Певонедисты

Певонедисты
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	905579-51-3 ;
ПабХим CID	16720766 ;
Лекарственный Банк	ДБ11759 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ1231160 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID701022549 ;
Химические и физические данные
Формула	С 21 Н 25 Н 5 О 4 С
Молярная масса	443.52 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Певонедистат ( MLN4924 ) является селективным ингибитором NEDD8 . ^{[ 1 ]} Его исследуют в качестве средства лечения рака, например лимфомы мантийных клеток (MCL). ^{[ 1 ]}

Цель певонедистата

Фермент, активирующий NEDD8 (NAE), представляет собой гетеродимерную молекулу, состоящую из предшественника бета-амилоида. белок-связывающий белок 1 ( APPBP1 ) и убиквитиноподобный модификатор, активирующий фермент 3 ( UBA3 ). ^{[ 2 ]} По данным Xu et al., на первом этапе NAE связывает АТФ и NEDD8 и катализирует образование промежуточного продукта NEDD8- AMP . Этот промежуточный продукт связывает домен аденилирования NAE. NEDD8-AMP реагирует с каталитическим цистеином в UBA3, во время которого NEDD8 переносится на каталитический цистеин, что приводит к образованию высокоэнергетической тиоэфирной связи. Затем NAE связывает АТФ и NEDD8, образуя второй NEDD8-AMP, образуя полностью загруженный NAE, несущий две активированные молекулы NEDD8 (т. е. одну в виде тиоэфира, а другую в виде аденилата). ^{[ 2 ]}

Певонедистат является миметиком AMP. Певонедистат образует стабильный ковалентный аддукт с NEDD8 в каталитическом кармане NAE UBA3 путем реакции с тиоэфирно-связанным NEDD8, связанным с каталитическим цистеином фермента. В отличие от лабильного промежуточного продукта NEDD8-AMP, аддукт NEDD8-певонедистат не может быть использован в последующих реакциях, необходимых для активности NAE. ^{[ 2 ]}

Механизм действия

«Ингибирование NAE предотвращает активацию лигаз куллин-RING (CRL), которые имеют решающее значение для опосредованной протеасомами деградации белков ». ^{[ 3 ]} Было показано, что MLN4924 нарушает опосредованный CRL оборот белка, что приводит к апоптозу в раковых клетках, путем дерегулирования синтеза S-фазы ДНК. ^{[ 4 ]} По сути, он стимулирует апоптоз в делящихся клетках.

Помимо опосредованной протеасомами деградации белка, активированный NEDD8 необходим по крайней мере для двух путей репарации ДНК: эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) и негомологичного соединения концов (NHEJ) (см. NEDD8 ).

Один или несколько генов репарации ДНК в семи путях репарации ДНК часто эпигенетически подавляются при раке (см., например, Пути репарации ДНК ). ^{[ 5 ]}) Это вероятный источник нестабильности генома при раке. Если активация NEDD8 ингибируется певонедистатом, клетки будут иметь дополнительный индуцированный дефицит NER или NHEJ. Такие клетки могут затем погибнуть из-за недостаточной репарации ДНК, что приводит к накоплению повреждений ДНК. Эффект ингибирования NEDD8 может быть больше для раковых клеток, чем для нормальных клеток, если раковые клетки уже испытывают дефицит репарации ДНК из-за предварительного эпигенетического подавления генов репарации ДНК, активных в альтернативных путях (см. Синтетическая летальность ).

Клинические испытания

В исследовании фазы 1 по определению дозировки у пациентов с ОМЛ и миелодиспластическими синдромами «наблюдалась умеренная клиническая активность». ^{[ 6 ]}

