Стыковочная теория обоняния
Докинг -теория обоняния предполагает, что запах молекулы одоранта обусловлен рядом слабых нековалентных взаимодействий между одорантом [лигандом] и одним или несколькими связанными с G-белком рецепторами запаха, (обнаруженными в назальном эпителии ). К ним относятся межмолекулярные силы , такие как диполь-дипольное и Ван-дер-Ваальсово взаимодействие, а также водородная связь . [1] [2] Более конкретные предлагаемые взаимодействия включают металл-ион, ион-ион , катион-пи и пи-стэкинг . На взаимодействие может влиять гидрофобный эффект . Конформационные изменения также могут оказывать существенное влияние на взаимодействие с рецепторами, поскольку было показано, что лиганды взаимодействуют с лигандами, не находясь в конформации с наименьшей энергией. [3]
Хотя эта теория распознавания запахов ранее описывалась как теория обоняния по форме, [4] которая в первую очередь учитывает молекулярную форму и размер, эта более ранняя модель слишком упрощена, поскольку два запаха могут иметь схожие формы и размеры, но подвергаются разным межмолекулярным силам и, следовательно, активируют разные комбинации рецепторов запахов , что позволяет мозгу различать их как разные запахи. . Другие названия модели, такие как «замок и ключ» и «рука в перчатке», также являются неправильными: существует всего 396 уникальных обонятельных рецепторов и слишком много различимых запахов для однозначной корреляции между одорантом и рецептором. . [2]
В основополагающей статье, опубликованной в 2023 году в журнале Nature , которая согласуется с приведенным выше описанием теории стыковки, Биллесбёлле и его коллеги используют криоэлектронную микроскопию, чтобы впервые определить структуру человеческого OR, активированного одорантом, а именно OR51E2, активированного одорантом. пропионат. Авторы указывают, что «пропионат связывается в небольшой полости OR51E2, полностью закрытой от внешнего растворителя. Он связывается посредством двух типов контактов — специфических ионных и водородных связей и неспецифических гидрофобных контактов». Из-за специфической формы связывающего кармана OR51E2 считается специфичным к пропионату и «не связывается с жирными кислотами с более длинными углеродными цепями». [5] [6]
Теория докинга обоняния ранее опиралась на известные свойства других рецепторов, связанных с G-белком , которые были кристаллизованы, а также на структурные предсказания с учетом известной первичной структуры, чтобы создать вероятную модель обонятельного рецептора. [1] Хотя обонятельные рецепторы похожи на другие рецепторы, связанные с G-белком, существуют заметные различия в первичной структуре, которые делают точные сравнения невозможными. [7] По этой причине предсказанию структур обонятельных рецепторов способствовала разработка нового программного обеспечения для прогнозирования структуры. [8] На основе этих данных более простые модели связывания одорант-рецептор были развиты в более тонкие идеи, которые учитывают искажение гибких молекул для формирования оптимальных взаимодействий с партнерами по связыванию. Эти модификации помогают модели лучше соответствовать тому, что известно о молекулярном стыковке необонятельных рецепторов, связанных с G-белком.
История
[ редактировать ]статью В 1949 году Р.В. Монкрифф опубликовал в журнале American Perfumer под названием «Что такое запах: новая теория», в которой использовалось понятие Лайнуса Полинга о молекулярных взаимодействиях, основанных на форме, чтобы предложить теорию запаха, основанную на форме. [9] Она заменила старую вибрационную теорию обоняния и была переименована в теорию стыковки обоняния, чтобы более точно отражать ряд нековалентных взаимодействий в дополнение к форме, и остается основной теорией как в коммерческой химии ароматов, так и в академической молекулярной биологии. Через три года после того, как Монкрифф предложил эту теорию, Джон Амур предположил, что более десяти тысяч запахов, различимых системой обоняния человека, являются результатом комбинации семи основных первичных запахов, коррелирующих с запаховыми рецепторами каждого из них, подобно спектру воспринимаемых цветов в видимом свете. генерируется за счет активации трех основных цветовых рецепторов. [10] Семь основных запахов Амура включали потный, сперматозоидный, рыбный, солодовый, мочевой и мускусный. Его наиболее убедительная работа была посвящена запаху камфоры, для чего он предположил полусферическую лунку, в которой могли связываться сферические молекулы, такие как камфора , циклооктан и нафталин .
Когда Линда Бак и Ричард Аксель опубликовали Нобелевскую премию в 1991 году свое исследование обонятельных рецепторов, получившее , они идентифицировали у мышей 1000 связанных с G-белком рецепторов, используемых для обоняния. [11] Поскольку все известные в настоящее время типы рецепторов G-белка активируются посредством связывания (стыковки) молекул с высокоспецифичными конформациями (формами) и нековалентных взаимодействий, предполагается, что обонятельные рецепторы действуют аналогичным образом. Дальнейшие исследования обонятельных систем человека выявили 347 обонятельных рецепторов.
