КПЕБ
| Белок, связывающий элемент цитоплазматического полиаденилирования |
|---|
CPEB , или элементы полиаденилирования цитоплазматический белок, связывающий , представляет собой высококонсервативный РНК - связывающий белок , который способствует удлинению полиаденинового хвоста информационной РНК . [1] CPEB присутствует в постсинаптических сайтах и дендритах, где он стимулирует полиаденилирование и трансляцию в ответ на синаптическую активность. [2] CPEB чаще всего активирует целевую РНК для трансляции , но может также действовать как репрессор. [3] зависит от степени его фосфорилирования . [4] В качестве репрессора CPEB взаимодействует с комплексом деаденилирования и укорачивает полиадениновый хвост мРНК. [5] У животных CPEB экспрессируется в нескольких альтернативных изоформах сплайсинга, которые специфичны для определенных тканей и функций, включая саморасщепляющийся рибозим CPEB3 млекопитающих . CPEB был впервые идентифицирован в Xenopus ооцитах и связан с мейозом ; [2] роль также была выявлена в сперматогенезе Caenorhabditis elegans . [6]
CPEB участвует в регуляции мРНК по замкнутому циклу, что удерживает их в неактивном состоянии. Замкнутая структура между 3'UTR и 5'UTR ингибирует трансляцию. [7] Это наблюдалось у Xenopus laevis , у которых eIF4E, связанный с 5'-кэпом , взаимодействует с Маскином, связанным с CPEB на 3'-UTR, создавая трансляционно неактивные транскрипты . Это ингибирование трансляции снимается, как только CPEB фосфорилируется , замещая сайт связывания Маскина, обеспечивая полимеризацию , хвоста PolyA который может задействовать механизм трансляции посредством PABP . [8] Однако, [9] Важно отметить, что этот механизм находится под пристальным вниманием. [10]
Было показано, что CPEB перемещается между ядром и цитоплазмой . [9] В ядрах разных организмов было обнаружено, что CPEB помогает направлять путь мРНК в цитоплазме. [2] Было обнаружено, что CPEB встречается почти исключительно в c [9] VI стадии плазма в ооцитах Xenopus . [2] Однако дальнейшее исследование по этой теме показало, что в ядре содержится значительное количество CPEB. [9] CPEB может связываться с CPE-содержащими мРНК в ядре, что вызывает жесткую регуляцию трансляции в цитоплазме. Было обнаружено, что CPEB, связанные с этими мРНК, имеют [11] wer эффективность перевода, что свидетельствует о регуляции перевода.
Белковая семья
[ редактировать ]CPEB также может относиться к семейству белков. [11] В семействе белков четыре белка:
- CPEB1
- CPEB2
- CPEB3
- CPEB4
Это семейство белков можно разделить на два подсемейства. Группы разделены по своим [12] ...специфические свойства распознавания мишени/мотива, сложные кофакторы большого порядка, а также динамические свойства и регуляция во время клеточного цикла». [12] Первое подсемейство содержит только CPEB1, а второе — CPEB2 – CPEB4. Общий CPE, с которым связываются CPEB, имеет каноническую последовательность UUUUAU, которую могут распознавать все четыре белка. Однако CPEB1 может распознавать только CPE с канонической последовательностью, в то время как вторая группа CPEB2–4 также может связываться с вариантами CPE, известными как G-варианты из-за разницы в их последовательностях (UUUUGU). Это говорит о том, что у CPEB2–4 есть и другие цели, которые он может поразить помимо целей CPEB1.
Структура
[ редактировать ]Структура CPEB состоит из «... аминоконцевого порта [13] без очевидного функционального мотива, два мотива распознавания РНК (RRMS) и цистеин-гистидиновая область, напоминающая цинковый палец». [13] Область цинковых пальцев и RRM необходимы для связывания РНК. [13] Было обнаружено, что CPEB, связанный с другими металлами, кроме цинка, разрушает связывание РНК, но связывание будет восстановлено, если к нему добавить цинк. [13] Было также показано, что белки, лишенные каких-либо RRM, менее эффективны в связывании РНК.
