Актиновое ремоделирование нейронов
Ремоделирование актина — это биохимический процесс в клетках . При актиновом ремоделировании нейронов дендритных белок актин участвует в процессе изменения формы и структуры шипиков . G-актин является мономерной формой актина и равномерно распределен по аксону и дендриту . F-актин представляет собой полимерную форму актина, и его присутствие в дендритных шипиках связано с изменением их формы и структуры. Актин играет роль в формировании новых шипов, а также в стабилизации увеличения объема позвоночника. [1] Изменения, которые вызывает актин, приводят к образованию новых синапсов, а также к усилению клеточной коммуникации .
Ремоделирование актина состоит из динамических изменений в полимеризации актина , которые лежат в основе морфологических изменений в нервном синапсе . Актин способен вызывать все изменения, которые способствуют долговременной потенциации (ДП), только за счет его превращения из G-актина в F-актин. Когда F-актин не может образовываться, долговременная депрессия индуцируется (LTD), которая приводит к противоположным результатам. Стимуляция нейрона, который способствует LTP, приводит к увеличению объема позвоночника, усилению межклеточной связи и увеличению соотношения F-актина к G-актину. В среде LTD объем позвоночника уменьшается, клеточная коммуникация снижается, а соотношение G-актина и F-актина гораздо выше.
Структурный обзор актина
[ редактировать ]Актин существует в двух состояниях в аксональных и дендритных отростках: глобулярном или G-актине и нитевидном/нитевидном или F-актине. G-актин представляет собой мономерные строительные блоки, которые собираются посредством слабых нековалентных взаимодействий с образованием F-актина. F-актин представляет собой двухцепочечный асимметричный спиральный полимер. Асимметричное качество F-актина допускает различную специфичность связывания на каждом конце. На одном конце имеется углубление, и его называют зазубренным концом, а другой напоминает наконечник стрелы и называется заостренным концом.
F-актин можно найти в пресинаптическом бутоне, окружающем скопления синаптических пузырьков и действующем как каркас. [1] Кроме того, актин присутствует в активной зоне и играет роль в перемещении везикул в активную зону для экзоцитоза в синапс. Активная зона — это часть пресинаптической мембраны, расположенная напротив постсинаптической плотности поперек синаптической щели. Это место стыковки синаптических пузырьков и высвобождения нейромедиаторов. [2] Постсинаптически F-актин можно обнаружить в зоне постсинаптической плотности (PSDZ) и по всей голове и шее позвоночника. G-актин равномерно распределен по аксону и дендриту. [1]
Баланс F и G-актина находится в состоянии постоянного изменения, что можно объяснить беговой дорожкой актина. Актиновая беговая дорожка — это процесс обмена актиновых нитей, при котором F-актин быстро собирается и разбирается. Субъединицы G-актина предпочтительно добавляются к зазубренному концу полимера F-актина, а более старые единицы удаляются с заостренного конца. Концентрация свободных мономеров G-актина снижается до тех пор, пока не достигнет критической концентрации, при которой скорость сборки и разборки или соотношение F и G-актина не достигают устойчивого состояния.
Роль в кратковременной синаптической коммуникации
[ редактировать ]Стимулы, не индуцирующие LTP, вызывают изменения в морфологии позвоночника из-за изменений в полимеризации актина. Пресинаптически аксональные бутоны подвергаются субмикронным смещениям, в результате чего дендритные шипики отступают. [3] Постсинаптически иннервация вызывает ремоделирование дендритных шипов на целых 30% в течение нескольких секунд. [4] Шипы имеют латеральное расширение, охватывающее пресинаптическое аксональное углубление. Изменения, вызванные стимулами, не вызывающими ДП, исчезают через 5 минут. [3]
Роль в LTP и LTD
[ редактировать ]Актин необходим для индукции LTP . Этот белок допускает множество изменений как пресинаптически, так и постсинаптически.
В пресинаптической области актин способствует образованию новых аксональных ветвей, которые приводят к образованию новых бутонов . Это также облегчает рекрутирование пузырьков в бутон.
Постсинаптически актиновые филаменты транспортируют рецепторы AMPA в PSDZ, а также обеспечивают основу для продуктов пластичности, таких как CAMKII . [5] F-актин может служить синаптической меткой , поскольку во время полимеризации актина LTP увеличивается пространство каркаса для продуктов пластичности. Более того, актиновый цитоскелет в шейке позвоночника компартментализирует индуцируемый LTP ответ на иннервируемый дендритный шип, что приводит к специфичности LTP. [6] Актин играет роль в формировании новых шипов, а также в стабилизированном увеличении объема шипов. [1] Все эти изменения, которые вызывает актин, приводят к образованию новых синапсов, а также усилению клеточной коммуникации.
ДП, вызывающая высокочастотную стимуляцию, приводит к активации рецептора NMDA и притоку кальция. Затем Rho-GTPases активируются для полимеризации G-актина в F-актин посредством активности актин-связывающих белков. Увеличение соотношения F-актин/G-актин наблюдается через 40 секунд после стимула, индуцирующего ДП. [7] Увеличение полимеризованного F-актина происходит за счет рекрутирования мономеров G-актина и трансляции мРНК актина в дендрите. [8] Изменения, вызванные стимулом, сохраняются примерно 5 недель. [9]
Актин способен вызывать изменения, которые способствуют LTP только за счет его образования в F-актин. Когда F-актин не может образовываться, LTD индуцируется , что приводит к противоположным результатам.
Этот рисунок демонстрирует морфологическое воздействие на дендриты в средах LTP и LTD. В ДП мы можем видеть больший объем позвоночника, а также большее соотношение F-актина и G-актина. Это демонстрирует роль актина в LTP, а также усиление связи, которую создает LTP. В среде LTD объем позвоночника уменьшается и наблюдается гораздо большее соотношение G-актина к F-актину, что демонстрирует важность соотношений F-актина и G-актина как при LTP, так и при LTD.