Недавняя версия ранее названной теории формы, также известная как теория одотопов или теория слабой формы, утверждает, что за любой запах отвечает комбинация активированных рецепторов, в отличие от старой модели, согласно которой один рецептор, одна форма, один запах. Рецепторы в модели одотопа распознают лишь небольшие структурные особенности каждой молекулы, а мозг отвечает за обработку объединенного сигнала в интерпретируемый запах. Большая часть текущих работ по теории стыковки сосредоточена на нейронной обработке, а не на конкретном взаимодействии между одорантом и рецептором, который генерирует исходный сигнал. [12]
Поддерживать
[ редактировать ]Структурное исследование связывания пропионата с человеческим обонятельным рецептором OR51E2, проведенное в 2023 году в журнале Nature, полностью соответствует теории стыковки обоняния для конкретного одоранта и задействованного рецептора. [5] [6]
Многочисленные исследования были проведены для выяснения сложной взаимосвязи между стыковкой пахучей молекулы и ее воспринимаемым характером запаха, а химики-парфюмеры предложили структурные модели запахов янтаря, сандалового дерева и камфоры, среди других.
Исследование Лесли Б. Восшалла и Андреаса Келлера, опубликованное в журнале Nature Neuroscience в 2004 году, проверило несколько ключевых предсказаний конкурирующей теории вибрации и не нашло для них экспериментального подтверждения. [13] [14] Данные были описаны Восшалл как «соответствующие теории формы», хотя она добавила, что «они не доказывают теорию формы». [15]
Другое исследование также показало, что молекулярный объем одорантов может определять верхние пределы нервных реакций обонятельных рецепторов у дрозофилы . [16]
за 2015 год, В статье журнала Chemical & Engineering News посвященной дебатам о «форме» и «вибрации», отмечается, что в «ожесточенном, продолжающемся почти два десятилетия споре… с одной стороны, большинство ученых-сенсорологов утверждают, что наши рецепторы запахов С другой стороны, несколько учёных утверждают, что рецептор запаха распознаёт вибрационные частоты молекулы запаха». [17] В статье указывается, что новое исследование, проведенное Блоком и др., нацелено на колебательную теорию обоняния, не обнаружив никаких доказательств того, что обонятельные рецепторы различают колебательные состояния молекул. В частности, Блок и др. [18] сообщают, что человеческий рецептор, распознающий мускус , OR5AN1, идентифицированный с использованием гетерологичной системы экспрессии обонятельных рецепторов и устойчиво реагирующий на циклопентадеканон и мускон , не способен различать изотопомеры этих соединений in vitro. Кроме того, мышиный (метилтио)метантиол-распознающий рецептор, MOR244-3, а также другие выбранные обонятельные рецепторы человека и мыши реагировали сходным образом на нормальные, дейтерированные изотопомеры и изотопомеры углерода-13 их соответствующих лигандов, что соответствует результатам, полученным с мускусом. рецептор OR5AN1. На основании этих результатов авторы приходят к выводу, что предложенная теория вибрации не применима к мускусному рецептору человека OR5AN1, тиоловому рецептору мыши MOR244-3 или другим исследованным обонятельным рецепторам . Кроме того, теоретический анализ авторов показывает, что предложенный механизм электронного переноса колебательных частот одорантов может быть легко подавлен квантовыми эффектами неодорантных молекулярных колебательных мод. Авторы заключают: «Эти и другие опасения по поводу Перенос электронов на обонятельных рецепторах , а также наши обширные экспериментальные данные свидетельствуют против правдоподобности теории вибрации».