Совсем недавно, в 2016 году, певонедистат продемонстрировал значительный терапевтический эффект в трех дальнейших клинических исследованиях I фазы рака. К ним относятся исследования певонедистата против рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы или лимфомы, ^{[ 7 ]} метастатическая меланома, ^{[ 8 ]} и прогрессирующие солидные опухоли. ^{[ 9 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Цучман Н.М., Барт М.Дж., Гу Дж., Неппалли В., Мавис С., Фрис С.Е. и др. (март 2016 г.). «Певонедистат, ингибитор фермента, активирующего NEDD8, активен при лимфоме из мантийных клеток и усиливает активность ритуксимаба in vivo» . Кровь . 127 (9): 1128–1137. doi : 10.1182/blood-2015-04-640920 . ПМЦ 4778163 . ПМИД 26675347 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Сюй Г.В., Тот Дж.И., да Силва С.Р., Пайва С.Л., Луккарила Дж.Л., Хуррен Р. и др. (2014). «Мутации в UBA3 придают лейкозным клеткам человека устойчивость к ингибитору фермента, активирующего NEDD8, MLN4924» . ПЛОС ОДИН . 9 (4): е93530. Бибкод : 2014PLoSO...993530X . дои : 10.1371/journal.pone.0093530 . ПМЦ 3972249 . ПМИД 24691136 . Материал был скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) .
^ Воленски Ф.С., Фишер К.Д., Сано Т., Уилли С.Д., Цисия Л.А., Галлахер М.Дж. и др. (2015). «Ингибитор NAE певонедистат (MLN4924) взаимодействует с TNF-α, активируя апоптоз» . Открытие клеточной смерти . 1 : 15034. doi : 10.1038/cddiscovery.2015.34 . ПМЦ 4979425 . ПМИД 27551465 .
^ Суси Т.А., Смит П.Г., Милхоллен М.А., Бергер А.Дж., Гэвин Дж.М., Адхикари С. и др. (апрель 2009 г.). «Ингибитор фермента, активирующего NEDD8, как новый подход к лечению рака». Природа . 458 (7239): 732–736. Бибкод : 2009Natur.458..732S . дои : 10.1038/nature07884 . ПМИД 19360080 . S2CID 41289859 .
^ Джин Б., Робертсон К.Д. (2013). «ДНК-метилтрансферазы, восстановление повреждений ДНК и рак». Эпигенетические изменения в онкогенезе . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 754. стр. 3–29. дои : 10.1007/978-1-4419-9967-2_1 . ISBN 978-1-4419-9966-5 . ПМК 3707278 . ПМИД 22956494 .
^ Свордс РТ, Эрба Х.П., ДеАнджело Д.Д., Биксби Д.Л., Альтман Дж.К., Марис М. и др. (май 2015 г.). «Певонедистат (MLN4924), первый в своем классе ингибитор фермента, активирующего NEDD8, у пациентов с острым миелолейкозом и миелодиспластическими синдромами: исследование фазы 1» . Британский журнал гематологии . 169 (4): 534–543. дои : 10.1111/bjh.13323 . hdl : 2027.42/111220 . ПМИД 25733005 .
^ Шах Дж.Дж., Якубовяк А.Дж., О'Коннор О.А., Орловски Р.З., Харви Р.Д., Смит М.Р. и др. (январь 2016 г.). «Фаза I исследования нового исследуемого ингибитора NEDD8-активирующего фермента певонедистата (MLN4924) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой или лимфомой» . Клинические исследования рака . 22 (1): 34–43. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-1237 . ПМЦ 5694347 . ПМИД 26561559 .
^ Бхатия С., Павлик А.С., Боасберг П., Томпсон Дж.А., Маллиган Г., Пикард М.Д. и др. (август 2016 г.). «Исследование фазы I исследуемого ингибитора фермента, активирующего NEDD8, певонедистата (TAK-924/MLN4924) у пациентов с метастатической меланомой» . Исследуемые новые лекарства . 34 (4): 439–449. дои : 10.1007/s10637-016-0348-5 . ПМЦ 4919369 . ПМИД 27056178 .
^ Сарантопулос Дж., Шапиро Г.И., Коэн Р.Б., Кларк Дж.В., Каух Дж.С., Вайс Г.Дж. и др. (февраль 2016 г.). «Фаза I исследования исследуемого ингибитора NEDD8-активирующего фермента певонедистата (TAK-924/MLN4924) у пациентов с распространенными солидными опухолями» . Клинические исследования рака . 22 (4): 847–857. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-1338 . ПМИД 26423795 .

Дальнейшее чтение

Суси Т.А., Смит П.Г., Рольф М. (июнь 2009 г.). «Нацеливание NEDD8-активированной кулин-RING-лигазы на лечение рака» . Клинические исследования рака . 15 (12): 3912–3916. дои : 10.1158/1078-0432.ccr-09-0343 . ПМИД 19509147 .

