Малоническая ациурия

Малоническая ациурия
Малоническая ациурия
Другие имена	Малонил-Коа декарбоксилаза , классическая cmamma
	Малонил-Коа

Малоновая ациурия или дефицит декарбоксилазы Малонил -КоА ( MCD является аутосомно -рецессивным ) ^{[ 1 ]} Метаболическое расстройство, вызванное генетической мутацией, которая нарушает активность малонил-КоА декарбоксилазы . Этот фермент разбивает малонил-КоА (предшественник жирных кислот и блокатор окисления жирных кислот) на ацетил-КоА и углекислый газ .

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы этого расстройства обычно появляются в раннем детстве. Почти все пострадавшие дети задержали развитие. Дополнительные признаки и симптомы могут включать слабый мышечный тонус ( гипотония ), судороги , диарею , рвоту и низкий уровень сахара в крови ( гипогликемия ). Состояние сердца, называемое кардиомиопатией , которая ослабляет и увеличивает сердечную мышцу, является еще одной общей чертой малонической ациурии.

Генетика

Малоническая ациурия вызвана мутациями в гене MLYCD , расположенной на хромосоме 16Q23.3 . ^{[ 2 ]} Ген кодирует фермент малонил-коа-декарбоксилазу. В клетках этот фермент помогает регулировать образование и разрыв определенной группы жиров, называемых жирными кислотами .

Многие ткани, в том числе сердечные мышцы, используют жирные кислоты в качестве основного источника энергии. Мутации в гене MLYCD уменьшают или устраняют функцию малонил-КоА декарбоксилазы. Отсутствие этого фермента нарушает нормальный баланс образования жирных кислот и распада. В результате жирные кислоты не могут быть преобразованы в энергию, что может привести к характерным признакам этого расстройства, таким как низкий уровень сахара в крови и кардиомиопатия. Побочные продукты обработки жирных кислот накапливаются в тканях, что также способствует признакам и симптомам малонической ацихирии.

Малоническая ациурия наследуется на аутосомно -рецессивном паттерне. ^{[ 1 ]} Это означает, что дефектный ген расположен на автосоме (хромосома 16 является автосом), и две копии дефектного гена - по одной унаследованной от каждого родителя - необходимо родиться с расстройством. Родители ребенка с аутосомно -рецессивным расстройством имеют одну копию дефектного гена, но обычно не влияют на расстройство.

Малоническая ациурия чрезвычайно редко, данные свидетельствуют о том, что она вызвана аномалия в регуляции транскрипции белка. ^{[ 3 ]} Глядя на молекулярную основу, обнаружено, что две различные гомозиготные мутации вызывают малоническую ацидурию у человека. Первая мутация - это трансверсия гена от C к G, вызывая преждевременный сигнал остановки в белке. Вторая мутация представляет собой вставку пары оснований в зрелую РНК, которая в конечном итоге приведет к усечению белка. ^{[ 4 ]}

Исследование также подтвердило, что гомозиготная мутация, которая в конечном итоге приводит к малонической ацидурии, вызвана изодизомией материнского обновления. Это указывает на то, что такое заболевание, вероятно, будет унаследовано от профиля генов матери, а не от отцовского источника. ^{[ 5 ]}

Распространенность

Согласно Orphanet (2006), распространенность составляет менее 1 на 1 000 000. ^{[ 6 ]}

В 1984 году Malonic Aciduria была впервые описана в научном исследовании. ^{[ 7 ]}

К 1999 году в Австралии сообщалось только о семи случаях Malonic Aciduria в Австралии; Однако этот дефицит преимущественно происходит в детстве. Пациенты из семи зарегистрированных случаев малонической ациурии имеют возрастной диапазон от 4 до 13 лет, и все они имеют общий симптом задержки неврологического развития. ^{[ 4 ]}

К 2006 году в литературе по всему миру было опубликовано 17 случаев Malonic Aciduia, в возрасте от 8 до 12 лет. ^{[ 3 ]}

