными к кобаламину, и необнадеживающим для тех, кто страдает вариантами, не реагирующими на кобаламин. ^{[ 40 ]} Более легкие варианты встречаются в популяции чаще, чем более тяжелые. ^{[ 12 ]} Даже при изменении диеты и непрерывном медицинском уходе предотвратить неврологические повреждения у людей с невосприимчивой ацидемией может оказаться невозможным. ^{[ 40 ]} Без надлежащего лечения или диагностики первый приступ ацидемии нередко заканчивается смертельным исходом. ^{[ 10 ]}

Несмотря на эти проблемы, с тех пор, как оно было впервые выявлено в 1967 году, лечение и понимание этого состояния улучшились до такой степени, что уже не является чем-то необычным, что даже люди с неподдающимися лечению формами метилмалоновой ацидемии могут достичь взрослого возраста и даже вынашивать и рожать детей. безопасно. ^{[ 54 ]}

Исследовать

Нозологический анамнез

Первая метилмалоновая ацидемия была охарактеризована Oberholzer et al. в 1967 году. ^{[ 63 ]}^{[ 54 ]}

Неврологические эффекты

Уже давно сообщалось, что метилмалоновая кислота может оказывать катастрофическое воздействие на нервную систему; однако механизм, посредством которого это происходит, так и не был определен. В 2015 году было опубликовано исследование влияния метилмалоновой кислоты на нейроны, выделенные из эмбрионов крыс в условиях in vitro с использованием контрольной группы нейронов, обработанных альтернативной кислотой с аналогичным pH . ^{[ 64 ]} Эти тесты показали, что метилмалоновая кислота вызывает уменьшение размера клеток и увеличение скорости клеточного апоптоза в зависимости от концентрации, при этом более экстремальные эффекты наблюдаются при более высоких концентрациях. ^{[ 64 ]} Кроме того, микроматричный анализ этих обработанных нейронов также показал, что на эпигенетическом уровне метилмалоновая кислота изменяет скорость транскрипции 564 генов, в частности, тех, которые участвуют в апоптозе, p53 и сигнальных путях MAPK . ^{[ 64 ]}

Митохондриальная дисфункция

Поскольку превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА происходит внутри митохондрий , митохондриальная дисфункция в результате снижения функции цепи переноса электронов уже давно подозревается как особенность метилмалоновой ацидемии. Недавний ^{[ когда? ]} Исследования показали, что на крысиных моделях митохондрии крыс, страдающих этим заболеванием, вырастают до необычных размеров, получивших название мегамитохондрии . Эти мегамитохондрии также, по-видимому, имеют деформированную внутреннюю структуру и потерю электронного богатства в своем матриксе . Эти мегамитохондрии также показали признаки снижения функции дыхательной цепи, особенно в дыхательном комплексе IV , который функционировал только с эффективностью около 50%. Аналогичные изменения были выявлены в митохондриях образца печени, взятого при трансплантации у 5-летнего мальчика, страдающего метилмалоновой ацидемией мутного типа. ^{[ 65 ]}

Доброкачественный мутный фенотип

Тематические исследования у нескольких пациентов с невосприимчивой к мутной метилмалоновой ацидемией со специфической мутацией, обозначенной p.P86L, позволяют предположить возможность дальнейшего подразделения метилмалоновой ацидемии mut-типа. ^{[ 66 ]} Хотя в настоящее время неясно, связано ли это с конкретной мутацией или ранним выявлением и лечением, несмотря на полное отсутствие ответа на добавки кобаламина, у этих людей, по-видимому, развилась преимущественно доброкачественная и почти полностью бессимптомная версия метилмалоновой ацидемии. ^{[ 66 ]} Несмотря на постоянный повышенный уровень метилмалоновой кислоты в крови и моче, эти люди по большей части выглядели нормально развитыми. ^{[ 66 ]}

Известные случаи

Райану Столлингсу, младенцу из Сент-Луиса, в 1989 году по ошибке поставили диагноз отравление этиленгликолем вместо метилмалоновой ацидемии, что привело к неправомерному осуждению за убийство и пожизненному заключению его матери, Патрисии Столлингс . ^{[ 54 ]}

См. также

Примечания

^ Названия метилмалоновая ацидемия и метилмалоновая ацидурия , которые также иногда пишутся как твердые соединения ( метилмалоновая ацидемия и метилмалоновая ацидурия ), используют суффиксы -емия и -урия и буквально означают «[избыток] метилмалоновой кислоты в крови » и «[избыток] метилмалоновой кислоты». кислота в моче » соответственно; они используются для обозначения как результатов анализа жидкости, так и заболевания, которое их вызывает.