Не все регионы одинаковы в разных формах CPEB. Аминоконец может существенно различаться в разных белках. прионоподобная изоформа CPEB, обнаруженная у Aplysia californica, дрозофилы, мышей и человека. Примером такой дифференциации является [5] Эта изоформа подобна приону из-за присутствия доменов, богатых полиглутамином или полиаланином, на N-конце. [5]
Неврологические расстройства
[ редактировать ]Ошибка в процессе трансляции с помощью CPEB может привести к возможным неблагоприятным последствиям для неврологического развития. Гены риска расстройства аутистического спектра были обнаружены в мозге, где «… дисбаланс изоформ транскрипта CPEB4 из-за уменьшения включения нейронально-специфического микроэксона вместе с новой молекулярной сигнатурой глобального укорочения полиаденинового хвоста…» [14] У людей с идиопатическим расстройством аутистического спектра уровень CPEB4 значительно снижен и наблюдаются значительные изменения сплайсинга. Эквивалентный дисбаланс изоформ у мышей имитирует изменения генов расстройств аутистического спектра, которые вызывают сходное выражение нейроанатомических, электрофизиологических и поведенческих фенотипов.
Генная регуляция белков CPEB также предлагается в качестве мишени генной терапии. [5] Синдром ломкой Х-хромосомы и болезнь Хантингтона — два таких расстройства и заболевания, при которых регуляция CPEB использовалась для попытки восстановления функции мозга. Ни от одного из этих недугов не существует лекарства, но причиной любого из них может быть дисфункция трансляции белков CPEB. [15] При моделировании синдрома хрупкой Х-хромосомы у мышей мутации гена CPEB1 уменьшали патологические процессы, связанные с заболеванием. [16] Снижение CPEB1 восстанавливало баланс трансляции мРНК, чего можно достичь путем манипулирования уровнями микроРНК.
Что касается болезни Хантингтона, исследование культуры клеток дрозофилы показало, что белок Orb2A дрозофилы абсорбируется на поверхности гена Хантингтина (Htt) агрегатов . [15] Агрегаты приводят к дисбалансу синтеза белка, распаду клеток и гибели нейронов. Поглощение белка вызывало частичное снижение летальности агрегатов Htt. Агрегаты не уменьшились, но в клетках восстановился баланс синтеза белка. Однако дисфункция секвестрационной трансляции CPEB не является определенной причиной симптомов болезни Хантингтона у людей. Другие РНК-связывающие белки могут быть другими возможными мишенями дисфункции трансляции у пациентов с этим заболеванием.
Роль в клеточном старении
[ редактировать ]Было обнаружено, что CPEB помогает регулировать клеточное старение посредством модуляции p53 . трансляции, индуцированной полиаденилированием мРНК [17] Когда клетки кожи и легких человека подверглись нокдауну CPEB, они миновали кризисную стадию старения М1. Этот обход необходим для клеточной трансформации. Снижение уровня CPEB также повлияло на скорость деления клеток, замедляя этот процесс до тех пор, пока клетки не перестали делиться. У мышей снижение уровня CPEB приводило к бессмертию клеток. [17] Фенотип, подобный старению, рецидивировал, когда CPEB вводили в клетки раннего пассажа, но не в клетки позднего пассажа. Старение считается необратимым процессом, но фенотип, подобный старению, индуцированный CPEB, возможно, может опровергнуть это. Таким образом, показано, что CPEB регулирует старение, а также опосредует иммортализация в клетках.
Роль в памяти
[ редактировать ]Drosophila Orb2 связывается с генами, участвующими в долговременной памяти. Изоформа CPEB, обнаруженная в нейронах морского слизняка Aplysia californica , а также у дрозофилы , мышей и человека, содержит N-концевой домен, не обнаруженный в других изоформах, который демонстрирует высокое сходство последовательностей с прионными белками. Эксперименты с изоформой аплизии , экспрессируемой в дрожжах, показывают, что CPEB обладает ключевым свойством, связанным с прионами: он может заставлять другие белки принимать альтернативные белковые конформации, которые передаются по наследству в последующих поколениях дрожжевых клеток. Более того, функциональная РНК-связывающая форма белка CPEB может находиться в прионоподобном состоянии. [18] Эти наблюдения привели к предположению, что долговременные бистабильные прионоподобные белки играют роль в формировании долговременной памяти . [19] Было высказано предположение, что «как хранение памяти, так и лежащая в ее основе синаптическая пластичность опосредованы увеличением... CPEB». [20]
Роль в оогенезе и эмбриональном развитии
[ редактировать ]CPEBs ответственны за длину полиаденинового хвоста в ооцитах во время оогенеза . в ооцитах Xenopus Было отмечено, что и мышей CPEB контролирует рост ооцитов. Регуляция развития фолликулов была отмечена именно у мышей. [21] CPEB регулирует развитие ооцитов и развитие фолликулов на стадии диктиата посредством фосфорилирования и дефосфорилирования. [22] Во время пахитены CPEB фосфорилируется, что контролирует полиаденилирование и трансляцию мРНК. [1] Был проведен эксперимент, чтобы определить, как CPEB повлиял на развитие, ингибируя белок у мышей. Было обнаружено, что CPEB регулирует Gdf9 , фактор роста, необходимый для развития фолликула. Без CPEB Gdf9 имел укороченный полиадениновый хвост и сниженную экспрессию. Было также обнаружено, что прогрессирующая гибель ооцитов и бесплодие возникают в результате нокдауна CPEB в ооцитах, что напоминает синдром преждевременной недостаточности яичников у человека. [22]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что CPEB взаимодействует со следующими белками:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Ким Дж. Х., Рихтер Дж. Д. (январь 2010 г.). «Глава 278 - Сигнализация цитоплазматического полиаденилирования и трансляции». В Брэдшоу РА, Деннис Э.А. (ред.). Справочник по клеточной сигнализации (второе изд.). Сан-Диего: Академическая пресса. стр. 2317–2321. дои : 10.1016/b978-0-12-374145-5.00278-3 . ISBN 978-0-12-374145-5 .