К 2017 году в литературе было известно менее 30 случаев. ^{[ 8 ]}

Патофизиология

Малонил-КоА декарбоксилаза действует как катализатор при превращении малонил-КоА в ацетил-КоА и CO ₂ . ^{[ 9 ]} Без ферментативной активности малонил-КоА-декарбоксилазы, клеточный малонил-CoA увеличивается настолько резким, что в конце вместо этого она разбита неспецифической короткоцепочечной гидролазой, которая продуцирует вредоновую кислоту и COA. Малоновая кислота является ингибитором цикла Krebs , который предотвращает создание АТФ посредством окисления. В этом состоянии клетки, чтобы сделать АТФ, вынуждены увеличивать гликолиз, который производит молочную кислоту в качестве побочного продукта. Увеличение лактической и нилоновой кислоты резко снижает рН крови и вызывает как лактическую, так и малоническую кислоту (кислой моч). Также предполагается, что избыток митохондриального малонил-КоА повышает уровень метилмалоновой кислоты , что обусловлено ингибирующим эффектом на мутазу метилмалонил-КоА . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

В цитоплазме малонил-КоА действует как ингибитор фермента митохондриальной внешней мембраны карнитин пальмитоилтрансферазы I (CPT1), которая, следовательно, ингибирует окисление жирной кислоты . ^{[ 3 ]} Ингибирующее влияние цитопластического малонил-COA на CPT1 варьируется, поэтому он ингибирует примерно в 100 раз больше в сердечных и скелетных мышцах, чем в печени. ^{[ 12 ]}

Некоторые распространенные симптомы в малонической ациурии, такие как кардиомиопатия и метаболический ацидоз, вызываются высокими концентрациями малонил-КоА в цитоплазме.

Хотя мы еще не получили четкого понимания патогенного механизма этого дефицита, некоторые исследователи предполагают, что мозговое взаимодействие между малонило-КоА и ферментом CTP1, которое может привести к необъяснимым симптомам малонической ацидурии. ^{[ 5 ]}

Исследования показали, что большое количество малонил-КоА-карбоксилазы отделено гипоталамусом и корой мозга, где обнаружены высокие уровни липогенных ферментов, что указывает на то, что малонил-КоА декарбоксилаза играет роль в синтезе липидов в мозге. ^{[ 3 ]} Нарушенное взаимодействие между малонил-КоА и CPT1 также может способствовать ненормальному развитию мозга. ^{[ 3 ]}

Малонил-КоА декарбоксилаза играет важную роль в процессах β-окисления как в митохондриях, так и в пероксисоме. ^{[ 4 ]} Некоторые другие авторы также предположили, что это индуцированный дефицит карбоксилазы малонил-КоА, вызванный ингибированием пероксисомального β-окисления, которое способствует задержке развития. ^{[ 4 ]}

Диагноз

Скрининг на повышенные органические кислоты, особенно малоновую кислоту и метилмалоновую кислоту и для высокого малонилкарнитина . ^{[ 6 ]} Затем диагноз может быть подтвержден путем определения ферментной активности малонил-КоА декарбоксилазы в культивируемых фибробластах кожи. ^{[ 6 ]} Молекулярное генетическое тестирование гена MLYCD также может быть полезно. ^{[ 6 ]}

Дифференциальный диагноз

Комбинированная малонная и метилмалоническая ациурия (CMAMMA) и классическая метилмалонная ацидемия

Рассчитая соотношение металлоновой кислоты к метилмалоновой кислоте в плазме крови, малоническая ацихирия может быть четко отличается от комбинированной малонической и метилмалонической ацидурии (Cmamma) и классической метилмалонической ацихиии . ^{[ 13 ]} Последнее применяется как к ответчикам витамина B ₁₂ , так и для не отвечающих при метилмалонической ацидемии. ^{[ 13 ]} В Malonic Aciduia результаты соотношения превышают 1, поскольку значение малонической кислоты выше, чем значение метилмалоновой кислоты. ^{[ 3 ]} В Cmamma, с другой стороны, результат составляет меньше 1, потому что метилмалоновая кислота выше, чем улоновой кислоты. ^{[ 10 ]}