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия» . МедлайнПлюс . Национальная медицинская библиотека . Проверено 30 апреля 2024 г.
^ Виллани Г.Р., Галло Дж., Сколамиеро Э., Сальваторе Ф., Руопполо М. (август 2017 г.). « Классические органические ацидурии»: диагностика и патогенез». Клиническая и экспериментальная медицина . 17 (3): 305–323. дои : 10.1007/s10238-016-0435-0 . ПМИД 27613073 .
^ Мацуи С.М., Махони М.Дж., Розенберг Л.Е. (апрель 1983 г.). «Естественная история наследственной метилмалоновой ацидемии» . Медицинский журнал Новой Англии . 308 (15): 857–861. дои : 10.1056/NEJM198304143081501 . ПМИД 6132336 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кёлькер С., Гарсия-Касорла А., Валаяннопулос В., Лунд А.М., Бурлина А.Б., Сикут-Цегельска Дж. и др. (ноябрь 2015 г.). «Фенотипический спектр органических ацидурий и нарушений цикла мочевины. Часть 1: первоначальное изложение». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 38 (6): 1041–1057. дои : 10.1007/s10545-015-9839-3 . ПМИД 25875215 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «О метилмалоновой ацидемии» . Национальный институт исследования генома человека . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 3 ноября 2015 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с «Ацидемия метилмалоновая» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 29 октября 2015 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Альфарес А., Нуньес Л.Д., Аль-Тихли К., Митчелл Дж., Мелансон С., Анастасио Н. и др. (сентябрь 2011 г.). «Комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидурия: секвенирование экзома выявляет мутации в гене ACSF3 у пациентов с неклассическим фенотипом» . Журнал медицинской генетики . 48 (9): 602–605. doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100230 . ПМИД 21785126 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Грегг А.Р., Уорман А.В., Торберн Д.Р., О'Брайен М.Е. (июнь 1998 г.). «Комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидурия с нормальной активностью декарбоксилазы малонил-коэнзима А: случай, подтверждающий множественную этиологию». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 21 (4): 382–390. дои : 10.1023/A:1005302607897 . ПМИД 9700595 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Слоан Дж.Л., Джонстон Дж.Дж., Маноли И., Чендлер Р.Дж., Краузе С., Каррильо-Карраско Н. и др. (август 2011 г.). «Секвенирование экзома идентифицирует ACSF3 как причину комбинированной малоновой и метилмалоновой ацидурии» . Природная генетика . 43 (9): 883–886. дои : 10.1038/ng.908 . ПМК 3163731 . ПМИД 21841779 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д «Метилмалоновая ацидемия» . Медицинская энциклопедия MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 1 мая 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н «Метилмалоновая ацидемия» . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США. 26 октября 2015 г. Проверено 2 ноября 2015 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Сайни Н., Малхотра А., Чабра С., Чабра С. (март 2015 г.). «Метилмалоновая ацидемия, имитирующая диабетический кетоацидоз и септический шок у младенцев» . Индийский журнал медицины критических состояний . 19 (3): 183–185. дои : 10.4103/0972-5229.152776 . ПМК 4366921 . ПМИД 25810618 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Маноли I, Слоан Дж.Л., Вендитти С.П. (2016). «Изолированная метилмалоновая ацидемия» . Адам М.П., Фельдман Дж., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Грипп К.В., Амемия А. (ред.). GeneReviews® [Интернет] . Университет Вашингтона. ПМИД 20301409 . НБК1231.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия вследствие дефицита метилмалонил-КоА-эпимеразы» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Витамин B12-зависимая метилмалоновая ацидемия типа cblA» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ «Витамин B12-зависимая метилмалоновая ацидемия типа cblB» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ «Метилмалоновая ацидемия типа mut0, не реагирующая на витамин B12» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ «Мут-тип метилмалоновой ацидемии, не реагирующей на витамин B12» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Панель генов метилмалоновой ацидурии, варьируется» . Лаборатории клиники Мэйо . Проверено 26 мая 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblJ» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ «Комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидемия» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Задержка развития из-за дефицита метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназы» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Синдром Имерслунда-Грасбека» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Врожденный дефицит внутреннего фактора» . Сирота . Проверено 15 мая 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидурия вследствие дефекта рецептора транскобаламина» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblX» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Рутч Ф., Гаилус С., Миусс И.