Нейролигин
| Нейролигин | |
|---|---|
 Третичная структура Нейролигина 4. [1] | |
| Идентификаторы | |
| Символ | Нейролигин |
| ИнтерПро | IPR000460 |
| Мембраном | 72 |
| нейролигин 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НЛГН1 | ||
| ген NCBI | 22871 | ||
| HGNC | 14291 | ||
| МОЙ БОГ | 600568 | ||
| RefSeq | НП_055747 | ||
| ЮниПрот | Q8N2Q7 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 3 q26.31 | ||
| |||
| нейролигин 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НЛГН2 | ||
| ген NCBI | 57555 | ||
| HGNC | 14290 | ||
| МОЙ БОГ | 606479 | ||
| RefSeq | НП_065846 | ||
| ЮниПрот | Q8NFZ4 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 17 п13.1 | ||
| |||
| нейролигин 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НЛГН3 | ||
| ген NCBI | 54413 | ||
| HGNC | 14289 | ||
| МОЙ БОГ | 300336 | ||
| RefSeq | НП_001160132 | ||
| ЮниПрот | Q9NZ94 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | БК Х q13.1 | ||
| |||
| нейролигин 4X | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | НЛГН4Х | ||
| ген NCBI | 57502 | ||
| HGNC | 14287 | ||
| МОЙ БОГ | 300427 | ||
| RefSeq | НП_065793 | ||
| ЮниПрот | Q8N0W4 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. Х р22.32-22.31 | ||
| |||
Нейролигин ( NLGN ), мембранный белок I типа , представляет собой белок клеточной адгезии на постсинаптической мембране, который опосредует образование и поддержание синапсов между нейронами . Нейролигины действуют как лиганды для β-нейрексинов , белков клеточной адгезии, расположенных пресинаптически. Нейролигин и β-нейрексин «пожимают друг другу руки», в результате чего происходит соединение между двумя нейронами и образование синапса. [2] Нейролигины также влияют на свойства нейронных сетей, определяя синаптические функции, и опосредуют передачу сигналов, рекрутируя и стабилизируя ключевые синаптические компоненты. Нейролигины взаимодействуют с другими постсинаптическими белками, локализуя нейромедиаторов рецепторы и каналы в постсинаптической плотности по мере созревания клетки. [3] Кроме того, нейролигины экспрессируются в периферических тканях человека и, как было обнаружено, играют роль в ангиогенезе . [4] У людей изменения в генах, кодирующих нейролигины, связаны с аутизмом и другими когнитивными расстройствами . [5] Антитела у матери от предыдущих беременностей мужского пола против нейролигина 4 из Y-хромосомы увеличивают вероятность гомосексуализма у потомства мужского пола.
Структура
[ редактировать ]Нейролигины связываются с помощью Са 2+ к доменам LNS α-нейрексина (ламинин, нейрексин и глобулиноподобные складчатые единицы, связывающие половые гормоны) и к домену LNS β-нейрексина, который затем устанавливает гетерофильный транссинаптический код распознавания. [6] Путем наблюдения за кристаллической структурой нейролигина-1 было установлено, что нейролигин-1 образует димер белка , когда два бета-мономера нейрексина-1 связываются с двумя противоположными поверхностями нейролигина-1. При этом образуется гетеротетрамер, содержащий интерфейс для связывания Ca. 2+ . Взаимодействие нейролигина и нейрексина с образованием гетеротетрамера контролируется сайтами альтернативного сплайсинга, расположенными вблизи границы связывания Ca. 2+ как в нейролигине-1, так и в нейрексине-1 бета. [7] Впоследствии присутствие нативных димеров нейролигина было подтверждено в нейронах посредством биохимического обнаружения , которое включало гетеродимеры, состоящие из разных видов нейролигина. [8] увеличение потенциальной гетерогенности эндогенных димерных комплексов ядра нейролигина.
Внеклеточный домен NLGN состоит в основном из области, гомологичной , но ацетилхолинэстеразам аминокислоты , важные для катализа AChE, не консервативны в NLGN, у которых отсутствует эстеразная активность. Более того, эта гомологичная область AChE имеет решающее значение для правильного функционирования NLGN. [2]
Генетика
[ редактировать ]Нейролигины были идентифицированы как у позвоночных, так и у беспозвоночных, включая людей, грызунов, кур, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , медоносных пчел и аплизий . У мышей и крыс обнаружено три гена, отвечающих за экспрессию нейролигина, тогда как у людей экспрессируются пять генов. [9] У дрозофилы экспрессируются четыре гена, у медоносных пчел — пять генов, а у C. elegans и Aplysia — по одному гену нейролигина. [10]
Известные гены нейролигина у Homo sapiens включают NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X и NLGN5 (также известный как NLGN4Y). Было обнаружено, что каждый ген оказывает уникальное влияние на синаптическую передачу.
