Онкоантиген

Онкоантиген представляет собой поверхностный или растворимый опухолевый антиген , который поддерживает рост опухоли . ^{[ 1 ]} Основной проблемой иммунотерапии рака является отбор вариантов опухолевых клеток, избегающих иммунного распознавания. Понятие онкоантигена было сформулировано в контексте иммунопрофилактики рака для определения класса персистирующих опухолевых антигенов, не склонных ускользать от иммунного распознавания. ^{[ 2 ]}

Особенности онкоантигенов

Внеклеточная локализация

Локализация онкоантигенов вне опухолевых клеток позволяет распознавать их антителами, если подавление молекул главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I) предотвращает распознавание Т-клетками . Большинство опухолевых антигенов представляют собой внутриклеточные белки. Циркулирующие антитела не проникают внутрь клеток, поэтому внутриклеточные белки распознаются Т-клетками только как MHC-I-связанные антигенные пептиды, экспонированные на поверхности опухолевых клеток. Однако снижение модуляции или полная потеря экспрессии MHC-I происходит в большинстве опухолей человека. ^{[ 3 ]} делая их совершенно невидимыми для иммунной системы хозяина. Когда опухолевые клетки подавляют MHC-I, антителами могут распознаваться только антигены, экспрессируемые на поверхности клеток и/или секретируемые во внеклеточной жидкости.

Поддержка неопластического фенотипа

Потеря экспрессии онкоантигенов маловероятна, поскольку онкоантигены поддерживают рост опухоли. Потеря экспрессии опухолевого антигена является еще одной причиной ухода от иммунного распознавания. Это происходит потому, что большинство опухолевых антигенов не являются необходимыми для роста опухоли. Следовательно, потеря экспрессии не снижает приспособленность раковых клеток. Напротив, понижающая модуляция молекул, таких как продукты онкогена , которые необходимы для роста опухоли, может привести к повреждению опухолевых клеток.
Полная зависимость (также называемая «пристрастием») роста опухоли от данного генного продукта может прекратиться, если произойдут дальнейшие генетические изменения, которые активируют альтернативные сигнальные пути. Таким образом, персистенция онкоантигенов не является абсолютным свойством, а, скорее, особенностью определенных стадий развития опухоли.

Идентификация онкоантигенов

Прототипом онкоантигена является HER2/neu , мембранная тирозинкиназа, подобная рецептору эпидермального фактора роста (EGFR или HER-1), экспрессируемая примерно в четверти случаев рака молочной железы . Было показано, что вакцины против HER2/neu предотвращают рак молочной железы у трансгенных мышей HER2/neu. ^{[ 4 ]} и проходят испытания на эффективность лечения рака на людях. Моноклональные антитела против HER-2 (например, трастузумаб ) одобрены для лечения рака молочной железы у человека .
Другими молекулами, подпадающими под определение онкоантигена, являются EGFR/HER-1, муцин MUC1 и идиотип В- и Т-клеточных злокачественных новообразований. ^{[ 5 ]} Дальнейшими кандидатами являются рецепторные тирозинкиназы и факторы роста , но в большинстве случаев еще предстоит продемонстрировать индукцию эффективных противоопухолевых иммунных ответов против таких молекул.
Большинство опухолевых антигенов не являются онкоантигенами либо потому, что они являются внутриклеточными молекулами, как антиген рака яичка, такой как члены семейства MAGE, либо потому, что они кажутся необязательными без значительных изменений туморогенности, как карциноэмбриональный антиген (CEA) или специфический антиген простаты. (ПСА). Для идентификации новых онкоантигенов, пригодных для применения на людях, потребуются новые стратегии. ^{[ 6 ]}

Применение онкоантигенов

Профилактика рака молочной железы у мышей с помощью вакцин против HER2/neu привела к развитию концепции онкоантигена благодаря пристрастию трансгенных опухолей к экспрессии HER-2 и фундаментальной роли вакцин-индуцированных антител против HER-2 в его остановке. развития опухоли. Считается, что онкоантигены являются идеальной мишенью для иммунологической профилактики рака у лиц, находящихся в группе риска, поскольку непрерывное образование предраковых или ранних раковых клеток может со временем легко привести к появлению вариантов, ускользающих от потери антигена или MHC.
Поскольку ускользающие варианты являются основной причиной неудач и в иммунотерапии рака , вполне вероятно, что нацеливание на онкоантигены с помощью вакцин или антител будет иметь более сильное клиническое воздействие, чем попытки нацеливания на другие опухолевые антигены. Проблема использования вакцин в исследованиях онкоантигенов заключается в том, что действие вакцин, как правило, недолговечно. Это связано с гетерогенной природой раковых клеток. Вакцинация может помочь иммунной системе обнаружить определенные онкоантигены, такие как MET , RET , CD20 и CD22 . Однако; клетки, которые уклоняются от иммунной системы, начинают заселяться и, таким образом, вызывают рост более устойчивой опухоли. Существует использование онкоантигенов в качестве маркеров для более быстрой диагностики рака. Онкоантигены, представленные раковыми клетками, могут быть использованы в геномике в качестве биомаркеров . Это может помочь в более быстрой и легкой диагностике рака. Благодаря таким достижениям онкоантигены могут найти применение в исследованиях рака в будущем.