Р., Суормала Т., Санье С., Толиат М.Р. и др. (февраль 2009 г.). «Идентификация предполагаемого лизосомального экспортера кобаламина, измененного в результате дефекта cblF метаболизма витамина B12». Природная генетика . 41 (2): 234–239. дои : 10.1038/ng.294 . ПМИД 19136951 . S2CID 28006539 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblF» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Малоновая ацидурия» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Слоан Дж.Л., Каррильо Н., Адамс Д., Вендитти С.П. (декабрь 2021 г.) [февраль 2008 г.]. «Нарушения внутриклеточного обмена кобаламина» . Адам М.П., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Грипп К.В., Амемия А. (ред.). GeneReviews® [Интернет] . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301503 .
^ «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblC» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Коэльо Д., Суормала Т., Стуки М., Лернер-Эллис Дж.П., Розенблатт Д.С., Ньюболд Р.Ф. и др. (апрель 2008 г.). «Идентификация гена дефекта cblD метаболизма витамина B12» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (14): 1454–1464. doi : 10.1056/NEJMoa072200 . ПМИД 18385497 . S2CID 15107040 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblD» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Синдром истощения митохондриальной ДНК, энцефаломиопатическая форма с метилмалоновой ацидурией» . Сирота . Проверено 11 мая 2024 г.
^ «Фатальный младенческий лактоацидоз с метилмалоновой ацидурией» . Сирота . Проверено 11 мая 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Дефицит транскобаламина» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.
^ Хиггинботтом MC, Свитман Л., Найхан В.Л. (август 1978 г.). «Синдром метилмалоновой ацидурии, гомоцистинурии, мегалобластной анемии и неврологических нарушений у ребенка с дефицитом витамина B12, находящегося на грудном вскармливании строгого вегетарианца». Медицинский журнал Новой Англии . 299 (7): 317–323. дои : 10.1056/NEJM197808172990701 . ПМИД 683264 .
^ «Дефицит витамина B ₁₂ – связь с метилмалоновой ацидурией» . Биологический проект . Кафедра биохимии и молекулярной биофизики, Университет Аризоны. 31 января 2000 г. Архивировано из оригинала 15 июня 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Баумгартнер М.Р., Хёрстер Ф., Диониси-Вичи С., Халилоглу Г., Каралл Д., Чепмен К.А. и др. (сентябрь 2014 г.). «Предлагаемые рекомендации по диагностике и лечению метилмалоновой и пропионовой ацидемии» . Сиротский журнал редких заболеваний . 9 (1): 130. дои : 10.1186/s13023-014-0130-8 . ПМК 4180313 . ПМИД 25205257 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Кумбхам П., Мандава П., Цвайфлер Р.М., Кент Т.А., Нельсон-младший С.Л., Герштейн Б.Ю. (19 сентября 2022 г.). Талавера Ф., Киршнер Х.С., Луцеп Х.Л. (ред.). «Метилмалоновая ацидемия» . Эмедицина .
^ «Исследователи NHGRI диагностируют загадочные заболевания тремя способами» . Национальный институт исследования генома человека . Проверено 28 апреля 2024 г.
^ Габриэль М.К., Райс С.М., Слоан Дж.Л., Моссаеби М.Х., Вендитти К.П., Аль-Куатли Х.Б. (апрель 2021 г.). «Соображения расширенного скрининга носителей: уроки, извлеченные из комбинированной малоновой и метилмалоновой ацидурии» . Молекулярная генетика и геномная медицина . 9 (4): e1621. дои : 10.1002/mgg3.1621 . ПМЦ 8123733 . PMID 33625768 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Вебе З., Берингер С., Алатиби К., Уоткинс Д., Розенблатт Д., Шпикеркоттер У. и др. (ноябрь 2019 г.). «Новая роль митохондриальной синтазы жирных кислот (mtFASII) в регуляции энергетического метаболизма». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1864 (11): 1629–1643. дои : 10.1016/j.bbalip.2019.07.012 . ПМИД 31376476 .
^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): дефицит метилмалонил-КоА-эпимеразы - 251120
^ Ли К.Г. «Скрининг новорожденных» . Медицинская энциклопедия MedlinePlus . Отделение неонатологии Медицинского университета Южной Каролины . Проверено 26 апреля 2016 г.
^ «Процесс обследования новорожденных» . Управление ресурсами и услугами здравоохранения (HRSA) . Проверено 11 мая 2024 г.
^ Маноли I (15 сентября 2023 г.). «Органические ацидурии - I» (PDF) . Общество наследственных нарушений обмена веществ .
^ Хелд П.К., Сингх Э., Скотт Шверер Дж. (февраль 2022 г.). «Скрининг метилмалоновой и пропионовой ацидемии: клинические результаты и рекомендации по дальнейшему наблюдению» . Международный журнал неонатального скрининга . 8 (1): 13. дои : 10.3390/ijns8010013 . ПМЦ 8883915 . ПМИД 35225935 .
