Сложная гетерозиготность
В медицинской генетике сложная гетерозиготность — это состояние наличия двух или более гетерогенных рецессивных аллелей в определенном локусе, которые могут вызвать генетическое заболевание в гетерозиготном состоянии; то есть организм является составной гетерозиготой, когда он имеет две рецессивные аллели одного и того же гена, но эти две аллели отличаются друг от друга (например, обе аллели могут мутировать, но в разных местах). Сложная гетерозиготность отражает разнообразие мутационной базы многих аутосомно-рецессивных генетических нарушений; мутации в большинстве генов, вызывающих заболевания, возникали неоднократно. Это означает, что многие случаи заболевания возникают у людей, имеющих два неродственных аллеля, которые технически являются гетерозиготами , но оба аллеля дефектны.
Эти расстройства часто наиболее известны в какой-либо классической форме, например, в виде гомозиготного рецессивного случая определенной мутации , широко распространенной в некоторой популяции. В сложных гетерозиготных формах заболевание может иметь более низкую пенетрантность , поскольку вовлеченные мутации в сочетании часто менее вредны, чем для гомозиготного человека с классическими симптомами заболевания. В результате сложные гетерозиготы часто заболевают в более позднем возрасте с менее тяжелыми симптомами. Хотя составная гетерозиготность как причина генетических заболеваний подозревалась гораздо раньше, широкое подтверждение этого явления было невозможно до 1980-х годов, когда методы полимеразной цепной реакции для амплификации ДНК сделали экономически эффективным секвенирование генов и идентификацию полиморфных аллелей.
Причина
[ редактировать ]Сложная гетерозиготность является одной из причин изменчивости генетических заболеваний. Диагноз и номенклатура таких расстройств иногда отражают историю, поскольку большинство заболеваний впервые наблюдались и классифицировались на основе биохимии и патофизиологии до того, как стал доступен генетический диагноз. Некоторые генетические нарушения на самом деле представляют собой семейство связанных нарушений, которые возникают в одном и том же метаболическом пути или в родственных путях. Соглашения об названиях этого заболевания были установлены еще до того, как стала возможной точная молекулярная диагностика.
Например, гемохроматоз — это название нескольких различных наследственных заболеваний с одним и тем же исходом — избыточным всасыванием железа. Все эти варианты отражают нарушение метаболического пути, связанного с железа метаболизмом , однако мутации, вызывающие гемохроматоз, могут возникать в разных локусах генов. Мутации происходили в каждом локусе много раз, и некоторые такие мутации получили широкое распространение в некоторых популяциях. Тот факт, что задействовано несколько локусов, является основной причиной различных форм гемохроматоза и его исхода. Эта вариация вызвана не сложной гетерозиготностью, а скорее тем фактом, что заболевание могут вызвать несколько различных дефектов ферментов. Клинически большинство случаев гемохроматоза обнаруживают у гомозигот по наиболее распространенной мутации гена HFE . [1] Но в каждом локусе гена, связанном с заболеванием, существует возможность сложной гетерозиготности, часто вызванной наследованием двух неродственных аллелей, из которых одна является распространенной или классической мутацией, а другая — редкой или даже новой. [2]
Для некоторых генетических заболеваний кофакторы окружающей среды являются важным фактором, определяющим вариации и исходы. В случае гемохроматоза пенетрантность неполная, даже для классической мутации HFE, и зависит от пола, диеты и поведения, такого как употребление алкоголя. Сложные гетерозиготы часто наблюдаются только по субклиническим симптомам, таким как избыток железа. другие причинные факторы (например, алкоголизм Заболевание редко наблюдается у таких сложных гетерозигот, если не присутствуют ). В результате сложная гетерозиготность при гемохроматозе может встречаться чаще, чем можно предположить при диагностике, основанной на патологии. [3]
Некоторые генетические заболевания имеют более точные названия и представляют собой единую точку отказа на метаболическом пути. Например, болезнь Тея-Сакса , GM2-ганглиозидоз, вариант AB и болезнь Сандхоффа можно было бы легко определить вместе как одно заболевание, поскольку эти три заболевания связаны с недостаточностью одного и того же фермента и имеют одинаковый исход. Однако все три были обнаружены и названы отдельно, и каждый представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в субъединице, необходимой для активации фермента. Для всех трех заболеваний за вариантные формы ответственна сложная гетерозиготность. Например, и TSD, и болезнь Сандхоффа имеют более распространенную инфантильную форму и несколько вариантов с поздним началом. Постинфантильные формы, редкие, обычно обусловлены наследованием двух неродственных аллелей, из которых один обычно является классической мутацией, а другой — редкой или даже новой.