Актинсвязывающие белки при LTP и LTD
[ редактировать ]Актин-связывающие белки играют важную роль в ремоделировании актина, поскольку путь LIMK1/ADF/Кофилин облегчает развитие F-актина. Фактор деполимеризации актина , или ADF, обычно разбирает актин и препятствует индукции LTP. Однако синаптическая активность способствует активации LIMK1 , белка, который фосфорилирует комплекс ADF/Кофилин в его сайте фосфорилирования, Ser3, который инактивирует комплекс, способствуя образованию F-актина. Если этот путь нарушен, G-актин не может полимеризоваться и LTP ингибируется. Одним из конкретных актин-связывающих белков, который играет важную роль в нарушении этого пути, является гельсолин . [9] Этот белок покрывает зазубренный конец F-актина, тем самым предотвращая связывание субъединиц G-актина с F-актином и блокируя движение актина. Активация Гельсолина не только блокирует ДП, но и индуцирует ДП. При LTD соотношение F и G-актина смещено в сторону G-актина и приводит к уменьшению объема шипов, а иногда и к их полному исчезновению.
Влияние на обучение и память
[ редактировать ]Поскольку динамика актина связана с долгосрочными структурными изменениями в синапсе и LTP, неудивительно, что динамика актина влияет на обучение и память. Эксперименты показали, что такие препараты, как цитохалазин С и латрункулин А, которые ингибируют сборку G-актина в F-актин, нарушают как возникновение, так и исчезновение реакций страха у мышей. [10] Нарушение динамики актина также может повлиять на зрительно-пространственное обучение. [6]
LIMK1, актин-связывающий белок, фосфорилирует ADF/кофилин, обеспечивая образование F-актина. [9] Нейроны с нокаутом LIMK1 не способны формировать цитоскелетный матрикс внутри дендритного шипика. [6] что имеет интересные последствия для обучения. Одной из основных функций актина является разделение ответа нейрона на стимуляцию, то есть удержание молекул, необходимых для LTP, внутри стимулированного позвоночника. [6] При низкочастотной стимуляции нокаутных клеток эти молекулы, вероятно, будут диффундировать из клетки до того, как накопится концентрация, достаточно значительная для образования LTP. Однако при высокочастотной стимуляции возникает избыток этих важных молекул, которые присутствуют в достаточно высоких концентрациях, чтобы производить ДП не только в стимулируемом шипе, но и в соседних шипах, в которые они диффундируют в результате отсутствия компартментализации. Результатом является общее увеличение потенциации. [6]
У людей многие наследственные заболевания, характеризующиеся умственной отсталостью, связаны с мутациями в генах, важных для пути полимеризации актина. синдром Вильямса , ломкая Х-хромосома , алкогольный синдром плода и синдром Патау . С этими генами связаны [11] Нейроны людей, страдающих этими расстройствами, демонстрируют минимальную ветвление дендритов и недоразвитую структуру шипов, подобно нейронам на животных моделях молекулярных дефектов полимеризации актина. [1]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Диллон К., Года Ю. (2005). Актиновый цитоскелет: интегрирующая форма и функция в синапсе. Анну. Преподобный Neurosci., 28: 25-55.
- ^ «Активная зона» . Архивировано из оригинала 27 июня 2010 г. Проверено 27 апреля 2010 г.
- ^ Jump up to: а б Коликос М.А., Коллинз Б.Е., Сейлор М.Дж., Года Ю. 2001. Ремоделирование синаптического актина, индуцированное фотокондуктивной стимуляцией. Ячейка 107: 605–16
- ^ Фишер М., Каеч С., Кнутти Д., Матус А. 1998. Быстрая пластичность на основе актина в дендритных шипиках. Нейрон 20: 847–54
- ^ Окамото, К., Нараянан, Р., Ли, С., Мурата, К., Хаяши, Ю., (2007) Роль CaMKII как белка, связывающего F-актин, имеющего решающее значение для поддержания дендритной структуры шипов. ПНАС, 104: 6418-6423.
- ^ Jump up to: а б с д и Мэн Ю., Чжан Ю., Трегубов В., Янус К., Круз И. и др. (2002). Аномальная морфология позвоночника и усиленная ДП у мышей, нокаутных по LIMK1. Нейрон, 35:121–133.
- ^ Окамато, К.И., Нагаи, Т., Мияваки, А., Хаяши, Ю. (2004) Быстрая и постоянная модуляция динамики актина регулирует постсинаптическую реорганизацию, лежащую в основе двунаправленной пластичности. Природная неврология, 7:1104-1112.
- ^ ЧжанВ, Бенсон Д.Л. 2002. Регулируемые развитием изменения в клеточном компартментации и синаптическом распределении актина в нейронах гиппокампа. Дж. Нейроски. Рез. 69: 427–36
- ^ Jump up to: а б с Фукадзава Ю., Сайто Ю., Одзава Ф., Ота Ю., Мизуно К., Инокочи К. (2003). ДП гиппокампа сопровождается повышенным содержанием f-актина в дендритном шипе, что важно для позднего поддержания ДП in vivo. Нейрон, 38:447-460.
- ^ Фишер А., Сананбнеси Ф., Шрик К., Шписс Дж., Радулович Дж. (2004). Особая роль синтеза белка de novo в гиппокампе и перестройки актина в подавлении контекстуального страха. Журнал неврологии, 24: 1962–1966.
- ^ Чехлач М., Глисон Дж.Г. 2003. Является ли умственная отсталость дефектом структуры и функции синапсов? Педиатр. Нейрол. 29:11–17