^ Перейти обратно: ^а ^б де Сайн-ван дер Фельден М.Г., ван дер Хам М., Янс Дж.Дж., Виссер Г., Принсен Х.К., Верховен-Дуиф Н.М. и др. (2016). Морава Э., Баумгартнер М., Паттерсон М., Рахман С. (ред.). «Новый подход к быстрой метаболической диагностике при КМАММА» . Отчеты JIMD . 30 . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg: 15–22. дои : 10.1007/8904_2016_531 . ISBN 978-3-662-53680-3 . ПМК 5110436 . ПМИД 26915364 .
^ де Вит MC, де Ку ИФ, Вербек Э., Шот Р., Шёненвурд Г.К., Дюран М. и др. (февраль 2006 г.). «Нарушения головного мозга при дефиците малонил-КоА-декарбоксилазы». Молекулярная генетика и обмен веществ . 87 (2): 102–106. дои : 10.1016/j.ymgme.2005.09.009 . ПМИД 16275149 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Фаулер Б., Леонард Дж.В., Баумгартнер М.Р. (июнь 2008 г.). «Причины и диагностический подход к метилмалоновой ацидурии» (PDF) . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 31 (3): 350–360. дои : 10.1007/s10545-008-0839-4 . ПМИД 18563633 .
^ Бреннерова К., Шкопкова М., Острожликова М., Шалигова Ю., Станик Ю., Бздуч В. и др. (декабрь 2021 г.). «Генетическое тестирование необходимо для правильной диагностики и лечения пациентов с изолированной метилмалоновой ацидурией: описание случая» . БМК Педиатрия . 21 (1): 578. doi : 10.1186/s12887-021-03067-3 . ПМЦ 8675494 . ПМИД 34915869 .
^ Линнелл Дж. К., Мэтьюз Д. М., Англия Дж. М. (ноябрь 1978 г.). «Терапевтическое злоупотребление цианокобаламином». Ланцет . 2 (8098): 1053–1054. дои : 10.1016/s0140-6736(78)92379-6 . ПМИД 82069 . S2CID 29703726 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): метилмалоновая ацидурия вследствие дефицита мутазы метилмалонил-КоА - 251000
^ Ан Д., Шнеллер Дж.Л., Фрассетто А., Лян С., Чжу X, Парк Дж.С. и др. (декабрь 2017 г.). «Системная мессенджерная РНК-терапия как лечение метилмалоновой ацидемии» . Отчеты по ячейкам . 21 (12): 3548–3558. дои : 10.1016/j.celrep.2017.11.081 . ПМЦ 9667413 . ПМИД 29262333 .
^ Мартини П.Г., Гай Л.Т. (октябрь 2019 г.). «Новая эра редких генетических заболеваний: терапия мессенджерной РНК». Генная терапия человека . 30 (10): 1180–1189. дои : 10.1089/hum.2019.090 . ПМИД 31179759 .
^ «Клиническое исследование лечения метилмалоновой ацидемии (ММА) вследствие дефицита MUT у детей и взрослых» . Проверено 4 января 2024 г.
^ «Исследование HST5040 на субъектах с пропионовой или метилмалоновой ацидемией (HERO)» . ClinicalTrials.gov . 3 января 2024 г. Проверено 24 мая 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Армстронг А.Дж., Колладо М.С., Хенке Б.Р., Олсон М.В., Хоанг С.А., Гамильтон Калифорния и др. (май 2021 г.). «Новый низкомолекулярный подход к лечению пропионовой и метилмалоновой ацидемии» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 133 (1): 71–82. дои : 10.1016/j.ymgme.2021.03.001 . ПМЦ 9109253 . ПМИД 33741272 .
^ «Обзор HST5040» (PDF) . ГемоШера . Проверено 26 мая 2024 г.
^ «Первое исследование на людях с увеличением дозы для оценки безопасности и переносимости BBP-671 у здоровых добровольцев и пациентов с пропионовой ацидемией или метилмалоновой ацидемией» . ClinicalTrials.gov . 20 декабря 2023 г. Проверено 26 мая 2024 г.
^ Субраманиан С., Фрэнк М.В., Сухун Р., Генри С.Э., Уэйд А., Харден М.Е. и др. (январь 2024 г.). «Активация пантотенат-киназы восстанавливает мозговой коэнзим А на мышиной модели нейродегенерации, связанной с пантотенат-киназой». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 388 (1): 171–180. дои : 10.1124/jpet.123.001919 . ПМИД 37875310 .
^ Оберхольцер В.Г., Левин Б., Берджесс Э.А., Янг В.Ф. (октябрь 1967 г.). «Метилмалоновая ацидурия. Врожденная ошибка обмена веществ, приводящая к хроническому метаболическому ацидозу» . Архив болезней в детстве . 42 (225): 492–504. дои : 10.1136/adc.42.225.492 . ПМК 2019805 . ПМИД 6061291 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Хан Л, Ву С, Хан Ф, Гу Икс (15 июня 2015 г.). «Понимание молекулярных механизмов метилмалоновой ацидемии с использованием технологии микрочипов» . Международный журнал клинической и экспериментальной медицины . 8 (6): 8866–8879. ПМЦ 4538064 . ПМИД 26309541 .
^ Чендлер Р.Дж., Зерфас П.М., Шанске С., Слоан Дж., Хоффманн В., ДиМауро С. и др. (апрель 2009 г.). «Митохондриальная дисфункция при мутметилмалоновой ацидемии» . Журнал ФАСЭБ . 23 (4): 1252–1261. дои : 10.1096/fj.08-121848 . ПМК 2660647 . ПМИД 19088183 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Андерхилл HR, Хан С.Х., Хейл С.Л., Мерритт Дж.Л. (декабрь 2013 г.). «Бессимптомная метилмалоновая ацидемия при гомозиготной мутации MUT (p.P86L)». Международная педиатрия . 55 (6): e156–e158. дои : 10.1111/пед.12195 . ПМИД 24330302 . S2CID 27495325 .