Примеры
[ редактировать ]- Фенилкетонурия . Поскольку фенилкетонурия была первым генетическим заболеванием, для которого был доступен массовый постнатальный генетический скрининг, начиная с начала 1960-х годов, атипичные случаи выявлялись почти сразу. Молекулярный анализ генома еще не был возможен, но секвенирование белков выявило случаи, вызванные компаундной гетерозиготностью. [4] Когда в 1980-х и 1990-х годах стали доступны методы молекулярной геномики, стало возможным объяснить ряд нарушений у гетерозигот, несущих одну копию одной из классических мутаций фенилкетонурии. [5]
- Болезнь Тея-Сакса . В дополнение к своей классической инфантильной форме болезнь Тея-Сакса может проявляться в ювенильных или взрослых формах, часто в результате сложной гетерозиготности между двумя аллелями, одна из которых вызывает классическую инфантильную болезнь у гомозигот, а другая, которая допускает некоторую остаточную активность фермента HEXA. [6]
- Серповидно-клеточные синдромы . Различные серповидноклеточные нарушения возникают в результате наследования гена серповидноклеточной анемии сложным гетерозиготным образом с другими мутантными генами бета-глобина. Эти расстройства включают серповидноклеточную бета-талассемию . [7] В случае серповидноклеточной анемии у человека с одним аллелем гемоглобина S и одним аллелем гемоглобина C заболевание все равно разовьется, несмотря на то, что он гетерозиготен по обоим генам. [8]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кей Джей Аллен; Л.С. Гуррин; СС Константин; и др. (17 января 2008 г.). «Заболевание, связанное с перегрузкой железа, при наследственном гемохроматозе HFE» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (3): 221–230. doi : 10.1056/NEJMoa073286 . ПМИД 18199861 .
- ^ Росси Э., Олиник Дж.К., Каллен Д.Д., Пападопулос Г., Булсара М., Саммервилл Л., Пауэлл Л.В. (февраль 2000 г.). «Сложный гетерозиготный генотип гемохроматоза предсказывает повышение показателей железа и эритроцитов у женщин». Клиническая химия . 46 (2): 162–166. ПМИД 10657371 .
- ^ Дёнье Ю., Моссер Дж. (август 2008 г.). «Модифицирующие факторы фенотипа гемохроматоза HFE». Экспертный обзор гастроэнтерологии и гепатологии . 2 (4): 531–540. дои : 10.1586/17474124.2.4.531 . ПМИД 19072401 .
- ^ Андерсон Дж. А., Фиш Р., Миллер Э., Доден Д. (март 1966 г.). «Атипичная фенилкетонурическая гетерозигота. Дефицит фенилаланингидроксилазы и активности трансаминаз». Журнал педиатрии . 68 (3): 351–360. дои : 10.1016/s0022-3476(66)80237-8 . ПМИД 4379218 .
- ^ Авигад С., Клейман С., Вайнштейн М., Коэн Б.Е., Шварц Г., Ву С.Л., Шайло Ю. (август 1991 г.). «Соединенная гетерозиготность при нофенилкетонурии и гиперфенилаланемии: вклад мутаций в классическую фенилкетонурию» . Американский журнал генетики человека . 49 (2): 393–399. ПМЦ 1683284 . ПМИД 1867197 .
- ^ Оно, Косаку и Сузуки, Кунихико (5 декабря 1988 г.). «Множественные аномальные мРНК альфа-цепи бета-гексозаминидазы у сложно-гетерозиготного еврейского пациента-ашкенази с болезнью Тея-Сакса» (PDF) . Журнал биологической химии . 263 (34): 18563–7. ПМИД 2973464 . Архивировано из оригинала (PDF) 26 сентября 2007 г. Проверено 11 мая 2007 г.
- ^ Гонсалес-Редондо Дж.М., Стоминг Т.А., Ланклос К.Д. и др. (1988). «Клиническая и генетическая гетерогенность у чернокожих пациентов с гомозиготной бета-талассемией из юго-востока США» . Кровь . 72 (3): 1007–1014. doi : 10.1182/blood.V72.3.1007.bloodjournal7231007 . ПМИД 2458145 .
- ^ Витковская Х.Э.; Любин Б.Х.; Бюзар Ю; Барушель С; Эсселтин Д.В.; Вичинский Е.П.; Клеман К.М.; Бардакджян-Мишо Дж; Пинкоски Л; Кан С; и др. (17 октября 1991 г.). «Серповидноклеточная анемия у пациента с серповидноклеточной чертой и сложной гетерозиготностью по гемоглобину S и гемоглобину Квебек-Хори» . Медицинский журнал Новой Англии . 325 (16). Массачусетское медицинское общество: 1150–1154. дои : 10.1056/NEJM199110173251607 . ПМИД 1891024 .