Выражение
[ редактировать ]Экспрессия нейролигинов может различаться у разных видов. Нейролигин 1 экспрессируется специфически в ЦНС в возбуждающих синапсах. У людей экспрессия нейролигина 1 низкая до рождения, увеличивается между 1-8 днями постнатального развития и остается высокой в зрелом возрасте. Это постнатальное увеличение во время активного синаптогенеза соответствует повышенной экспрессии белка постсинаптической плотности-95 (PSD-95). Нейролигин 2 в основном концентрируется в тормозных синапсах ЦНС, но у мышей и людей он также может экспрессироваться в таких тканях, как поджелудочная железа, легкие, эндотелий, матка и толстая кишка. Нейролигин 3 экспрессируется в нейронах ЦНС, а также в различных глиальных клетках мышей и крыс, а также в головном мозге, сердце, скелетных мышцах, плаценте и поджелудочной железе у людей. Нейролигин 4X экспрессируется в сердце, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и в небольших количествах в головном мозге. Нейролигин 5 (или 4Y), расположенный на Y-хромосоме, всего на 19 аминокислот отличается от нейролигина 4Х. [9] мРНК нейролигина присутствует в эндотелиальных клетках человека из крупных кровеносных сосудов. [11] и в дорсальных корешковых ганглиях . [12]
Альтернативный сплайсинг
[ редактировать ]Альтернативный сплайсинг , модификация, которая происходит после транскрипции мРНК, регулирует селективность связывания нейролигинов с α- или β-нейрексинами, а также функцию синапсов. Альтернативный сплайсинг нейролигинов происходит в основном функциональном домене, гомологичном ацетилхолинэстеразе регионе. [13] до четырех различных изоформ . Поскольку нейролигин имеет два консервативных сайта сплайсинга в этой области, сайты A и B, для каждого гена нейролигина возможно [9] Нейрексины также подвергаются альтернативному сплайсингу, и некоторые варианты сплайсинга нейролигинов и нейрексинов более селективны друг к другу. Специфическое спаривание вариантов сплайсинга также влияет на синаптическую функцию. Например, нейролигины, лишенные вставки B-сплайсинга, и β-нейрексины со вставкой S4 способствуют дифференцировке тормозных ГАМКергических синапсов. С другой стороны, нейролигины со вставкой B и β-нейрексины без вставки S4 способствуют дифференцировке возбуждающих глутаматергических синапсов. Вставка А может способствовать локализации и функционированию нейролигина в тормозных синапсах, но механизмы неизвестны. [13]
Активность с нейрексином
[ редактировать ]Нейрексин и нейролигин работают вместе, собирая и поддерживая компоненты цитоскелета, необходимые для локализации синаптических пузырьков. Нейрексин необходим для сдерживания потенциалзависимого кальция. 2+ каналы, которые необходимы для высвобождения везикул, тогда как нейролигин связывает нейрексин с целью локализации необходимых рецепторов нейромедиаторов и белков для постсинаптической специализации. В постсинаптическом участке нейролигины связаны со специализированными белками, которые стимулируют определенные рецепторы и каналы нейротрансмиттеров плотно занимать специализированные области постсинаптического терминала во время созревания синапса. Поскольку все развивающиеся синапсы содержат нейрексины и нейролигины, развивающиеся клетки могут устанавливать множество различных связей с другими клетками. [3]
Образование синапсов
[ редактировать ]Нейролигина достаточно для формирования новых функциональных пресинаптических терминалей in vitro. [9] Однако данные свидетельствуют о том, что дополнительные молекулы адгезии, такие как белки домена иммуноглобулина и семейства кадгеринов, опосредуют первоначальный контакт между аксонами и дендритами для синапса. Затем нейрексины и нейролигины усиливают контакт. [13]
Помимо селективности вариантов сплайсинга, уровни нейролигинов, нейрексинов и других взаимодействующих белков, присутствующих на пре- и постсинаптических мембранах, влияют на дифференцировку и баланс синапсов. Поскольку синапсы формируются во время синаптогенеза , они дифференцируются в одну из двух категорий: возбуждающие или тормозящие. Возбуждающие синапсы увеличивают вероятность возникновения потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются глутаматергическими синапсами, или синапсами, в которых высвобождается нейромедиатор глутамат. Тормозные синапсы уменьшают вероятность возникновения потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются ГАМКергическими , при которых высвобождается нейромедиатор ГАМК. Особенно на раннем этапе развития нейроны должны получать соответствующий баланс возбуждающих и тормозящих синаптических входов, называемый соотношением E/I. Фактически, считается, что дисбаланс в соотношении E/I связан с расстройствами аутистического спектра. [14]
