Галлинамид А

Галлинамид А
Идентификаторы
Номер CAS	1208232-55-6 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ541700 ;
ХимическийПаук	24614023 ;
ПабХим CID	25209862 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID50153030 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 31 Н 52 Н 4 О 7
Молярная масса	592.778 g·mol −1
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Галлинамид А является мощным и селективным ингибитором человеческой цистеиновой протеазы катепсина L1 , который впервые был использован в качестве противомалярийного средства умеренного действия. Галлинамид А продуцируется морскими цианобактериями видов Schizothrix и Symploca sp. ^{[ 1 ]} которые также показали, что они могут быть противораковыми агентами, инфекционными заболеваниями, такими как лейшманиоз , трипаносомоз и возможными применениями при болезни Альцгеймера , среди других. ^{[ 2 ]}

История

Галлинамид А был впервые выделен из панамской коллекции морских цианобактерий в 2009 году ( виды Schizothrix ) из-за активности против малярии, вызывающей паразита Plasmodium falciparum . ^{[ 3 ]} Позже Таори и его коллеги впоследствии независимо выделили из коллекции флоридских цианобактерий в Ки-Ларго из Symploca sp. и получил название симплостатин 4 . ^{[ 4 ]} Галлинамид А, среди других метаболитов цианобактерий, таких как виридамид А и В, драконамид Е и альмирамид Е ; липодепсипептиды , обладающие противоинфекционной активностью. ^{[ 3 ]} Первоначально был выделен галлинамид А, обладающий умеренной противомалярийной активностью, который затем оказался мощным ингибитором цистеиновой протеазы катепсина L с IC50 5,0 мкг/мл. ^{[ 2 ]} тем не менее, человеческий катепсин L участвует во многих заболеваниях, галлинамид А был протестирован на клетках рака шейки матки HeLa с IC ₅₀ 12 мМ и на HT-29 клетках аденокарциномы толстой кишки с IC ₅₀ мМ.

Механизм действия

Галлинамид А является мощным и селективным необратимым ингибитором катепсина L1 человека с высокой селективностью в отношении семейства протеаз цистеин-катепсина. ^{[ 1 ]}

Полный синтез

О первом стереоселективном синтезе сообщили Конрой и его коллеги. ^{[ 3 ]}

Клиническое исследование

Галлинамид А является мощным ингибитором катепсина L со значением IC ₅₀ 17,6 пМ. Также была проверена его противомалярийная активность в отношении устойчивого к хлорохину штамма малярийного паразита W2. Это соединение показало умеренную in vitro активность в отношении Plasmodium falciparum (IC ₅₀ = 8,4 мкМ), цитотоксичность млекопитающих в отношении клеток Vero (TC50 = 10,4 мкМ) и активность в отношении Leishmania donovani (IC ₅₀ = 9,3 мкМ), но было неактивно вплоть до самого высокого уровня. протестированные концентрации против Trypanasoma cruzi (16,9 мкМ). Никакие испытания in vivo или на людях не проводились, поскольку они предназначены только для исследовательских разработок. ^{[ 4 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Джошона К. Наннери, Эмили Меверс, Уильям Х. Гервик, Биологически активные вторичные метаболиты морских цианобактерий, Текущее мнение в области биотехнологии, том 21, выпуск 6, 2010 г., страницы 787–793, ISSN 0958–1669,
^ Jump up to: ^а ^б Будро, Поль Д.; Миллер, Бейли В.; МакКолл, Лаура-Изобель; Алмалит, Джихад; Реер, Рафаэль; Хирата, Кен; И, четверг; Сикейра-Нето, Хаир Л.; Крюк, Вивиан; Гервик, Уильям Х. (24 октября 2019 г.). «Разработка аналогов галлинамида А как мощных ингибиторов цистеиновых протеаз человеческого катепсина L и Trypanosoma cruzi Cruzain» . Журнал медицинской химии . 62 (20): 9026–9 doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00294 . ПМК 7240701 . ПМИД 31539239 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Конрой, Трент; Го, Цзинь Т.; Илия, Набиха; Сергол, Кэти М.; Кишечник, Тело; Легак, Дженнифер; Хатун, священство; Лю, Ян; Макгоуэн, Шина; Розенталь, Филип Дж.; Хант, Николас Х.; Пейн, Ричард Дж. (26 декабря 2014 г.). «Синтез аналогов галлинамида А как мощных ингибиторов фальципаина и противомалярийных средств». Журнал медицинской химии . 57 (24): 10557–10563. дои : 10.1021/jm501439w . hdl : 2123/22261 . ПМИД 25412465 .
^ Jump up to: ^а ^б Миллер, Бейли; Фридман, Аарон Дж.; Чхве, Хёкджэ; Хоган, Джеймс; Маккаммон, Дж. Эндрю; Крюк, Вивиан; Гервик, Уильям Х. (24 января 2014 г.). «Морской цианобактериальный метаболит галлинамид А является мощным и селективным ингибитором человеческого катепсина L» . Журнал натуральных продуктов . 77 (1): 92–99. дои : 10.1021/np400727r . ПМЦ 3932306 . ПМИД 24364476 .

Внешние ссылки

[nun-1] Jump up to: ^а ^б Джошона К. Наннери, Эмили Меверс, Уильям Х. Гервик, Биологически активные вторичные метаболиты морских цианобактерий, Текущее мнение в области биотехнологии, том 21, выпуск 6, 2010 г., страницы 787–793, ISSN 0958–1669,

[bou-2] Jump up to: ^а ^б Будро, Поль Д.; Миллер, Бейли В.; МакКолл, Лаура-Изобель; Алмалит, Джихад; Реер, Рафаэль; Хирата, Кен; И, четверг; Сикейра-Нето, Хаир Л.; Крюк, Вивиан; Гервик, Уильям Х. (24 октября 2019 г.). «Разработка аналогов галлинамида А как мощных ингибиторов цистеиновых протеаз человеческого катепсина L и Trypanosoma cruzi Cruzain» . Журнал медицинской химии . 62 (20): 9026–9 doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00294 . ПМК 7240701 . ПМИД 31539239 .

[con-3] Jump up to: ^а ^б ^с Конрой, Трент; Го, Цзинь Т.; Илия, Набиха; Сергол, Кэти М.; Кишечник, Тело; Легак, Дженнифер; Хатун, священство; Лю, Ян; Макгоуэн, Шина; Розенталь, Филип Дж.; Хант, Николас Х.; Пейн, Ричард Дж. (26 декабря 2014 г.). «Синтез аналогов галлинамида А как мощных ингибиторов фальципаина и противомалярийных средств». Журнал медицинской химии . 57 (24): 10557–10563. дои : 10.1021/jm501439w . hdl : 2123/22261 . ПМИД 25412465 .

[mil-4] Jump up to: ^а ^б Миллер, Бейли; Фридман, Аарон Дж.; Чхве, Хёкджэ; Хоган, Джеймс; Маккаммон, Дж. Эндрю; Крюк, Вивиан; Гервик, Уильям Х. (24 января 2014 г.). «Морской цианобактериальный метаболит галлинамид А является мощным и селективным ингибитором человеческого катепсина L» . Журнал натуральных продуктов . 77 (1): 92–99. дои : 10.1021/np400727r . ПМЦ 3932306 . ПМИД 24364476 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]