Модель растворителя

В вычислительной химии модель растворителя — это вычислительный метод, который учитывает поведение сольватированных конденсированных фаз. Модели растворителей позволяют проводить моделирование и термодинамические расчеты, применимые к реакциям и процессам, происходящим в растворе. К ним относятся биологические, химические и экологические процессы. Такие расчеты могут привести к новым предсказаниям о происходящих физических процессах благодаря улучшенному пониманию.

Модели растворителей были тщательно протестированы и рассмотрены в научной литературе. Различные модели обычно можно разделить на два класса: явные и неявные модели, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки. Неявные модели, как правило, эффективны в вычислительном отношении и могут обеспечить разумное описание поведения растворителя, но не могут учесть локальные колебания плотности растворителя вокруг молекулы растворенного вещества. Поведение колебаний плотности обусловлено упорядочением растворителя вокруг растворенного вещества и особенно распространено, когда в качестве растворителя рассматривается вода. Явные модели часто менее экономичны в вычислительном отношении, но могут обеспечить физическое описание растворителя с пространственным разрешением. Однако многие из этих явных моделей требуют больших вычислительных ресурсов и могут не воспроизводить некоторые экспериментальные результаты, часто из-за определенных методов подгонки и параметризации. Гибридные методологии являются еще одним вариантом. Эти методы включают в себя аспекты неявного и явного стремления минимизировать вычислительные затраты при сохранении хотя бы некоторого пространственного разрешения растворителя. Для правильного использования этих методов может потребоваться больше опыта, и они часто содержат условия коррекции после расчета.

Неявные модели

Основная статья: Неявная сольватация

Неявные растворители или растворители континуума - это модели, в которых принимается предположение, что неявные молекулы растворителя могут быть заменены однородно поляризуемой средой, если эта среда в хорошем приближении дает эквивалентные свойства. Явных молекул растворителя нет, поэтому явные координаты растворителя не указаны. Модели континуума рассматривают термически усредненные и обычно изотропные растворители. именно поэтому во многих ситуациях для представления растворителя с разумной точностью можно использовать лишь небольшое количество параметров. Основным параметром является диэлектрическая проницаемость ( ε ), ее часто дополняют дополнительными параметрами, например, поверхностным натяжением растворителя. Диэлектрическая проницаемость — это величина, отвечающая за определение степени поляризуемости растворителя. Вообще говоря, для неявных растворителей расчет продолжается путем инкапсулирования растворенного вещества в плиточную полость (см. рисунок ниже). Полость, содержащая растворенное вещество, погружена в однородно поляризуемый континуум, описывающий растворитель. Распределение заряда растворенного вещества встречается с непрерывным диэлектрическим полем на поверхности полости и поляризует окружающую среду, что вызывает изменение поляризации растворенного вещества. Это определяет потенциал реакции, реакцию на изменение поляризации. Этот потенциал рекурсивной реакции затем повторяется до самосогласованности. Модели континуума получили широкое распространение, в том числе в методы силового поля и квантово-химические ситуации. В квантовой химии , где распределения зарядов берутся из ab initio методов ( Хартри-Фока (HF), Post-HF и теории функционала плотности (DFT)) неявные модели растворителя представляют растворитель как возмущение гамильтониана растворенного вещества . В целом математически эти подходы можно представить следующим образом:

${\hat {H}}^{\mathrm {total} }(r_{\mathrm {m} })={\hat {H}}^{\mathrm {molecule} }(r_{\mathrm {m} })+{\hat {V}}^{\text{molecule + solvent}}(r_{\mathrm {m} })$

Изображение полости модели поляризованного континуума, созданное с использованием Geomview и Gaussian.

Обратите внимание, что неявная природа растворителя показана математически в приведенном выше уравнении, поскольку уравнение зависит только от координат молекул растворенного вещества. $(r_{\mathrm {m} })$. Второй член правой руки ${\hat {V}}^{\text{molecules + solvent}}$ состоит из операторов взаимодействия. Эти операторы взаимодействия рассчитывают реакцию системы в результате перехода от газообразной бесконечно разделенной системы к системе в континуальном решении. Таким образом, если кто-то моделирует реакцию, этот процесс сродни моделированию реакции в газовой фазе и внесению возмущения в гамильтониан в этой реакции.

$Q(m)=Q_{\mathrm {cavity} }+Q_{\mathrm {electrostatic} }+Q_{\mathrm {dispersion} }+Q_{\mathrm {repulsion} }$

$G=G_{\mathrm {cavity} }+G_{\mathrm {electrostatic} }+G_{\mathrm {dispersion} }+G_{\mathrm {repulsion} }+G_{\text{thermal motion}}$

Вверху: четыре оператора взаимодействия, обычно рассматриваемые в моделях континуальной сольватации. Внизу: пять составляющих энергии Гиббса из моделей континуальной сольватации.