- ^ Jump up to: а б с д Хак Л.Е., Рихтер Дж.Д. (ноябрь 1994 г.). «CPEB является фактором специфичности, который опосредует цитоплазматическое полиаденилирование во время созревания ооцитов Xenopus». Клетка . 79 (4): 617–627. дои : 10.1016/0092-8674(94)90547-9 . ПМИД 7954828 . S2CID 42910508 .
- ^ де Мур CH, Рихтер JD (апрель 1999 г.). «Элементы цитоплазматического полиаденилирования опосредуют маскирование и демаскировку мРНК циклина B1» . Журнал ЭМБО . 18 (8): 2294–2303. дои : 10.1093/emboj/18.8.2294 . ПМЦ 1171312 . ПМИД 10205182 .
- ^ Мендес Р., Барнард Д., Рихтер Дж.Д. (апрель 2002 г.). «Дифференциальная трансляция мРНК и мейотическая прогрессия требуют разрушения CPEB, опосредованного Cdc2» . Журнал ЭМБО . 21 (7): 1833–1844. дои : 10.1093/emboj/21.7.1833 . ПМЦ 125948 . ПМИД 11927567 .
- ^ Jump up to: а б с д Козлов Е., Шидловский Ю.В., Гильмутдинов Р., Шедль П., Жукова М. (март 2021 г.). «Роль белков семейства CPEB в функционировании нервной системы в норме и патологии» . Клетка и биологические науки . 11 (1): 64. дои : 10.1186/s13578-021-00577-6 . ПМК 8011179 . ПМИД 33789753 .
- ^ Люитенс С., Гальегос М., Кремер Б., Кимбл Дж., Викенс М. (октябрь 2000 г.). «Белки CPEB контролируют два ключевых этапа сперматогенеза у C. elegans» . Гены и развитие . 14 (20): 2596–2609. дои : 10.1101/gad.831700 . ПМК 316992 . ПМИД 11040214 .
- ^ Кан М.К., Хан С.Дж. (март 2011 г.). «Посттранскрипционная и посттрансляционная регуляция во время созревания ооцитов мыши» . Отчеты БМБ . 3. 44 (3): 147–157. дои : 10.5483/BMBRep.2011.44.3.147 . ПМИД 21429291 .
- ^ Гилберт С. (2010). Биология развития . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates, Inc. 60 . ISBN 978-0-87893-384-6 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Лин К.Л., Эванс В., Шен С., Син Ю., Рихтер Дж.Д. (февраль 2010 г.). «Ядерный опыт CPEB: последствия для процессинга РНК и контроля трансляции» . РНК . 16 (2): 338–348. дои : 10.1261/rna.1779810 . ПМЦ 2811663 . ПМИД 20040591 .
- ^ Козак М (ноябрь 2008 г.). «Ошибочные старые идеи о регуляции трансляции проложили путь к нынешней путанице в том, как функционируют микроРНК». Джин . 2. 423 (2): 108–115. дои : 10.1016/j.gene.2008.07.013 . ПМИД 18692553 .
- ^ Jump up to: а б Джангарра В, Иджеа А, Кастеллацци КЛ, Бава ФА, Мендес Р (23 сентября 2015 г.). Ян Э (ред.). «Глобальный анализ CPEB выявляет последовательные и неизбыточные функции в митотическом клеточном цикле» . ПЛОС ОДИН . 10 (9): e0138794. Бибкод : 2015PLoSO..1038794G . дои : 10.1371/journal.pone.0138794 . ПМЦ 4580432 . ПМИД 26398195 .
- ^ Jump up to: а б Дюран-Арке Б., Каньете М., Кастеллацци К.Л., Бартомеу А., Феррер-Каэльес А., Рейна О. и др. (сентябрь 2022 г.). «Сравнительный анализ белков CPEB позвоночных определяет два подсемейства с скоординированными, но различными функциями в посттранскрипционной регуляции генов» . Геномная биология . 23 (1): 192. doi : 10.1186/s13059-022-02759-y . ПМЦ 9465852 . ПМИД 36096799 .
