Мамбалгины
| Мамбалгин-1 | |||
|---|---|---|---|
 Структура мамбалгина-1: три «пальцевые» петли показаны красным (петля I), синим (петля II) и зеленым (петля III), с дисульфидными связями ядра , выделенными желтым цветом. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ? | ||
| ПДБ | 5ДУ1 | ||
| ЮниПрот | P0DKR6 | ||
| |||
| Мамбалгин-2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ? | ||
| ПДБ | 2МФА | ||
| ЮниПрот | P0DKS3 | ||
| |||
| Мамбалгин-3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ? | ||
| ЮниПрот | C0HJB0 | ||
| |||
Мамбалгины — это пептиды, обнаруженные в яде черной мамбы ( Dendroaspispolylepispolylepis ), элапидной змеи . Мамбалгины являются членами трехпальцевого токсина (3FTx) семейства белков и имеют характерную трехпальцевую складку белка . Впервые о мамбалгинах сообщили французские исследователи в 2012 году. Они являются необычными членами семейства 3FTx, поскольку обладают эффектом in vivo , вызывая анальгезию без явной токсичности. Механизм их действия заключается в мощном ингибировании кислоточувствительных ионных каналов . [ 2 ] [ 3 ]
Структура
[ редактировать ]Известные на сегодняшний день мамбалгины состоят из 57 аминокислотных остатков и образуют характерную трехпальцевого токсина (3FTx) структуру . Первоначально были описаны две изоформы, названные мамбалгин-1 и мамбалгин-2, которые отличаются одним аминокислотным остатком. [ 2 ] Третий вариант, который отличается одним остатком в другом месте, впоследствии был обнаружен при составлении профиля яда восточной зеленой мамбы ( Dendroaspis augusticeps ). [ 4 ] [ 5 ]
Рентгеновская структура мамбалгина-1 была решена и состоит из трехпальцевой белковой складки с типичными тремя «пальцевыми» петлями, содержащими бета-листы , исходящими из центрального ядра, стабилизированного дисульфидными связями ; однако структура отличается от большинства белков 3FTx наличием удлиненной второй петли и укороченных первой и третьей петель. [ 1 ] Мамбалгины имеют относительно низкое сходство последовательностей с другими белками 3FTx и наиболее тесно связаны с подклассом 3FTx, известным как нетрадиционные или «слабые» токсины. [ 2 ] [ 4 ] [ 1 ]
Функция
[ редактировать ]Мамбалгины являются мощными ингибиторами кислоточувствительных ионных каналов (ASIC), которые представляют собой мультимерные мембранные белки , реагирующие на низкий уровень pH и чья активация, как полагают, участвует в восприятии боли . Было показано, что мамбалгины специфически взаимодействуют с подтипами ASIC, присутствующими в центральной нервной системе (гомомерный ASIC1a и гетеромерный ASIC1a/ASIC2a или ASIC1a/ASIC2b), а также с подтипами, обнаруженными в сенсорных нейронах (ASIC1b и ASIC1a/ASIC1b). Они не оказывают никакого влияния на другие ASIC или на другие типы белков ионных каналов . [ 2 ] Эти взаимодействия, вероятно, частично опосредуются положительным электростатическим потенциалом мамбалгинов , облегчающим связывание с отрицательно заряженными ASIC. [ 2 ] [ 6 ] Считается, что мамбалгины удерживают ASIC в закрытой конформации. [ 4 ] [ 6 ] [ 1 ]
В тестах, проведенных на лабораторных мышах , мамбалгины оказывали in vivo действие обезболивающее без токсических эффектов, наблюдаемых у большинства белков 3FTx, и, в частности, без клинических проявлений, связанных с ингибированием никотиновых рецепторов ацетилхолина , мишеней большинства белков 3FTx, включая мамбалгины. ближайшие родственники. Кроме того, обезболивающее действие мамбалгинов не вызывает таких побочных эффектов , как угнетение дыхания и толерантность к лекарственному средству, которые связаны с опиоидными анальгетиками. [ 2 ]