Внешние ссылки

певонедистата Структура и формула

[Czuczman2015-1] Jump up to: ^а ^б Цучман Н.М., Барт М.Дж., Гу Дж., Неппалли В., Мавис С., Фрис С.Е. и др. (март 2016 г.). «Певонедистат, ингибитор фермента, активирующего NEDD8, активен при лимфоме из мантийных клеток и усиливает активность ритуксимаба in vivo» . Кровь . 127 (9): 1128–1137. doi : 10.1182/blood-2015-04-640920 . ПМЦ 4778163 . ПМИД 26675347 .

[Xu-2] Jump up to: ^а ^б ^с Сюй Г.В., Тот Дж.И., да Силва С.Р., Пайва С.Л., Луккарила Дж.Л., Хуррен Р. и др. (2014). «Мутации в UBA3 придают лейкозным клеткам человека устойчивость к ингибитору фермента, активирующего NEDD8, MLN4924» . ПЛОС ОДИН . 9 (4): е93530. Бибкод : 2014PLoSO...993530X . дои : 10.1371/journal.pone.0093530 . ПМЦ 3972249 . ПМИД 24691136 . Материал был скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) .

[Wolenski2015-3] Воленски Ф.С., Фишер К.Д., Сано Т., Уилли С.Д., Цисия Л.А., Галлахер М.Дж. и др. (2015). «Ингибитор NAE певонедистат (MLN4924) взаимодействует с TNF-α, активируя апоптоз» . Открытие клеточной смерти . 1 : 15034. doi : 10.1038/cddiscovery.2015.34 . ПМЦ 4979425 . ПМИД 27551465 .

[4] Суси Т.А., Смит П.Г., Милхоллен М.А., Бергер А.Дж., Гэвин Дж.М., Адхикари С. и др. (апрель 2009 г.). «Ингибитор фермента, активирующего NEDD8, как новый подход к лечению рака». Природа . 458 (7239): 732–736. Бибкод : 2009Natur.458..732S . дои : 10.1038/nature07884 . ПМИД 19360080 . S2CID 41289859 .

[Jin-5] Джин Б., Робертсон К.Д. (2013). «ДНК-метилтрансферазы, восстановление повреждений ДНК и рак». Эпигенетические изменения в онкогенезе . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 754. стр. 3–29. дои : 10.1007/978-1-4419-9967-2_1 . ISBN 978-1-4419-9966-5 . ПМК 3707278 . ПМИД 22956494 .

[6] Свордс РТ, Эрба Х.П., ДеАнджело Д.Д., Биксби Д.Л., Альтман Дж.К., Марис М. и др. (май 2015 г.). «Певонедистат (MLN4924), первый в своем классе ингибитор фермента, активирующего NEDD8, у пациентов с острым миелолейкозом и миелодиспластическими синдромами: исследование фазы 1» . Британский журнал гематологии . 169 (4): 534–543. дои : 10.1111/bjh.13323 . hdl : 2027.42/111220 . ПМИД 25733005 .

[pmid26561559-7] Шах Дж.Дж., Якубовяк А.Дж., О'Коннор О.А., Орловски Р.З., Харви Р.Д., Смит М.Р. и др. (январь 2016 г.). «Фаза I исследования нового исследуемого ингибитора NEDD8-активирующего фермента певонедистата (MLN4924) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой или лимфомой» . Клинические исследования рака . 22 (1): 34–43. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-1237 . ПМЦ 5694347 . ПМИД 26561559 .

[pmid27056178-8] Бхатия С., Павлик А.С., Боасберг П., Томпсон Дж.А., Маллиган Г., Пикард М.Д. и др. (август 2016 г.). «Исследование фазы I исследуемого ингибитора фермента, активирующего NEDD8, певонедистата (TAK-924/MLN4924) у пациентов с метастатической меланомой» . Исследуемые новые лекарства . 34 (4): 439–449. дои : 10.1007/s10637-016-0348-5 . ПМЦ 4919369 . ПМИД 27056178 .

[pmid26423795-9] Сарантопулос Дж., Шапиро Г.И., Коэн Р.Б., Кларк Дж.В., Каух Дж.С., Вайс Г.Дж. и др. (февраль 2016 г.). «Фаза I исследования исследуемого ингибитора NEDD8-активирующего фермента певонедистата (TAK-924/MLN4924) у пациентов с распространенными солидными опухолями» . Клинические исследования рака . 22 (4): 847–857. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-1338 . ПМИД 26423795 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]