Внешние ссылки

[help-1] Названия метилмалоновая ацидемия и метилмалоновая ацидурия , которые также иногда пишутся как твердые соединения ( метилмалоновая ацидемия и метилмалоновая ацидурия ), используют суффиксы -емия и -урия и буквально означают «[избыток] метилмалоновой кислоты в крови » и «[избыток] метилмалоновой кислоты». кислота в моче » соответственно; они используются для обозначения как результатов анализа жидкости, так и заболевания, которое их вызывает.

[MedlinePlus-2] Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия» . МедлайнПлюс . Национальная медицинская библиотека . Проверено 30 апреля 2024 г.

[3] Виллани Г.Р., Галло Дж., Сколамиеро Э., Сальваторе Ф., Руопполо М. (август 2017 г.). « Классические органические ацидурии»: диагностика и патогенез». Клиническая и экспериментальная медицина . 17 (3): 305–323. дои : 10.1007/s10238-016-0435-0 . ПМИД 27613073 .

[geno-4] Мацуи С.М., Махони М.Дж., Розенберг Л.Е. (апрель 1983 г.). «Естественная история наследственной метилмалоновой ацидемии» . Медицинский журнал Новой Англии . 308 (15): 857–861. дои : 10.1056/NEJM198304143081501 . ПМИД 6132336 .

[Kölker_2015-5] Перейти обратно: ^а ^б Кёлькер С., Гарсия-Касорла А., Валаяннопулос В., Лунд А.М., Бурлина А.Б., Сикут-Цегельска Дж. и др. (ноябрь 2015 г.). «Фенотипический спектр органических ацидурий и нарушений цикла мочевины. Часть 1: первоначальное изложение». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 38 (6): 1041–1057. дои : 10.1007/s10545-015-9839-3 . ПМИД 25875215 .

[www.genome.gov-6] Перейти обратно: ^а ^б «О метилмалоновой ацидемии» . Национальный институт исследования генома человека . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 3 ноября 2015 г.

[NORD-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с «Ацидемия метилмалоновая» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 29 октября 2015 г.

[Alfares_2011-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Альфарес А., Нуньес Л.Д., Аль-Тихли К., Митчелл Дж., Мелансон С., Анастасио Н. и др. (сентябрь 2011 г.). «Комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидурия: секвенирование экзома выявляет мутации в гене ACSF3 у пациентов с неклассическим фенотипом» . Журнал медицинской генетики . 48 (9): 602–605. doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100230 . ПМИД 21785126 .

[Gregg_1998-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с Грегг А.Р., Уорман А.В., Торберн Д.Р., О'Брайен М.Е. (июнь 1998 г.). «Комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидурия с нормальной активностью декарбоксилазы малонил-коэнзима А: случай, подтверждающий множественную этиологию». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 21 (4): 382–390. дои : 10.1023/A:1005302607897 . ПМИД 9700595 .

[Sloan_2011-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Слоан Дж.Л., Джонстон Дж.Дж., Маноли И., Чендлер Р.Дж., Краузе С., Каррильо-Карраско Н. и др. (август 2011 г.). «Секвенирование экзома идентифицирует ACSF3 как причину комбинированной малоновой и метилмалоновой ацидурии» . Природная генетика . 43 (9): 883–886. дои : 10.1038/ng.908 . ПМК 3163731 . ПМИД 21841779 .

[MedLinePlus-11] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д «Метилмалоновая ацидемия» . Медицинская энциклопедия MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 1 мая 2024 г.

[GHR-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н «Метилмалоновая ацидемия» . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США. 26 октября 2015 г. Проверено 2 ноября 2015 г.

[Saini_2015-13] Перейти обратно: ^а ^б ^с Сайни Н., Малхотра А., Чабра С., Чабра С. (март 2015 г.). «Метилмалоновая ацидемия, имитирующая диабетический кетоацидоз и септический шок у младенцев» . Индийский журнал медицины критических состояний . 19 (3): 183–185. дои : 10.4103/0972-5229.152776 . ПМК 4366921 . ПМИД 25810618 .