Ссылки

^ Лоллини П.Л., Кавалло Ф., Нанни П., Форни Дж. (март 2006 г.). «Вакцины для профилактики опухолей». Нат. Преподобный Рак . 6 (3): 204–16. дои : 10.1038/nrc1815 . ПМИД 16498443 . S2CID 41804071 .
^ Лоллини П.Л., Форни Дж. (февраль 2003 г.). «Иммунопрофилактика рака: отслеживание стойких опухолевых антигенов». Тенденции Иммунол . 24 (2): 62–6. дои : 10.1016/S1471-4906(02)00030-3 . ПМИД 12547501 .
^ Гарсиа-Лора А, Альгарра I, Кольядо А, Гарридо Ф (июнь 2003 г.). «Иммунология опухолей, вакцинация и стратегии побега». Евро. Дж. Иммуногенет . 30 (3): 177–83. дои : 10.1046/j.1365-2370.2003.00384.x . ПМИД 12786993 .
^ Нанни П., Николетти Дж., Де Джованни С. и др. (ноябрь 2001 г.). «Комбинированная вакцинация аллогенными опухолевыми клетками и системный интерлейкин 12 предотвращает канцерогенез молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu» . Дж. Эксп. Мед . 194 (9): 1195–205. дои : 10.1084/jem.194.9.1195 . ПМК 2195980 . ПМИД 11696586 .
^ Лоллини П.Л., Николетти Дж., Ландуцци Л., Де Джованни С., Нанни П. (май 2005 г.). «Новые целевые антигены для иммунопрофилактики рака» . Цели Curr по лечению рака . 5 (3): 221–8. дои : 10.2174/1568009053765762 . ПМИД 15892621 .
^ Кавалло Ф., Калоджеро Р.А., Форни Дж. (сентябрь 2007 г.). «Являются ли онкоантигены подходящими мишенями для противоопухолевой терапии?». Нат. Преподобный Рак . 7 (9): 707–13. дои : 10.1038/nrc2208 . ПМИД 17700704 . S2CID 2491531 .

[1] Лоллини П.Л., Кавалло Ф., Нанни П., Форни Дж. (март 2006 г.). «Вакцины для профилактики опухолей». Нат. Преподобный Рак . 6 (3): 204–16. дои : 10.1038/nrc1815 . ПМИД 16498443 . S2CID 41804071 .

[2] Лоллини П.Л., Форни Дж. (февраль 2003 г.). «Иммунопрофилактика рака: отслеживание стойких опухолевых антигенов». Тенденции Иммунол . 24 (2): 62–6. дои : 10.1016/S1471-4906(02)00030-3 . ПМИД 12547501 .

[3] Гарсиа-Лора А, Альгарра I, Кольядо А, Гарридо Ф (июнь 2003 г.). «Иммунология опухолей, вакцинация и стратегии побега». Евро. Дж. Иммуногенет . 30 (3): 177–83. дои : 10.1046/j.1365-2370.2003.00384.x . ПМИД 12786993 .

[4] Нанни П., Николетти Дж., Де Джованни С. и др. (ноябрь 2001 г.). «Комбинированная вакцинация аллогенными опухолевыми клетками и системный интерлейкин 12 предотвращает канцерогенез молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu» . Дж. Эксп. Мед . 194 (9): 1195–205. дои : 10.1084/jem.194.9.1195 . ПМК 2195980 . ПМИД 11696586 .

[5] Лоллини П.Л., Николетти Дж., Ландуцци Л., Де Джованни С., Нанни П. (май 2005 г.). «Новые целевые антигены для иммунопрофилактики рака» . Цели Curr по лечению рака . 5 (3): 221–8. дои : 10.2174/1568009053765762 . ПМИД 15892621 .

[6] Кавалло Ф., Калоджеро Р.А., Форни Дж. (сентябрь 2007 г.). «Являются ли онкоантигены подходящими мишенями для противоопухолевой терапии?». Нат. Преподобный Рак . 7 (9): 707–13. дои : 10.1038/nrc2208 . ПМИД 17700704 . S2CID 2491531 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]