Операторы взаимодействия имеют ясный смысл и физически четко определены. 1-й – создание полости; термин, учитывающий энергию, затраченную на создание полости в растворителе подходящего размера и формы для размещения растворенного вещества. Физически это энергетические затраты на сжатие структуры растворителя при создании пустот в растворителе. 2-й член – электростатическая энергия; Этот термин имеет дело с поляризацией растворенного вещества и растворителя. 3-й член – энергия квантово-механической дисперсии; может быть аппроксимировано с использованием процедуры усреднения распределения заряда растворителя. 4-й член – приближение для квантовомеханического обменного отталкивания; учитывая неявный растворитель, этот термин можно только аппроксимировать с помощью теоретических расчетов высокого уровня.

Эти модели могут внести полезный вклад, когда моделируемый растворитель может быть смоделирован одной функцией, т.е. он существенно не отличается от объема. Они также могут быть полезным способом учета приблизительных эффектов растворителя, когда растворитель не является активным компонентом реакции или процесса. Кроме того, если компьютерные ресурсы ограничены, значительные вычислительные ресурсы можно сэкономить, используя приближение неявного растворителя вместо явных молекул растворителя. Неявные модели растворителя применялись для моделирования растворителя при компьютерном исследовании реакций и для прогнозирования энергии Гиббса гидратации (Δ _hyd G ). Существует несколько стандартных моделей, и все они успешно использовались в ряде ситуаций. Модель поляризуемого континуума (PCM) является широко используемой неявной моделью, которая привела к рождению нескольких ее вариантов. Модель основана на уравнении Пуассона-Больцмана , которое является расширением исходного уравнения Пуассона . Модели сольватации (SMx) и модель сольватации на основе плотности (SMD) также получили широкое распространение. Модели SMx (где x — буквенно-цифровая метка, обозначающая версию) основаны на обобщенном уравнении Борна . Это аппроксимация уравнения Пуассона, подходящая для полостей произвольной формы. Модель SMD решает уравнение Пуассона-Больцмана аналогично PCM, но делает это с использованием набора специально параметризованных радиусов, которые создают полость. Модель сольватации COSMO — еще одна популярная модель неявной сольватации. В этой модели используется граничное условие масштабированного проводника, которое является быстрым и надежным приближением к точным уравнениям диэлектрики и уменьшает выбросы ошибок заряда по сравнению с PCM. Приближения приводят к среднеквадратическому отклонению порядка 0,07 ккал/моль от точных решений.

Явные модели

Основная статья: Водная модель

Явные модели растворителей явно рассматривают (т.е. включаются координаты и обычно по крайней мере некоторые молекулярные степени свободы) молекулы растворителя. Это более интуитивно реалистичная картина, в которой существуют прямые специфические взаимодействия растворителя с растворенным веществом, в отличие от континуальных моделей. Эти модели обычно возникают при применении моделирования молекулярной механики (ММ) и динамики (МД) или Монте-Карло (МК), хотя в некоторых квантово-химических расчетах все же используются кластеры растворителей. Моделирование молекулярной динамики позволяет ученым изучать эволюцию химической системы во времени в дискретные интервалы времени. В этих симуляциях часто используются силовые поля молекулярной механики , которые обычно представляют собой эмпирические параметризованные функции, которые могут эффективно рассчитывать свойства и движения больших систем. Параметризация часто связана с теорией более высокого уровня или экспериментальными данными. Моделирование MC позволяет исследовать поверхность потенциальной энергии системы, возмущая систему и вычисляя энергию после возмущения. Определены априорные критерии, которые помогают алгоритму принять решение, принимать ли вновь возмущенную систему или нет.

Явный снимок растворителя

В общем, методы силового поля основаны на аналогичных функционалах оценки энергии, которые обычно содержат термины, представляющие растяжение связи, угловой изгиб, кручение, а также члены для отталкивания и дисперсии, такие как потенциал Букингема или потенциал Леннарда-Джонса . Обычно используемые растворители, такие как вода, часто создают идеализированные модели. Эти идеализированные модели позволяют уменьшить степени свободы, которые необходимо оценить при расчете энергии, без существенной потери общей точности; хотя это может привести к тому, что некоторые модели станут полезными только в определенных обстоятельствах. Такие модели, как TIPXP (где X — целое число, обозначающее количество объектов, используемых для оценки энергопотребления). и простая модель точечного заряда (SPC) воды широко использовались. Типичная модель такого типа использует фиксированное количество узлов (часто три для воды), на каждом узле размещается параметризованный точечный заряд, а также параметры отталкивания и дисперсии. Эти модели обычно имеют геометрические ограничения с фиксированными аспектами геометрии, такими как длина связи или углы.