Нейролигин 1 локализуется в возбуждающих синапсах, нейролигин 2 — в тормозных синапсах, а нейролигин 3 — в обоих. Снижение уровней нейролигинов 1, 2 и 3 приводит к сильному снижению тормозного воздействия, но незначительному снижению возбуждающего воздействия. [13] Кроме того, нейролигины взаимодействуют с PSD-95 , внутриклеточным белком, который закрепляет синаптические белки в постсинаптической плотности возбуждающих синапсов, и гефирином , соответствующим каркасным белком тормозных постсинапсов. [15] Кроме того, нейролигин 2 и 4 специфически взаимодействуют с коллибистином — белком, регулирующим локализацию гефирина. Уровень PSD-95, по-видимому, влияет на баланс возбуждающих и тормозящих факторов. Увеличение соотношения PSD-95 к нейролигину приводило к увеличению соотношения E/I, а снижение соотношения PSD-95/нейролигин имело противоположный эффект. [14] Кроме того, сверхэкспрессия PSD-95 перенаправляет нейролигин-2 из возбуждающих синапсов в тормозные, усиливая возбуждающий вход и уменьшая тормозящий вход. [13] Эти взаимодействия нейролигина, нейрексина и взаимодействующих белков, таких как PSD-95, указывают на потенциальный регуляторный механизм, который контролирует развитие и баланс возбуждающих и тормозных синапсов, управляемый механизмами гомеостатической обратной связи. [14]
Клиническое значение
[ редактировать ]Дисфункция нейролигина связана с расстройствами аутистического спектра . В генах нейролигина у пациентов с РАС обнаружены различные генетические изменения, включая точковые мутации , миссенс-мутации и внутренние делеции . [11] В исследованиях, проведенных на членах семей с Х-сцепленным аутизмом, были выявлены специфические мутации NLGN3 и NLGN4. Было показано, что эти мутации влияют на функционирование нейролигинов и мешают синаптической передаче. 19 из 69 известных белков, мутировавших при Х-сцепленном аутизме, кодируют постсинаптические белки, включая нейролигины.
Кроме того, материнские антитела против нейролигина NLGN4Y Y-хромосомы участвуют в развитии мужского гомосексуализма у плода. [16]
Мутации NLGN3
[ редактировать ]Мутантный ген NLGN3, R451C, был клонирован. Было показано, что мутант вызывает дефектный транспорт нейролигина и задержку мутантного белка в эндоплазматическом ретикулуме . [17] Небольшое количество мутантного белка, достигшее клеточной мембраны, продемонстрировало снижение активности связывания нейрексина-1, что соответствует потере функции. [18] Мутантный ген был клонирован и введен мышам, что привело к нарушению социальных взаимодействий, улучшению способности к пространственному обучению и усилению тормозной синаптической передачи. Удаление NLGN3 не вызывало этих эффектов, что указывает на то, что R451C представляет собой мутацию с усилением функции. Это подтверждает утверждение о том, что усиление тормозной синаптической передачи может способствовать развитию расстройств аутистического спектра у человека. [19]
Мутации NLGN4
[ редактировать ]Мутации в NLGN4 также были обнаружены у людей с Х-сцепленным аутизмом. Было обнаружено, что мутация сдвига рамки 1186T вызывает ранний стоп-кодон и преждевременное усечение белка. Эта мутация приводит к внутриклеточной задержке мутантных белков, что, возможно, приводит к нарушению функции молекулы синаптической клеточной адгезии. [17] и модифицируют связывание белка нейролигина с его пресинаптическими партнерами, нейрексинами, тем самым прерывая важную синаптическую функцию. [20] Другие мутации NLGN4, обнаруженные в связи с расстройствами аутистического спектра, включают делецию 2 п.н., 1253delAG, в гене NLGN4, которая вызывает сдвиг рамки считывания и преждевременный стоп-кодон. [21] Другая мутация представляет собой гемизиготную делецию гена NLGN4, охватывающую экзоны 4, 5 и 6. Было предсказано, что делеция размером 757 т.п.н. приведет к значительному усечению белка. [22]
См. также
[ редактировать ]- Порядок рождения по братскому принципу и мужская сексуальная ориентация
- Нейрексин
- Синаптогенез
- Постсинаптическая плотность
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фабричный И.П., Леоне П., Сульценбахер Г., Комолетти Д., Миллер М.Т., Тейлор П., Борн Ю., Маршо П. (декабрь 2007 г.). «Структурный анализ синаптического белка нейролигина и его комплекса бета-нейрексин: детерминанты сворачивания и клеточной адгезии» . Нейрон . 56 (6): 979–91. дои : 10.1016/j.neuron.2007.11.013 . ПМК 2703725 . ПМИД 18093521 .