Уход

Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что карнитинские добавки и диета с низким содержанием жира могут помочь снизить уровень нитоновой кислоты в нашем организме. ^{[ 5 ]}

Примечание

Поскольку уровни как малоновой кислоты, так и метилмалоновой кислоты повышаются при малонической ацидории, раньше ее называли комбинированной малонической и метилмалонической ацидурией (Cmamma). Несмотря на то, что дефицит ACSF3 не был обнаружен до позже, термин «комбинированный малонный и метилмалонная ациурия» теперь стал установлен в медицинских базах данных для дефицита ACSF3. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

Смотрите также

Органическая ацифия

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} Макфи, ГБ; Логан, RW; Митчелл, JS; Howells, DW; Tsotsis, E.; Торберн, доктор (октябрь 1993 г.). «Малонил коэнзим дефицит декарбоксилазы» . Архив болезни в детстве . 69 (4): 433–436. doi : 10.1136/adc.69.4.433 . PMC 1029550 . PMID 8259873 .
^ Онлайн -наследство Менделян в Человеке (Омим): 606761
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Белый MC, COO IF, Afrog E, Schoot R, Shunder GC, Duran M, Clewn JB, Hujmans JG, Lequiin MH, Heading FW, Mancini GM (Fenerary 2006). «Аномалирование мозга в случае или дефицит декарбоксилазы малонил-КоА». Молекулярная генетика и метаболим . 87 (2): 102–6. doi : 10,1016/j.ymgme.2005.009,009 . PMID 16275149 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Фицпатрик, доктор; Хилл, а; Толми, JL; Торберн, доктор; Христодулу, J (август 1999). «Молекулярная основа дефицита декарбоксилазы малонил-КоА» . Американский журнал человеческой генетики . 65 (2): 318–26. doi : 10.1086/302492 . PMC 1377930 . PMID 10417274 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Малвагия С., Папи Л., Моррон А., Донати М.А., Сиани Ф., Паскини и, Ла Марка Г., Шолте Х.Р., Джурди М., Заммарчи и (ноябрь 2007 г.). «Дефицит малонил -декарбоксилазы в фаталевой малонил -коа -декарбоксилазе в два к материнской одноподизомии теломерного конца хромосомы 16». Анналы человеческой генетики . 71 (Pt 6): 705–12. Doi : 10.1111/j.1469-1809.2007.00373.x . PMID 17535268 . S2CID 35678278 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} «Малоническая ациурия» . Сирота . Получено 2024-04-20 .
^ Браун, GK; Scholem, Rd; Bankier, A.; Danks, DM (март 1984 г.). «Малонил коэнзим дефицит декарбоксилазы» . Журнал наследственного метаболического заболевания . 7 (1): 21–26. doi : 10.1007/bf01805615 . ISSN 0141-8955 . PMID 6145813 .
^ Рамасвами, Маматха; СКРИНСКА, Виктор Энтони; Абдо, Гассан; Махмуд Ахмед, Лайла; Митри, Рола Фейез; Джоши, Рави (март 2017 г.). «Редкий случай Malonic Aciduria, диагностированный скрининг новорожденных в Катаре» . Международный журнал неонатального скрининга . 3 (1): 5. doi : 10.3390/ijns3010005 . ISSN 2409-515X .
^ Dewper, M; Decoo, я; Ожидайте, E; Scot, R; Чувствительность, G; Дюран, м; Рождение, J; Hujmans, J; Lequin, M; Наследники, F (Frebrary 2006). «Аномалирование мозга в случае или дефицит декарбоксилазы малонил-КоА» . Молекулярная генетика и метаболим . 87 (2): 102–106. doi : 10,1016/j.ymgme.2005.009,009 . PMID 16275149 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Alfares, A.; Нуньес, LD; Al-Thihli, K.; Митчелл, Дж.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ха, KCH; Majewski, J.; Розенблатт, DS; Браверман, Н. (2011-09-01). «Комбинированная малонная и метилмалоническая ациурия: секвенирование экзома выявляет мутации в гене ACSF3 у пациентов с неклассическим фенотипом» . Журнал медицинской генетики . 48 (9): 602–605. doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100230 . ISSN 0022-2593 . PMID 21785126 .
^ Грегг, Ар; Warman, AW; Торберн, доктор; О'Брайен, мы (июнь 1998 г.). «Комбинированная малонная и метилмалоническая ациурия с нормальным малонило-коферментом, активность декарбоксилазы: случай, поддерживающий множественные этиологии» . Журнал наследственного метаболического заболевания . 21 (4): 382–390. doi : 10.1023/a: 1005302607897 . ISSN 0141-8955 . PMID 9700595 .
^ МакГарри, Дж. Денис; Браун, Николас Ф. (февраль 1997 г.). «Митохондриальная карнитин палмитоилтрансфераза - от концепции до молекулярного анализа» . Европейский журнал биохимии . 244 (1): 1–14. doi : 10.1111/j.1432-1033.1997.00001.x . ISSN 0014-2956 . PMID 9063439 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} de Sain-Van der Velden, Monique GM; Ван дер Хэм, Мария; Янс, Джудит Дж.; Виссер, Гепке; Принсен, Hubertus cmt; Verhoeven Pigeon, Nanda M.; Ван Гассен, Коэн Ли; Ван Хассельт, Питер М. (2016), Морава, Ева; Баумгартнер, Матиас; Паттерсон, Марк; Rahman, Shamima (Eds.), «Новый подход к быстрой метаболической диагностике в Cmamma», сообщает Jimd, том 30 , Vol. 30, Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg, стр. 15–22, doi : 10.1007/8904_2016_531 , ISBN 978-3-662-53680-3 , PMC 5110436 , PMID 26915364
^ «Комбинированная малонная и метилмалоническая ациурия» . Омим Получено 2024-04-20 .
^ «Комбинированная малонная и метилмалоническая ацидемия» . Национальная библиотека медицины . Получено 2024-04-20 .

Внешние ссылки

Malonic Aciduria в NLM Genetics Home ссылка

[mcdar-1] Jump up to: ^а ^{беременный} Макфи, ГБ; Логан, RW; Митчелл, JS; Howells, DW; Tsotsis, E.; Торберн, доктор (октябрь 1993 г.). «Малонил коэнзим дефицит декарбоксилазы» . Архив болезни в детстве . 69 (4): 433–436. doi : 10.1136/adc.69.4.433 . PMC 1029550 . PMID 8259873 .

[2] Онлайн -наследство Менделян в Человеке (Омим): 606761

[:0-3] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Белый MC, COO IF, Afrog E, Schoot R, Shunder GC, Duran M, Clewn JB, Hujmans JG, Lequiin MH, Heading FW, Mancini GM (Fenerary 2006). «Аномалирование мозга в случае или дефицит декарбоксилазы малонил-КоА». Молекулярная генетика и метаболим . 87 (2): 102–6. doi : 10,1016/j.ymgme.2005.009,009 . PMID 16275149 .

[:2-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Фицпатрик, доктор; Хилл, а; Толми, JL; Торберн, доктор; Христодулу, J (август 1999). «Молекулярная основа дефицита декарбоксилазы малонил-КоА» . Американский журнал человеческой генетики . 65 (2): 318–26. doi : 10.1086/302492 . PMC 1377930 . PMID 10417274 .

[:1-5] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Малвагия С., Папи Л., Моррон А., Донати М.А., Сиани Ф., Паскини и, Ла Марка Г., Шолте Х.Р., Джурди М., Заммарчи и (ноябрь 2007 г.). «Дефицит малонил -декарбоксилазы в фаталевой малонил -коа -декарбоксилазе в два к материнской одноподизомии теломерного конца хромосомы 16». Анналы человеческой генетики . 71 (Pt 6): 705–12. Doi : 10.1111/j.1469-1809.2007.00373.x . PMID 17535268 . S2CID 35678278 .

[:3-6] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} «Малоническая ациурия» . Сирота . Получено 2024-04-20 .

[7] Браун, GK; Scholem, Rd; Bankier, A.; Danks, DM (март 1984 г.). «Малонил коэнзим дефицит декарбоксилазы» . Журнал наследственного метаболического заболевания . 7 (1): 21–26. doi : 10.1007/bf01805615 . ISSN 0141-8955 . PMID 6145813 .

[8] Рамасвами, Маматха; СКРИНСКА, Виктор Энтони; Абдо, Гассан; Махмуд Ахмед, Лайла; Митри, Рола Фейез; Джоши, Рави (март 2017 г.). «Редкий случай Malonic Aciduria, диагностированный скрининг новорожденных в Катаре» . Международный журнал неонатального скрининга . 3 (1): 5. doi : 10.3390/ijns3010005 . ISSN 2409-515X .

[9] Dewper, M; Decoo, я; Ожидайте, E; Scot, R; Чувствительность, G; Дюран, м; Рождение, J; Hujmans, J; Lequin, M; Наследники, F (Frebrary 2006). «Аномалирование мозга в случае или дефицит декарбоксилазы малонил-КоА» . Молекулярная генетика и метаболим . 87 (2): 102–106. doi : 10,1016/j.ymgme.2005.009,009 . PMID 16275149 .

[:4-10] Jump up to: ^а ^{беременный} Alfares, A.; Нуньес, LD; Al-Thihli, K.; Митчелл, Дж.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ха, KCH; Majewski, J.; Розенблатт, DS; Браверман, Н. (2011-09-01). «Комбинированная малонная и метилмалоническая ациурия: секвенирование экзома выявляет мутации в гене ACSF3 у пациентов с неклассическим фенотипом» . Журнал медицинской генетики . 48 (9): 602–605. doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100230 . ISSN 0022-2593 . PMID 21785126 .

[11] Грегг, Ар; Warman, AW; Торберн, доктор; О'Брайен, мы (июнь 1998 г.). «Комбинированная малонная и метилмалоническая ациурия с нормальным малонило-коферментом, активность декарбоксилазы: случай, поддерживающий множественные этиологии» . Журнал наследственного метаболического заболевания . 21 (4): 382–390. doi : 10.1023/a: 1005302607897 . ISSN 0141-8955 . PMID 9700595 .

[12] МакГарри, Дж. Денис; Браун, Николас Ф. (февраль 1997 г.). «Митохондриальная карнитин палмитоилтрансфераза - от концепции до молекулярного анализа» . Европейский журнал биохимии . 244 (1): 1–14. doi : 10.1111/j.1432-1033.1997.00001.x . ISSN 0014-2956 . PMID 9063439 .

[:5-13] Jump up to: ^а ^{беременный} de Sain-Van der Velden, Monique GM; Ван дер Хэм, Мария; Янс, Джудит Дж.; Виссер, Гепке; Принсен, Hubertus cmt; Verhoeven Pigeon, Nanda M.; Ван Гассен, Коэн Ли; Ван Хассельт, Питер М. (2016), Морава, Ева; Баумгартнер, Матиас; Паттерсон, Марк; Rahman, Shamima (Eds.), «Новый подход к быстрой метаболической диагностике в Cmamma», сообщает Jimd, том 30 , Vol. 30, Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg, стр. 15–22, doi : 10.1007/8904_2016_531 , ISBN 978-3-662-53680-3 , PMC 5110436 , PMID 26915364

[14] «Комбинированная малонная и метилмалоническая ациурия» . Омим Получено 2024-04-20 .

[15] «Комбинированная малонная и метилмалоническая ацидемия» . Национальная библиотека медицины . Получено 2024-04-20 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

Классификация	Дюймовый ICD - 10 : E72.8 Омим : 248360 Сетка : C535702 DEDEASHESDB : 33804
Внешние ресурсы	Сирота : 943