Достижения примерно с 2010 года в явном моделировании растворителей привели к использованию нового поколения поляризуемых силовых полей, которые создаются в настоящее время. Эти силовые поля способны учитывать изменения в распределении молекулярных зарядов. Некоторые из этих силовых полей разрабатываются для использования мультипольных моментов, а не точечных зарядов, поскольку мультипольные моменты могут отражать анизотропию заряда молекул. Одним из таких методов является силовое поле «Атомно-мультипольная оптимизированная энергетика для биомолекулярных применений» (AMOEBA). Этот метод был использован для изучения динамики сольватации ионов. Другие новые поляризуемые силовые поля, которые были применены к системам конденсированной фазы: Сумма взаимодействий между фрагментами, вычисленная ab initio (SIBFA) и силовое поле квантово-химической топологии (QCTFF). Также производятся модели поляризуемой воды. Так называемая модель заряда на пружине (COS) дает модели воды со способностью поляризоваться за счет гибкости одного из мест взаимодействия (пружины).

Гибридные модели

Гибридные модели, как следует из названия, находятся посередине между явными и неявными моделями. Гибридные модели обычно можно считать более близкими к той или иной неявной или явной модели. смешанные модели квантовой механики и молекулярной механики ( QM/MM В этом контексте можно рассматривать ). Методы QM/MM здесь ближе к явным моделям. Можно представить, что обработка ядра QM содержит растворенное вещество и может представлять собой небольшое количество явных молекул растворителя. Тогда второй слой может включать молекулы воды ММ, а последний третий слой неявного растворителя представляет собой основную массу. Модель эталонного сайта взаимодействия (RISM) можно считать более близкой к неявным представлениям растворителя. RISM позволяет плотности растворителя колебаться в локальной среде, обеспечивая описание поведения оболочки растворителя.

Методы КМ/ММ позволяют рассчитать часть системы с использованием квантовой механики, например, активный центр в биологической молекуле, в то время как остальная часть системы моделируется с использованием силовых полей ММ. Переходя к третьему слою с неявным растворителем, эффект объемной воды можно смоделировать дешевле, чем при использовании всех явных молекул растворителя. Существует множество различных комбинаций, которые можно использовать с методом QM/MM. Альтернативно, несколько явных молекул растворителя можно добавить в область QM, а остальную часть растворителя обработать неявно. Предыдущая работа показала неоднозначные результаты при добавлении явных молекул растворителя к неявному растворителю. В одном примере к расчету QM с использованием неявной модели воды COSMO было добавлено до трех явных молекул воды. Результаты показывают, что использование только неявного или явного растворителя обеспечивает хорошее приближение к эксперименту, однако смешанные модели дали смешанные результаты и, возможно, некоторую зависимость от количества добавленных явных молекул растворителя.

поле растворителей RISM

RISM, классическая методология статистической механики, уходит корнями в теорию интегральных уравнений жидкостей (ТЭУ). Путем статистического моделирования растворителя можно получить представление о динамике системы. Это более полезно, чем статическая модель, поскольку динамика растворителя может быть важна в некоторых процессах. Статистическое моделирование проводится с использованием функции радиального распределения (RDF). RDF — это вероятностные функции, которые могут отражать вероятность расположения атомов/молекул растворителя в определенной области или на определенном расстоянии от контрольной точки; обычно принимают за молекулу растворенного вещества. Поскольку вероятность расположения атомов и молекул растворителя из опорной точки может быть определена в теории RISM, структура оболочки растворителя может быть получена напрямую.

Молекулярное уравнение Орнштейна-Цернике (MOZ) является отправной точкой для расчетов RISM. В рамках уравнений МОЗ сольватированная система может быть определена в трехмерном пространстве тремя пространственными координатами (r) и тремя углами (Θ). Используя относительные RDF, уравнения МОЗ для сольватированной системы могут определить полную корреляционную функцию h(r - r'; ʘ - ʘ'). Уравнения имеют высокую размерность (6D).

$h(r-r';\Theta -\Theta ')=g(r-r';\Theta -\Theta ')-1$

$h(r;\Theta )$ – полная корреляционная функция, $g(r;\Theta )$ — функция радиального распределения, учитывающая прямое воздействие одной молекулы на другую, разделенную r.

Распространенным приближением является предположение о сферической симметрии, позволяющее удалить ориентационные (угловые) степени свободы. Уравнение MOZ разделяет общую корреляционную функцию на две части. Во-первых, прямая корреляционная функция c(r), связанная с влиянием одной частицы на другую на расстоянии r. Вторая, косвенная корреляционная функция, учитывает влияние третьей частицы в системе. Косвенная корреляционная функция задается как прямая корреляционная функция между первой и третьей частицами. $c(r_{1,3})$ в дополнение к полной корреляционной функции между второй и третьей частицами $h(r_{2,3})$.