- ^ Jump up to: а б Шайффеле П., Фан Дж., Чой Дж., Феттер Р., Серафини Т. (июнь 2000 г.). «Нейролигин, экспрессируемый в ненейрональных клетках, запускает пресинаптическое развитие при контакте с аксонами» . Клетка . 101 (6): 657–69. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80877-6 . ПМИД 10892652 .
- ^ Jump up to: а б Первс, Дейл; Августин, Джордж; Фитцпатрик, Дэвид; Холл, Уильям К.; ЛаМантия, Энтони-Самуаль; Уайт, Леонард Э. (2012). Неврология, пятое издание . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates . стр. 521–522. ISBN 978-0-87893-695-3 .
- ^ Боттос А, Дестро Е, Риссоне А, Грациано С, Кордара Г, Ассенцио Б, Сера М.Р., Массия Л, Буссолино Ф, Арезе М (декабрь 2009 г.). «Синаптические белки нейрексины и нейролигины широко экспрессируются в сосудистой системе и способствуют ее функциям» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (49): 20782–7. Бибкод : 2009PNAS..10620782B . дои : 10.1073/pnas.0809510106 . ПМК 2791601 . ПМИД 19926856 .
- ^ Зюдхоф ТЦ (октябрь 2008 г.). «Нейролигины и нейрексины связывают синаптическую функцию с когнитивными заболеваниями» . Природа . 455 (7215): 903–11. Бибкод : 2008Natur.455..903S . дои : 10.1038/nature07456 . ПМЦ 2673233 . ПМИД 18923512 .
- ^ Фабричный И.П., Леоне П., Сульценбахер Г., Комолетти Д., Миллер М.Т., Тейлор П., Борн Ю., Маршо П. (декабрь 2007 г.). «Структурный анализ синаптического белка нейролигина и его комплекса бета-нейрексин: детерминанты сворачивания и клеточной адгезии» . Нейрон . 56 (6): 979–91. дои : 10.1016/j.neuron.2007.11.013 . ПМК 2703725 . ПМИД 18093521 .
- ^ Арас Д., Букар А.А., Озкан Э., Строп П., Ньюэлл Э., Зюдхоф Т.К., Брунгер А.Т. (декабрь 2007 г.). «Структуры нейролигина-1 и комплекса нейролигин-1/нейрексин-1 бета обнаруживают специфические белок-белковые и белок-Ca2+ взаимодействия» . Нейрон . 56 (6): 992–1003. дои : 10.1016/j.neuron.2007.12.002 . ПМИД 18093522 .
- ^ Пулопулос А., Сойкан Т., Таффи Л.П., Хаммер М., Варокко Ф., Брозе Н. (сентябрь 2012 г.). «Гомодимеризация и изоформ-специфическая гетеродимеризация нейролигинов» . Биохимический журнал . 446 (2): 321–30. дои : 10.1042/BJ20120808 . ПМИД 22671294 .
- ^ Jump up to: а б с д Лизе М.Ф., Эль-Хусейни А. (август 2006 г.). «Семейства нейролигинов и нейрексинов: от структуры к функции в синапсе» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (16): 1833–49. дои : 10.1007/s00018-006-6061-3 . ПМЦ 11136152 . ПМИД 16794786 . S2CID 1720692 .
- ^ Найт Д., Се В., Булианна Г.Л. (декабрь 2011 г.). «Нейрексины и нейролигины: последние данные о беспозвоночных» . Молекулярная нейробиология . 44 (3): 426–40. дои : 10.1007/s12035-011-8213-1 . ПМК 3229692 . ПМИД 22037798 .
- ^ Jump up to: а б Боттос А, Риссоне А, Буссолино Ф, Арезе М (август 2011 г.). «Нейрексины и нейролигины: синапсы выглядывают из нервной системы» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (16): 2655–66. дои : 10.1007/s00018-011-0664-z . ПМЦ 11115133 . ПМИД 21394644 . S2CID 78835 .
- ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ф., Сен-Луи М., Карбонетто С., Уайзман П.В., Рибейру-да-Сильва А., Де Конинк Ю. (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют в первичных афферентных окончаниях малого диаметра, несмотря на наличие рецепторов ГАМК (А)» . Журнал неврологии . 34 (24): 8300–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0159-14.2014 . ПМК 6608243 . ПМИД 24920633 .
- ^ Jump up to: а б с д и Крейг А.М., Кан Ю (февраль 2007 г.). «Передача сигналов нейрексин-нейролигин в развитии синапсов» . Современное мнение в нейробиологии . 17 (1): 43–52. дои : 10.1016/j.conb.2007.01.011 . ПМК 2820508 . ПМИД 17275284 .
- ^ Jump up to: а б с Левинсон Дж. Н., Эль-Хусейни А. (октябрь 2005 г.). «Создание возбуждающих и тормозных синапсов: баланс нейролигиновых партнерств» . Нейрон . 48 (2): 171–4. дои : 10.1016/j.neuron.2005.09.017 . ПМИД 16242398 .
- ^ Пулопулос А, Арамуни Г, Мейер Г, Сойкан Т, Хун М, Пападопулос Т, Чжан М, Паарманн И, Фукс К, Харви К, Едличка П, Шварцахер СВ, Бетц Х, Харви РДж, Броуз Н, Чжан В, Варокко Ф (сентябрь 2009 г.). «Нейролигин 2 управляет постсинаптической сборкой в перисоматических тормозных синапсах посредством гефирина и коллибистина» . Нейрон . 63 (5): 628–42. дои : 10.1016/j.neuron.2009.08.023 . ПМИД 19755106 .
- ^ Богарт А.Ф., Скорска М.Н., Ван С., Габри Дж., МакНил А.Дж., Хоффарт М.Р., ВандерЛаан Д.П., Цукер К.Дж., Бланшар Р. (январь 2018 г.). «Мужской гомосексуализм и материнская иммунная реакция на Y-связанный белок NLGN4Y» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (2): 302–306. Бибкод : 2018PNAS..115..302B . дои : 10.1073/pnas.1705895114 . ПМК 5777026 . ПМИД 29229842 .
- ^ Jump up to: а б Чи Б., Африди С.К., Кларк Л., Шайффеле П. (июль 2004 г.). «Мутации, связанные с расстройством, приводят к функциональной инактивации нейролигинов» . Молекулярная генетика человека . 13 (14): 1471–7. дои : 10.1093/hmg/ddh158 . ПМИД 15150161 .
- ^ Комолетти Д., Де Жако А., Дженнингс Л.Л., Флинн Р.Э., Гайетта Дж., Цигельни И., Эллисман М.Х., Тейлор П. (май 2004 г.). «Мутация Arg451Cys-нейролигин-3, связанная с аутизмом, обнаруживает дефект обработки белка» . Журнал неврологии . 24 (20): 4889–93. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0468-04.2004 . ПМК 6729460 . ПМИД 15152050 .
- ^ Табучи К., Бланделл Дж., Этертон М.Р., Хаммер Р.Э., Лю Х, Пауэлл К.М., Зюдхоф Т.К. (октябрь 2007 г.). «Мутация нейролигина-3, связанная с аутизмом, увеличивает тормозную синаптическую передачу у мышей» . Наука . 318 (5847): 71–6. Бибкод : 2007Sci...318...71T . дои : 10.1126/science.1146221 . ПМЦ 3235367 . ПМИД 17823315 .
- ^ Джамейн С., Куах Х., Бетанкур С., Ростам М., Колино С., Гиллберг И.С., Содерстрем Х., Гирос Б., Лебойер М., Гиллберг С., Бургерон Т. (май 2003 г.). «Мутации Х-сцепленных генов, кодирующих нейролигины NLGN3 и NLGN4, связаны с аутизмом» . Природная генетика . 34 (1): 27–9. дои : 10.1038/ng1136 . ПМК 1925054 . ПМИД 12669065 .
- ^ Ломонье Ф., Катберт ПК, Грант С.Г. (февраль 2007 г.). «Роль нейрональных комплексов в Х-сцепленных заболеваниях головного мозга человека» . Американский журнал генетики человека . 80 (2): 205–20. дои : 10.1086/511441 . ПМЦ 1785339 . ПМИД 17236127 .
- ^ Лоусон-Юэнь А., Салдивар Дж. С., Соммер С., Пикер Дж. (май 2008 г.). «Семейная делеция в NLGN4, связанная с аутизмом и синдромом Туретта» . Европейский журнал генетики человека . 16 (5): 614–8. дои : 10.1038/sj.ejhg.5202006 . ПМИД 18231125 .