Помимо мамбалгинов, по крайней мере три других пептида из трех различных таксонов были идентифицированы как взаимодействующие с ASIC: PcTx1 из южноамериканского тарантула Psalmopoeus cambridgei ; APETx2 , из актинии Anthopleura Elegantissima ; и MitTx , гетеродимер змеи Micrurus tener tener . PcTx1 и APETx2, как и мамбалгины, являются ингибиторами ASIC, хотя и с различной подтиповой специфичностью; MitTx является активатором, вызывающим боль in vivo . Четыре белка не имеют заметного сходства последовательностей . [ 2 ] [ 4 ] Естественная функция ASIC-ингибирующих обезболивающих пептидов неясна, поскольку все они производятся хищными животными, но не оказывают известного токсического воздействия на соответствующую добычу . [ 4 ]
Приложения
[ редактировать ]В лабораторных экспериментах с использованием лабораторных мышей мамбалгины, по-видимому, оказывают клинически значимый анальгетический эффект без побочных эффектов, обычно связанных с опиоидными анальгетиками. Хотя это свойство вызвало интерес как основа для разработки фармацевтических препаратов , [ 7 ] [ 8 ] мамбалгины или их производные не используются в клинической практике. [ 9 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Мурье Г., Салинас М., Кесслер П., Стура Е.А., Леблан М., Тепши Л. и др. (февраль 2016 г.). «Обезболивающий пептид мамбалгин-1, поэтапный твердофазный синтез, кристаллическая структура и функциональная область для ингибирования кислоточувствительного ионного канала 1a» . Журнал биологической химии . 291 (6): 2616–2629. дои : 10.1074/jbc.m115.702373 . ПМЦ 4742732 . ПМИД 26680001 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Диошо С., Барон А., Салинас М., Дуге Д., Скарцелло С., Даберт-Гей А.С. и др. (октябрь 2012 г.). «Пептиды яда черной мамбы воздействуют на кислоточувствительные ионные каналы, чтобы облегчить боль» (PDF) . Природа . 490 (7421): 552–555. Бибкод : 2012Natur.490..552D . дои : 10.1038/nature11494 . ПМИД 23034652 . S2CID 4337253 .
- ^ Оливейра А.Л., Виегас МФ, да Силва С.Л., Соареш А.М., Рамос М.Ю., Фернандес П.А. (10 июня 2022 г.). «Химия змеиного яда и его лечебный потенциал» . Обзоры природы. Химический . 6 (7): 451–469. дои : 10.1038/s41570-022-00393-7 . ПМЦ 9185726 . ПМИД 35702592 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Барон А., Диошо С., Салинас М., Деваль Э., Ноэль Дж., Лингуэлья Э. (декабрь 2013 г.). «Ядовитые токсины в исследовании молекулярных, физиологических и патофизиологических функций кислоточувствительных ионных каналов» (PDF) . Токсикон . Спецвыпуск: Токсины: от угроз к пользе. 75 : 187–204. дои : 10.1016/j.токсикон.2013.04.008 . ПМИД 23624383 .
- ^ Лауридсен Л.П., Лаустсен А.Х., Ломонте Б., Гутьеррес Х.М. (март 2016 г.). «Токсиковеномика и профиль противоядия восточной зеленой змеи мамбы (Dendroaspis angusticeps)» (PDF) . Журнал протеомики . 136 : 248–261. дои : 10.1016/j.jprot.2016.02.003 . ПМИД 26877184 .
- ^ Перейти обратно: а б Салинас М., Бессон Т., Делеттр К., Диошо С., Булакирба С., Дуге Д., Лингеглиа Э. (май 2014 г.). «Сайт связывания и механизм ингибирования обезболивающего пептида мамбалгина-2 на кислоточувствительном ионном канале 1а» . Журнал биологической химии . 289 (19): 13363–13373. дои : 10.1074/jbc.m114.561076 . ПМК 4036345 . ПМИД 24695733 .
- ^ Ён Э (3 октября 2012 г.). «Обезболивающие химикаты без побочных эффектов, обнаруженные в яде черной мамбы – не совсем ракетостроение» . Не совсем ракетостроение . Проверено 5 июля 2017 г.
- ^ Галлахер Дж. (3 октября 2012 г.). «Яд черной мамбы — лучшее обезболивающее, чем морфин» . Новости Би-би-си . Проверено 5 июля 2017 г.
- ^ Нетироджанакул С., Миранда Л.П. (июнь 2017 г.). «Прогресс и проблемы в оптимизации токсинных пептидов для разработки обезболивающих средств». Современное мнение в области химической биологии . Терапия нового поколения. 38 : 70–79. дои : 10.1016/j.cbpa.2017.03.004 . ПМИД 28376346 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с мамбалгинами, на Викискладе?