- ^ Jump up to: а б с д Хейк Л.Е., Мендес Р., Рихтер Дж.Д. (февраль 1998 г.). «Специфичность связывания РНК с помощью CPEB: потребность в мотивах узнавания РНК и новом цинковом пальце» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (2): 685–693. дои : 10.1128/MCB.18.2.685 . ПМЦ 108779 . ПМИД 9447964 .
- ^ Паррас А., Анта Х., Сантос-Галиндо М., Сваруп В., Элорса А., Ньето-Гонсалес Х.Л. и др. (август 2018 г.). «Аутизмоподобный фенотип и деаденилирование мРНК гена риска в результате неправильного сплайсинга CPEB4» . Природа . 560 (7719): 441–446. Бибкод : 2018Natur.560..441P . дои : 10.1038/s41586-018-0423-5 . ПМК 6217926 . ПМИД 30111840 .
- ^ Jump up to: а б Джоаг Х., Гатпанде В., Десаи М., Саркар М., Райна А., Шинде М. и др. (сентябрь 2020 г.). «Роль клеточной регуляции трансляции, связанной с токсичным белком хантингтина» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 77 (18): 3657–3670. дои : 10.1007/s00018-019-03392-y . ПМЦ 11105026 . ПМИД 31796991 . S2CID 198249367 .
- ^ Удагава Т., Фарни Н.Г., Яковцевски М., Капзан Х., Аларкон Дж.М., Анилкумар С. и др. (ноябрь 2013 г.). «Генетическое и острое истощение CPEB1 улучшает патофизиологию хрупкой X-хромосомы» . Природная медицина . 19 (11): 1473–1477. дои : 10.1038/нм.3353 . ПМЦ 3823751 . ПМИД 24141422 .
- ^ Jump up to: а б Бернс Д.М., Рихтер Д.Д. (декабрь 2008 г.). «Регуляция CPEB клеточного старения человека, энергетического метаболизма и трансляции мРНК p53» . Гены и развитие . 22 (24): 3449–3460. дои : 10.1101/gad.1697808 . ПМК 2607074 . ПМИД 19141477 .
- ^ Си К., Линдквист С., Кандел Э.Р. (декабрь 2003 г.). «Нейрональная изоформа аплизии CPEB обладает прионоподобными свойствами» . Клетка . 115 (7): 879–891. дои : 10.1016/s0092-8674(03)01020-1 . ПМИД 14697205 .
- ^ Шортер Дж., Линдквист С. (июнь 2005 г.). «Прионы как адаптивные проводники памяти и наследования». Обзоры природы. Генетика . 6 (6): 435–450. дои : 10.1038/nrg1616 . ПМИД 15931169 . S2CID 5575951 .
- ^ Фиорити Л., Майерс С., Хуанг Ю.Ю., Ли Х., Стефан Дж.С., Трифилиефф П., Колнаги Л., Космидис С., Дрисальди Б., Павлопулос Е., Кандель Э.Р. (июнь 2015 г.). «Для сохранения памяти, основанной на гиппокампе, необходим синтез белка, опосредованный прионоподобным белком CPEB3» . Нейрон . 86 (6): 1433–48. дои : 10.1016/j.neuron.2015.05.021 . ПМИД 26074003 . S2CID 6196083 .
- ^ Конти М., Франчиози Ф. (май 2018 г.). «Приобретение способности ооцита развиваться как эмбрион: интегрированные ядерные и цитоплазматические события» . Обновление репродукции человека . 24 (3): 245–266. дои : 10.1093/humupd/dmx040 . ПМК 5907346 . ПМИД 29432538 .
- ^ Jump up to: а б Раки В.Дж., Рихтер Дж.Д. (ноябрь 2006 г.). «CPEB контролирует рост ооцитов и развитие фолликулов у мышей» . Разработка . 133 (22): 4527–4537. дои : 10.1242/dev.02651 . ПМИД 17050619 . S2CID 14891558 .
- ^ Jump up to: а б Кэмпбелл З.Т., Меничелли Э., Френд К., Ву Дж., Кимбл Дж., Уильямсон Дж.Р., Викенс М. (май 2012 г.). «Идентификация консервативного интерфейса между белками PUF и CPEB» . Журнал биологической химии . 287 (22): 18854–18862. дои : 10.1074/jbc.M112.352815 . ПМЦ 3365739 . ПМИД 22496444 .
 | Эта белках статья о незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |