Малонил-КоА декарбоксилаза
Малонил-КоА-декарбоксилаза ( EC 4.1.1.9 ) (которая также может называться MCD и малонил-КоА-карбоксилаза ) обнаруживается у бактерий и людей и играет важную роль в регуляции метаболизма жирных кислот и потребления пищи, и это привлекательный Цель открытия лекарств. Это фермент, связанный с дефицитом малонил-КоА-декарбоксилазы . У человека он кодируется геном MLYCD.
Его основная функция — катализировать превращение малонил-КоА в ацетил-КоА и углекислый газ . Он участвует в биосинтезе жирных кислот . В некоторой степени он обращает действие ацетил-КоА-карбоксилазы .
| малонил-КоА декарбоксилаза | |||
|---|---|---|---|
 Митохондриальная малонил-КоА-декарбоксилаза человека. ПДБ 2ygw | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 4.1.1.9 | ||
| Номер CAS. | 9024-99-1 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Структура
[ редактировать ]| малонил-КоА декарбоксилаза | |||
|---|---|---|---|
 Гомотетрамер малонил-КоА-декарбоксилазы (митохондриальная, пероксисомальная изоформа), человек | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | MLYCD | ||
| ген NCBI | 23417 | ||
| HGNC | 7150 | ||
| МОЙ БОГ | 606761 | ||
| RefSeq | НМ_012213 | ||
| ЮниПрот | О95822 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 4.1.1.9 | ||
| Локус | Хр. 16 q23-q24 | ||
| |||
MCD представляет две изоформы , которые могут транскрибироваться с одного гена: длинную изоформу (54 кДа), распределенную в митохондриях, и короткую изоформу (49 кДа), которая может быть обнаружена в пероксисомах и цитозоле. Длинная изоформа включает последовательность передачи сигналов в сторону митохондрий на N-конце; тогда как короткая изоформа содержит только типичную последовательность пероксисомальной передачи сигналов PTS1 на С-конце, также общую для длинной изоформы.
МКД — белковый тетрамер , олигомер, образованный димером гетеродимеров, связанных осью бинарной симметрии с углом поворота около 180 градусов. Сильная структурная асимметрия между мономерами гетеродимера предполагает реакционную способность половины центров, при которой только половина активных центров функционирует одновременно. Каждый мономер содержит в основном два домена:
- N -концевой , участвующий в олигомеризации, имеет спиральную структуру из восьми спиралей, организованных в виде пучка из четырех антипараллельных спиралей с двумя парами вставленных спиралей.
- На С-конце происходит катализ малонил-КоА, и он присутствует в семействе GCN5-гистон-ацетилтрансфераз. Он также включает в себя кластер из семи спиралей.
Однако сайт связывания малонил-КоА в MCD представляет собой вариацию по сравнению с их гомологом: центр сайта связывания имеет глутаминовый остаток вместо глицина, действующий как молекулярный рычаг при высвобождении субстрата.
Как было сказано ранее, MCD представляет половину реакционной способности сайтов из-за того, что каждый гетеродимер имеет две разные структурные конформации: состояние B (связанное), в котором субстрат объединен; и U-конформация (несвязанная), где объединение субстрата не допускается. Согласно этому, половина механизма узлов может представлять собой потребление каталитической энергии. Тем не менее, конформационное изменение субъединицы при переходе из состояния B в состояние U (что приводит к высвобождению продукта) совпадает с образованием нового сайта объединения в активном сайте соседней субъединицы при переходе из состояния U. стат в состояние B. В результате конформационные изменения, синхронизированные в паре субъединиц, облегчают катализ, несмотря на уменьшение количества доступных активных центров.
Каждый мономер этой структуры имеет большую гидрофобную границу раздела с возможностью образования дисульфидного мостика между субъединицами. Гетеродимеры также связаны между собой небольшим интерфейсом домена С-конца, где правильно расположена пара цистеинов. Дисульфидные связи придают MCD способность образовывать тетрамерный фермент, связанный ковалентными связями между субъединицами, в присутствии окислителей, таких как перекись водорода.
Джин: MLYCD
[ редактировать ]Ген малонил-КоА декарбоксилазы ( MLYCD ) расположен в хромосоме 16 ( локус : 16q23.3). [ 1 ] Этот ген имеет 2 транскрипта или варианта сплайсинга , один из которых кодирует MCD (другой не кодирует какой-либо белок). Он также имеет 59 ортологов , 1 паралог и связан с 5 фенотипами . [ 2 ]
MLYCD сильно экспрессируется в сердце, печени и некоторых других тканях, например в почках. Этот ген также слабо экспрессируется во многих других тканях, таких как мозг, плацента, яички и т. д. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
Обработка и посттрансляционные модификации
[ редактировать ]Малонил-КоА декарбоксилаза сначала обрабатывается как пробелок или профермент , в котором транзитный пептид , роль которого заключается в транспортировке фермента к определенной органелле (в данном случае митохондриям), включает первые 39 аминокислот (начиная с метионин и заканчивающийся аланином ) . Полипептидная цепь зрелого белка состоит из аминокислот 40 и 493.
Чтобы превратиться в активный фермент, MCD претерпевает 8 посттрансляционных модификаций (ПТМ) в различных аминокислотах. Последний, заключающийся в ацетилировании аминокислоты лизина в положении 472, активирует активность малонил-КоА-декарбоксилазы. Аналогичным образом, деацетилирование этой конкретной аминокислоты с помощью SIRT4 (митохондриального белка) подавляет активность фермента, ингибируя окисление жирных кислот в мышечных клетках. [ 6 ] Другим важным ПТМ является образование межцепочечной дисульфидной связи в аминокислоте цистеине в положении 206, что может иметь место в пероксисомах, поскольку цитозольное и митохондриальное окружение слишком восстановительны для этого процесса. [ 3 ]
Функции
[ редактировать ]Фермент ацетил малонил-КоА-декарбоксилаза (MCD) действует как косвенный механизм превращения малонового полуальдегида в -КоА в пероксисомах . Это связано с тем, что в результате бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот с нечетным числом атомов углерода образуется пропионил-КоА . Большая часть этого метаболита трансформируется в сукцинил-КоА , который является промежуточным продуктом цикла трикарбоновых кислот . Основной альтернативный путь метаболизма пропионил-КоА основан на его превращении в акрилил-КоА. После этого он превращается в 3-гидроксипропионовую кислоту и, наконец, в малоновый полуальдегид. Как только образуется малоновый полуальдегид, он косвенно превращается в ацетил-КоА. Эта конверсия обнаружена только у бактерий, [ 7 ] в других природных царствах нет никаких научных доказательств, подтверждающих это. [ 8 ]
Малонил-КоА является важным метаболитом в некоторых частях клетки. В пероксисомах накопление этого вещества вызывает малоновую ацидурию — высокопатогенное заболевание. Чтобы избежать этого, малонил-КоА-декарбоксилаза (MCD) превращает малонил-КоА в ацетил-КоА посредством следующей реакции:
В цитозоле малонил-КоА может ингибировать вход жирных кислот в митохондрии, а также выступать в качестве предшественника синтеза жирных кислот. Малонил-КоА также играет важную роль внутри митохондрий, где он является посредником между жирными кислотами и ацетил-КоА, который будет резервом для цикла Кребса .
Считается, что цитоплазматический MCD играет роль в регуляции цитоплазматического содержания малонил-КоА и, следовательно, в поглощении и окислении митохондриальных жирных кислот. [ 9 ] Было замечено, что мРНК MCD наиболее распространена в сердечных и скелетных мышцах, тканях, в которых цитоплазматический малонил-КоА является сильным ингибитором митохондриального окисления жирных кислот и которые получают значительное количество энергии от окисления жирных кислот.
Предполагается, что в пероксисомах этот фермент может участвовать в расщеплении внутрипероксисомального малонил-КоА, который образуется в результате пероксисомального бета-окисления дикарбоновых жирных кислот с нечетной длиной цепи (ДЖК с нечетной длиной цепи). В то время как жирные кислоты с длинной и средней длиной цепи окисляются главным образом в митохондриях, ДЖК окисляются преимущественно в пероксисомах, которые полностью расщепляют ДЖК до малонил-КоА (в случае ДЖК с нечетной длиной цепи) и оксалил-КоА (для ДЖК с четной длиной цепи). . Пероксисомальная форма MCD может устранять этот последний малонил-КоА.
Малонил-КоА действует как посредник между жирными кислотами и ацетил-КоА в митохондриях, где, как полагают, MCD участвует в устранении остаточного малонил-КоА, так что ацетил-КоА может войти в цикл Кребса.
MCD также играет роль в регуляции уровня глюкозы и липидов как топлива в тканях человека. Концентрации малонил-КоА имеют решающее значение во внутриклеточной энергетической регуляции, а производство или деградация этого метаболита ограничивает использование глюкозы или липидов для производства АТФ .
Патология
[ редактировать ]Заболевания, связанные с МЦД, могут быть обусловлены его неправильной локализацией, мутациями, затрагивающими ген MLYCD, его накоплением в пероксисомах и, главным образом, его дефицитом.
Дефицит MCS — редкое аутосомное заболевание, которое широко диагностируется при неонатальном скрининге и вызвано мутациями в MLYCD. Он вызывает множество симптомов: нарушения работы головного мозга, легкую умственную отсталость, судороги, гипотонию, метаболический ацидоз, рвоту, выделение малоновой и метилмалоновой кислот с мочой, кардиомиопатии и гипогликемию. Реже это может вызвать и ревматоидный артрит.
В пероксисомах накопление вещества MCD также вызывает патологические симптомы, сходные с дефицитом MCS: малоновую ацидурию - смертельное заболевание, при котором пациенты (обычно дети) имеют задержку развития и могут страдать от судорог, диареи, гипогликемии и кардиомиопатии, а также .
Другими симптомами, вызванными измененным действием MCD, могут быть боли в животе и хронический запор. [ 10 ]
Локализация
[ редактировать ]Малонил-КоА-декарбоксилаза присутствует в цитозольном , митохондриальном и пероксисомальном компартментах. MCD встречается от бактерий до растений . [ 11 ] [ 12 ] У человека МЦД обнаружен в сердце, скелетной ткани, поджелудочной железе и почках. У крыс MCD был обнаружен в жире, сердце и печени. [ 13 ]
Регуляция ферментов
[ редактировать ]Поскольку образование межцепочечных дисульфидных связей приводит к положительной кооперативности между активными центрами и увеличивает сродство к малонил-КоА и каталитическую эффективность (in vitro), активность MCD не требует вмешательства каких-либо кофакторов или ионов двухвалентных металлов. [ 14 ]
Медицинские применения
[ редактировать ]MCD участвует в регуляции уровней малонил-КоА в сердце, ингибирование MCD может ограничивать скорость окисления жирных кислот, что приводит к вторичному увеличению окисления глюкозы, связанному с улучшением функционального восстановления сердца во время ишемии / реперфузионного повреждения . MCD является потенциально новой мишенью для лечения рака.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Просмотр карт» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 28 октября 2015 г.
- ^ «Браузер генома Ensembl 82: Homo sapiens - Варианты сплайсинга - Ген: MLYCD (ENSG00000103150)» . www.ensembl.org . Проверено 28 октября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б «MLYCD - малонил-КоА декарбоксилаза, митохондриальный предшественник - Homo sapiens (человек) - ген и белок MLYCD» . www.uniprot.org . Проверено 28 октября 2015 г.
- ^ «BioGPS – ваша генная портальная система» . biogps.org . Проверено 28 октября 2015 г.
- ^ «Браузер генома Ensembl 82: Homo sapiens - Экспрессия гена - Ген: MLYCD (ENSG00000103150)» . www.ensembl.org . Проверено 28 октября 2015 г.
- ^ Ли С, Чжэн В (2018). «Сиртуины млекопитающих SIRT4 и SIRT7». Прогресс биофизики и молекулярной биологии . Прогресс молекулярной биологии и трансляционной науки. 154 : 147–168. дои : 10.1016/bs.pmbts.2017.11.001 . ISBN 9780128122617 . ПМИД 29413176 .
- ^ Вагелос П.Р. , Альбертс А.В. (октябрь 1960 г.). «Реакция обмена малонил-коэнзима А-диоксида углерода» . Журнал биологической химии . 235 : 2786–91. дои : 10.1016/S0021-9258(18)64541-7 . ПМИД 13779560 .
- ^ Апарисио Аларкон, Давид (5 апреля 2013 г.). Структурное и функциональное исследование малонил-КоА-декарбоксилазы человека, ключевого пероксисомального фермента в регуляции малонил-КоА и жирных кислот (Диссертация) (на испанском языке). Автономный университет Барселоны. hdl : 10803/113486 .
- ^ Сакстедер, Кэтрин А.; Моррелл, Джеймс С.; Вандерс, Рональд Дж.А.; Маталон, Рубен; Гулд, Стивен Дж. (27 августа 1999 г.). «MCD кодирует пероксисомальную и цитоплазматическую формы малонил-КоА-декарбоксилазы и мутирует при дефиците малонил-КоА-декарбоксилазы» . Журнал биологической химии . 274 (35): 24461–24468. дои : 10.1074/jbc.274.35.24461 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10455107 .
- ^ «БРЕНДА - Информация о EC 4.1.1.9 - малонил-КоА декарбоксилаза» .
- ^ Хаяиши О (июль 1955 г.). «Ферментативное декарбоксилирование малоновой кислоты» . Журнал биологической химии . 215 (1): 125–36. дои : 10.1016/S0021-9258(18)66022-3 . ПМИД 14392148 .
- ^ Сакстедер К.А., Моррелл Дж.К., Вандерс Р.Дж., Маталон Р., Гулд С.Дж. (август 1999 г.). «MCD кодирует пероксисомальную и цитоплазматическую формы малонил-КоА-декарбоксилазы и мутирует при дефиците малонил-КоА-декарбоксилазы» . Журнал биологической химии . 274 (35): 24461–8. дои : 10.1074/jbc.274.35.24461 . ПМИД 10455107 .
- ^ Войли Н., Родуит Р., Викаретти Р., Бонни С., Вабер Г., Дайк Дж.Р., Лопащук Г.Д., Прентки М. (май 1999 г.). «Клонирование и экспрессия малонил-КоА-декарбоксилазы бета-клеток поджелудочной железы крыс» . Биохимический журнал . 340 (1): 213–7. дои : 10.1042/0264-6021:3400213 . ПМК 1220240 . ПМИД 10229677 .
- ^ «Описание человеческого гена MLYCD (uc002fgz.3) и указатель страниц» . genome.ucsc.edu . Проверено 25 октября 2015 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- малонил-КоА + декарбоксилаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