[Manoli_2016-14] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Маноли I, Слоан Дж.Л., Вендитти С.П. (2016). «Изолированная метилмалоновая ацидемия» . Адам М.П., Фельдман Дж., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Грипп К.В., Амемия А. (ред.). GeneReviews® [Интернет] . Университет Вашингтона. ПМИД 20301409 . НБК1231.

[Orphanet_3-15] Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия вследствие дефицита метилмалонил-КоА-эпимеразы» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[Orphanet_2-16] Перейти обратно: ^а ^б «Витамин B12-зависимая метилмалоновая ацидемия типа cblA» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[17] «Витамин B12-зависимая метилмалоновая ацидемия типа cblB» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[18] «Метилмалоновая ацидемия типа mut0, не реагирующая на витамин B12» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[19] «Мут-тип метилмалоновой ацидемии, не реагирующей на витамин B12» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[Mayo_Clinic_Laboratories-20] Перейти обратно: ^а ^б «Панель генов метилмалоновой ацидурии, варьируется» . Лаборатории клиники Мэйо . Проверено 26 мая 2024 г.

[Orphanet_8-21] Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblJ» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[22] «Комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидемия» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[Orphanet_10-23] Перейти обратно: ^а ^б «Задержка развития из-за дефицита метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназы» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[Orphanet_11-24] Перейти обратно: ^а ^б «Синдром Имерслунда-Грасбека» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[Orphanet_13-25] Перейти обратно: ^а ^б «Врожденный дефицит внутреннего фактора» . Сирота . Проверено 15 мая 2024 г.

[Orphanet_7-26] Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидурия вследствие дефекта рецептора транскобаламина» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[Orphanet_6-27] Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblX» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[28] Рутч Ф., Гаилус С., Миусс И.Р., Суормала Т., Санье С., Толиат М.Р. и др. (февраль 2009 г.). «Идентификация предполагаемого лизосомального экспортера кобаламина, измененного в результате дефекта cblF метаболизма витамина B12». Природная генетика . 41 (2): 234–239. дои : 10.1038/ng.294 . ПМИД 19136951 . S2CID 28006539 .

[Orphanet_5-29] Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblF» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[Orphanet-30] Перейти обратно: ^а ^б «Малоновая ацидурия» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[31] Слоан Дж.Л., Каррильо Н., Адамс Д., Вендитти С.П. (декабрь 2021 г.) [февраль 2008 г.]. «Нарушения внутриклеточного обмена кобаламина» . Адам М.П., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Грипп К.В., Амемия А. (ред.). GeneReviews® [Интернет] . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301503 .

[32] «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblC» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[33] Коэльо Д., Суормала Т., Стуки М., Лернер-Эллис Дж.П., Розенблатт Д.С., Ньюболд Р.Ф. и др. (апрель 2008 г.). «Идентификация гена дефекта cblD метаболизма витамина B12» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (14): 1454–1464. doi : 10.1056/NEJMoa072200 . ПМИД 18385497 . S2CID 15107040 .

[Orphanet_4-34] Перейти обратно: ^а ^б «Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией типа cblD» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[Orphanet_12-35] Перейти обратно: ^а ^б «Синдром истощения митохондриальной ДНК, энцефаломиопатическая форма с метилмалоновой ацидурией» . Сирота . Проверено 11 мая 2024 г.

[36] «Фатальный младенческий лактоацидоз с метилмалоновой ацидурией» . Сирота . Проверено 11 мая 2024 г.

[Orphanet_9-37] Перейти обратно: ^а ^б «Дефицит транскобаламина» . Сирота . Проверено 27 апреля 2024 г.

[38] Хиггинботтом MC, Свитман Л., Найхан В.Л. (август 1978 г.). «Синдром метилмалоновой ацидурии, гомоцистинурии, мегалобластной анемии и неврологических нарушений у ребенка с дефицитом витамина B12, находящегося на грудном вскармливании строгого вегетарианца». Медицинский журнал Новой Англии . 299 (7): 317–323. дои : 10.1056/NEJM197808172990701 . ПМИД 683264 .

[39] «Дефицит витамина B ₁₂ – связь с метилмалоновой ацидурией» . Биологический проект . Кафедра биохимии и молекулярной биофизики, Университет Аризоны. 31 января 2000 г. Архивировано из оригинала 15 июня 2018 г.

[Baumgartner_2014-40] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Баумгартнер М.Р., Хёрстер Ф., Диониси-Вичи С., Халилоглу Г., Каралл Д., Чепмен К.А. и др. (сентябрь 2014 г.). «Предлагаемые рекомендации по диагностике и лечению метилмалоновой и пропионовой ацидемии» . Сиротский журнал редких заболеваний . 9 (1): 130. дои : 10.1186/s13023-014-0130-8 . ПМК 4180313 . ПМИД 25205257 .

[Kumbham_2022-41] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Кумбхам П., Мандава П., Цвайфлер Р.М., Кент Т.А., Нельсон-младший С.Л., Герштейн Б.Ю. (19 сентября 2022 г.). Талавера Ф., Киршнер Х.С., Луцеп Х.Л. (ред.). «Метилмалоновая ацидемия» . Эмедицина .

[42] «Исследователи NHGRI диагностируют загадочные заболевания тремя способами» . Национальный институт исследования генома человека . Проверено 28 апреля 2024 г.

[43] Габриэль М.К., Райс С.М., Слоан Дж.Л., Моссаеби М.Х., Вендитти К.П., Аль-Куатли Х.Б. (апрель 2021 г.). «Соображения расширенного скрининга носителей: уроки, извлеченные из комбинированной малоновой и метилмалоновой ацидурии» . Молекулярная генетика и геномная медицина . 9 (4): e1621. дои : 10.1002/mgg3.1621 . ПМЦ 8123733 . PMID 33625768 .

[Wehbe_2019-44] Перейти обратно: ^а ^б Вебе З., Берингер С., Алатиби К., Уоткинс Д., Розенблатт Д., Шпикеркоттер У. и др. (ноябрь 2019 г.). «Новая роль митохондриальной синтазы жирных кислот (mtFASII) в регуляции энергетического метаболизма». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1864 (11): 1629–1643. дои : 10.1016/j.bbalip.2019.07.012 . ПМИД 31376476 .

[45] Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): дефицит метилмалонил-КоА-эпимеразы - 251120

[46] Ли К.Г. «Скрининг новорожденных» . Медицинская энциклопедия MedlinePlus . Отделение неонатологии Медицинского университета Южной Каролины . Проверено 26 апреля 2016 г.

[47] «Процесс обследования новорожденных» . Управление ресурсами и услугами здравоохранения (HRSA) . Проверено 11 мая 2024 г.

[48] Маноли I (15 сентября 2023 г.). «Органические ацидурии - I» (PDF) . Общество наследственных нарушений обмена веществ .

[49] Хелд П.К., Сингх Э., Скотт Шверер Дж. (февраль 2022 г.). «Скрининг метилмалоновой и пропионовой ацидемии: клинические результаты и рекомендации по дальнейшему наблюдению» . Международный журнал неонатального скрининга . 8 (1): 13. дои : 10.3390/ijns8010013 . ПМЦ 8883915 . ПМИД 35225935 .

[de_Sain-van_der_Velden_2016-50] Перейти обратно: ^а ^б де Сайн-ван дер Фельден М.Г., ван дер Хам М., Янс Дж.Дж., Виссер Г., Принсен Х.К., Верховен-Дуиф Н.М. и др. (2016). Морава Э., Баумгартнер М., Паттерсон М., Рахман С. (ред.). «Новый подход к быстрой метаболической диагностике при КМАММА» . Отчеты JIMD . 30 . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg: 15–22. дои : 10.1007/8904_2016_531 . ISBN 978-3-662-53680-3 . ПМК 5110436 . ПМИД 26915364 .

[51] де Вит MC, де Ку ИФ, Вербек Э., Шот Р., Шёненвурд Г.К., Дюран М. и др. (февраль 2006 г.). «Нарушения головного мозга при дефиците малонил-КоА-декарбоксилазы». Молекулярная генетика и обмен веществ . 87 (2): 102–106. дои : 10.1016/j.ymgme.2005.09.009 . ПМИД 16275149 .

[Fowler_2008-52] Перейти обратно: ^а ^б ^с Фаулер Б., Леонард Дж.В., Баумгартнер М.Р. (июнь 2008 г.). «Причины и диагностический подход к метилмалоновой ацидурии» (PDF) . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 31 (3): 350–360. дои : 10.1007/s10545-008-0839-4 . ПМИД 18563633 .

[53] Бреннерова К., Шкопкова М., Острожликова М., Шалигова Ю., Станик Ю., Бздуч В. и др. (декабрь 2021 г.). «Генетическое тестирование необходимо для правильной диагностики и лечения пациентов с изолированной метилмалоновой ацидурией: описание случая» . БМК Педиатрия . 21 (1): 578. doi : 10.1186/s12887-021-03067-3 . ПМЦ 8675494 . ПМИД 34915869 .

[pmid82069-54] Линнелл Дж. К., Мэтьюз Д. М., Англия Дж. М. (ноябрь 1978 г.). «Терапевтическое злоупотребление цианокобаламином». Ланцет . 2 (8098): 1053–1054. дои : 10.1016/s0140-6736(78)92379-6 . ПМИД 82069 . S2CID 29703726 .

[OMIM_251000-55] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): метилмалоновая ацидурия вследствие дефицита мутазы метилмалонил-КоА - 251000

[56] Ан Д., Шнеллер Дж.Л., Фрассетто А., Лян С., Чжу X, Парк Дж.С. и др. (декабрь 2017 г.). «Системная мессенджерная РНК-терапия как лечение метилмалоновой ацидемии» . Отчеты по ячейкам . 21 (12): 3548–3558. дои : 10.1016/j.celrep.2017.11.081 . ПМЦ 9667413 . ПМИД 29262333 .

[57] Мартини П.Г., Гай Л.Т. (октябрь 2019 г.). «Новая эра редких генетических заболеваний: терапия мессенджерной РНК». Генная терапия человека . 30 (10): 1180–1189. дои : 10.1089/hum.2019.090 . ПМИД 31179759 .

[58] «Клиническое исследование лечения метилмалоновой ацидемии (ММА) вследствие дефицита MUT у детей и взрослых» . Проверено 4 января 2024 г.

[59] «Исследование HST5040 на субъектах с пропионовой или метилмалоновой ацидемией (HERO)» . ClinicalTrials.gov . 3 января 2024 г. Проверено 24 мая 2024 г.

[Armstrong_2021-60] Перейти обратно: ^а ^б Армстронг А.Дж., Колладо М.С., Хенке Б.Р., Олсон М.В., Хоанг С.А., Гамильтон Калифорния и др. (май 2021 г.). «Новый низкомолекулярный подход к лечению пропионовой и метилмалоновой ацидемии» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 133 (1): 71–82. дои : 10.1016/j.ymgme.2021.03.001 . ПМЦ 9109253 . ПМИД 33741272 .

[61] «Обзор HST5040» (PDF) . ГемоШера . Проверено 26 мая 2024 г.

[62] «Первое исследование на людях с увеличением дозы для оценки безопасности и переносимости BBP-671 у здоровых добровольцев и пациентов с пропионовой ацидемией или метилмалоновой ацидемией» . ClinicalTrials.gov . 20 декабря 2023 г. Проверено 26 мая 2024 г.

[63] Субраманиан С., Фрэнк М.В., Сухун Р., Генри С.Э., Уэйд А., Харден М.Е. и др. (январь 2024 г.). «Активация пантотенат-киназы восстанавливает мозговой коэнзим А на мышиной модели нейродегенерации, связанной с пантотенат-киназой». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 388 (1): 171–180. дои : 10.1124/jpet.123.001919 . ПМИД 37875310 .

[64] Оберхольцер В.Г., Левин Б., Берджесс Э.А., Янг В.Ф. (октябрь 1967 г.). «Метилмалоновая ацидурия. Врожденная ошибка обмена веществ, приводящая к хроническому метаболическому ацидозу» . Архив болезней в детстве . 42 (225): 492–504. дои : 10.1136/adc.42.225.492 . ПМК 2019805 . ПМИД 6061291 .

[:0-65] Перейти обратно: ^а ^б ^с Хан Л, Ву С, Хан Ф, Гу Икс (15 июня 2015 г.). «Понимание молекулярных механизмов метилмалоновой ацидемии с использованием технологии микрочипов» . Международный журнал клинической и экспериментальной медицины . 8 (6): 8866–8879. ПМЦ 4538064 . ПМИД 26309541 .

[66] Чендлер Р.Дж., Зерфас П.М., Шанске С., Слоан Дж., Хоффманн В., ДиМауро С. и др. (апрель 2009 г.). «Митохондриальная дисфункция при мутметилмалоновой ацидемии» . Журнал ФАСЭБ . 23 (4): 1252–1261. дои : 10.1096/fj.08-121848 . ПМК 2660647 . ПМИД 19088183 .

[:1-67] Перейти обратно: ^а ^б ^с Андерхилл HR, Хан С.Х., Хейл С.Л., Мерритт Дж.Л. (декабрь 2013 г.). «Бессимптомная метилмалоновая ацидемия при гомозиготной мутации MUT (p.P86L)». Международная педиатрия . 55 (6): e156–e158. дои : 10.1111/пед.12195 . ПМИД 24330302 . S2CID 27495325 .

[ примечание 1 ]

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 62 ]

[ 63 ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

Классификация	Д МКБ - 10 : E71.1 МКБ - 10-СМ : E71.120 МКБ - 9-СМ : 270,3 Пропустить : 251000 251100 251110 277380 277400 277410 606169 База данных болезней : 29509
Внешние ресурсы	МедлайнПлюс : 001162 Электронная медицина : нейро/576

v т и Метаболические нарушения витаминов . , коферментов и кофакторов
B7 Biotin/MCD	Biotinidase deficiency Holocarboxylase synthetase deficiency
Other B	B5 (Pantothenate kinase-associated neurodegeneration) B12 (Methylmalonic acidemia)
Other vitamin	Familial isolated vitamin E deficiency
Nonvitamin cofactor	Tetrahydrobiopterin deficiency Molybdenum cofactor deficiency