$h(r)=c(r_{1,2})+\int \mathrm {d} r_{3}\,c(r_{1,3})\rho (r_{3})h(r_{2,3})$

Уравнение Орнштейна-Цернике в предположении сферической симметрии. ρ – плотность жидкости, r – разделительное расстояние, h(r) – полная корреляционная функция, c(r) – прямая корреляционная функция.

h(r) и c(r) являются решениями уравнений МОЗ. Чтобы найти h(r) и c(r), необходимо ввести другое уравнение. Это новое уравнение называется соотношением замыкания. Точное соотношение замыкания неизвестно, поскольку точная форма так называемых мостовых функций неясна, поэтому мы должны ввести приближения. Существует несколько допустимых приближений, первым из которых была HyperNetted Chain (HNC), которая обнуляет неизвестные члены в отношении замыкания. Несмотря на то, что HNC кажется грубым, в целом он применяется довольно успешно, хотя в некоторых случаях он демонстрирует медленную конвергенцию и дивергентное поведение. Было предложено современное альтернативное отношение замыкания: частично линеаризованная гиперсетевая цепь (PLHNC) или замыкание Коваленко Хираты. PLHNC частично линеаризует экспоненциальную функцию, если она превышает свое предельное значение. Это приводит к гораздо более надежной сходимости уравнений.

$h_{\alpha }(r)={\begin{cases}\mathrm {e} ^{-\beta U(r)+T(r)}-1&({\text{when}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)\leq 0)\\-\beta U(r)+T(r)&({\text{when}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)>0)\end{cases}}$

Закрытие PLHNC, где $\beta ={\frac {1}{k_{B}T}}$ и $U(r)$ — потенциал взаимодействия, типичный потенциал взаимодействия показан ниже. T(r) является косвенной корреляционной функцией, так как представляет собой разность общей и прямой корреляционных функций.

$U(r)=4\epsilon \left[\left({\frac {\sigma _{1}}{r_{12}}}\right)^{12}-\left({\frac {\sigma _{2}}{r_{12}}}\right)^{6}\right]+{\frac {Q_{1}Q_{2}}{r_{12}}}$

Существуют различные аппроксимации уравнений RISM. Два популярных приближения — это 3D RISM и 1D RISM. В этих приблизительных моделях RISM имеются известные недостатки. 3D RISM плохо оценивает срок создания полости. Было обнаружено, что 1D RISM не учитывает должным образом пространственные корреляции плотности растворителя вокруг растворенного вещества. Однако оба метода быстры в расчетах: 1D RISM можно рассчитать за считанные секунды на современном компьютере, что делает его привлекательной моделью для высокопроизводительных вычислений. И в 3D RISM, и в 1D RISM были предложены схемы коррекции, которые позволяют прогнозам достигать уровня точности, сопоставимого с традиционными неявными и явными моделями.

Модель COSMO-RS — это еще одна гибридная модель, использующая плотность заряда поверхностной поляризации, полученную на основе расчетов континуума COSMO, для оценки энергий взаимодействия с соседними молекулами. COSMO-RS способен объяснить большую часть переориентации и сильных направленных взаимодействий, таких как водородные связи внутри первой сольватной оболочки. Он обеспечивает термодинамически согласованную термодинамику смеси и часто используется в дополнение к UNIFAC в приложениях химического машиностроения.

Приложения к QSAR и QSPR

Количественные зависимости структура-активность ( QSAR )/Количественные зависимости структура-свойство (QSPR), хотя и не могут напрямую моделировать физический процесс, происходящий в фазе конденсированного растворителя, могут обеспечить полезные прогнозы свойств и активности растворителя и сольватации; например, растворимость растворенного вещества. Эти методы бывают разными: от простых регрессионных моделей до сложных методов машинного обучения. Обычно методы QSAR/QSPR требуют дескрипторов; они бывают разных форм и используются для представления физических характеристик и свойств интересующей системы. Дескрипторы обычно представляют собой отдельные числовые значения, которые содержат некоторую информацию о физическом свойстве. Затем применяется регрессионная модель или модель статистического обучения, чтобы найти корреляцию между дескриптором(ами) и интересующим свойством. После обучения на некоторых известных данных эту модель можно применять к аналогичным неизвестным данным для прогнозирования. Обычно известные данные получаются в результате экспериментальных измерений, хотя нет причин, по которым подобные методы нельзя было бы использовать для корреляции дескриптора(ов) с теоретическими или прогнозируемыми значениями. В настоящее время обсуждается, будут ли предсказания на основе таких моделей более точными, если для обучения этих моделей будут использоваться более точные экспериментальные данные.

Совсем недавно развитие глубокого обучения предоставило множество методов для создания встроенных представлений молекул. Некоторые из этих методов также применялись к свойствам сольватации, таким как прогнозирование растворимости.