Комментируя эту работу, Восшалл пишет: «В PNAS Блок и др.... переместили дискуссию о «форме против вибрации» с обонятельной психофизики на биофизику самих ОР. Авторы проводят сложную междисциплинарную атаку на центральные принципы. теории вибрации с использованием синтетической органической химии, гетерологичной экспрессии обонятельных рецепторов и теоретических соображений, чтобы не найти никаких доказательств в поддержку вибрационной теории запаха». [4] В то время как Турин комментирует, что Блок использовал «клетки в чашке, а не внутри целых организмов» и что «экспрессия обонятельного рецептора в клетках эмбриональных почек человека не восстанавливает адекватно сложную природу обоняния ...» Восшалл отвечает: «Эмбриональные клетки почек представляют собой не идентично клеткам носа... но если вы посмотрите на рецепторы, то это лучшая система в мире». [17]
Проблемы
[ редактировать ]- Несмотря на многочисленные исследования, теория стыковки еще не обнаружила взаимосвязей между структурой и запахом, обладающих большой предсказательной силой. [19]
- Молекулы одинаковой формы с разными молекулярными колебаниями имеют разный запах ( металлоценовый эксперимент и дейтерием замена молекулярного водорода ). [20] В эксперименте с металлоценом Турин заметил, что, хотя ферроцен и никельоцен имеют почти одинаковую молекулярную сэндвич-структуру, они обладают разными запахами. Он предполагает, что «из-за изменения размера и массы разные атомы металлов дают разные частоты тем колебаниям, в которых участвуют атомы металла». [20] наблюдение, совместимое с теорией вибрации. Однако было отмечено, что, в отличие от ферроцена, никельоцен быстро разлагается на воздухе, и запах циклоалкена, наблюдаемый для никельоцена, но не для ферроцена, может просто отражать разложение никеоцена с образованием следовых количеств углеводородов, таких как циклопентадиен. [2] Проблема запаха молекул со схожей структурой противоречит результатам, полученным с кремниевыми аналогами буржуонала и лилиала , которые, несмотря на различия в молекулярных колебаниях, имеют схожие запахи и аналогичным образом активируют наиболее чувствительный человеческий рецептор hOR17-4. [21] исследования показали, что человеческий мускусный рецептор OR5AN1 одинаково реагирует на дейтерированный и недейтерированный мускус. [18] и с однонейронным сравнением реакции обонятельных рецепторов на дейтерированные и недейтерированные одоранты. [22]
- Молекулы разной формы со схожими молекулярными колебаниями имеют схожие запахи (замена углерода двойных связей атомами серы и запахи янтаря разной формы).
- Сокрытие функциональных групп не скрывает характерный запах группы. Однако это не всегда так, поскольку орто -замещенные арилизонитрилы [23] и тиофенолы [24] имеют гораздо менее неприятный запах, чем исходные соединения.
- Очень маленькие молекулы одинаковой формы, которые, скорее всего, будут сбиты с толку системой, основанной на форме, имеют чрезвычайно характерный запах, например, запах сероводорода . Однако было высказано предположение, что такие металлы, как Cu(I), могут быть связаны с металлорецепторным участком обоняния для сильно пахнущих летучих веществ, которые также являются хорошими лигандами, координирующими металлы, такими как тиолы. [25] [26] Эта гипотеза была подтверждена в конкретных случаях тиол-чувствительных обонятельных рецепторов мыши и человека. [27] [28]
- Это утверждается [ кем? ] что описания запахов в литературе по обонянию сильнее коррелируют с их частотами колебаний, чем с их молекулярной формой. [29]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Хорсфилд, AP; Хаазе, А.; Турин, Л. (2017). «Молекулярное распознавание обоняния» . Достижения физики: X . 2 (3): 937–977. Бибкод : 2017AdPhX...2..937H . дои : 10.1080/23746149.2017.1378594 . hdl : 11572/187885 — через ebscohost.
- ^ Jump up to: а б с Блок, Э. (2018). «Молекулярная основа распознавания запахов млекопитающими: отчет о состоянии». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 66 (51): 13346–13366. doi : 10.1021/acs.jafc.8b04471 . ПМИД 30453735 . S2CID 53873781 .
- ^ Селл, Чарльз С. (2014). Химия обоняния . Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли и Сонса. стр. 392–393. ISBN 9780470551301 .
- ^ Jump up to: а б Воссхалл Л.Б. (2015). «Окончание спорной теории запаха» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 112 (21): 6525–6526. Бибкод : 2015PNAS..112.6525V . дои : 10.1073/pnas.1507103112 . ПМЦ 4450429 . ПМИД 26015552 .
- ^ Jump up to: а б Природа https://doi.org/10.1038/d41586-023-00439-w (2022).
- ^ Jump up to: а б Природа https://doi.org/10.1038/s41586-023-05798-y (2023).
- ^ Брир, Хайнц (2003). «Обонятельные рецепторы: молекулярные основы распознавания и распознавания запахов» . Аналитическая и биоаналитическая химия . 377 (3): 427–433. дои : 10.1007/s00216-003-2113-9 . ПМИД 12898108 . S2CID 38188327 – через PubMed.
- ^ Ян, Юэдун; Гао, Цзяньчжао; Ван, Цзихуа; Хеффернан, Рис; Хэнсон, Джек; Паливал, Кулдип; Чжоу, Яоци (2018). «Шестьдесят пять лет долгого пути в предсказании вторичной структуры белка: последний этап?» . Брифинги по биоинформатике . 19 (3): 482–494. дои : 10.1093/нагрудник/bbw129 . ПМЦ 5952956 . ПМИД 28040746 .
- ^ Монкрифф, Роберт Уитон (1949), «Что такое запах? Новая теория», Американский парфюмер , 54 : 453.
- ^ Амур Дж.Э. (1952). «Стереохимические особенности обонятельных рецепторов человека». Рекорд парфюмерии и эфирных масел . 43 : 321–330.
- ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2004 г.» .
- ^ «Линда Б. Бак, доктор философии — HHMI.org» . HHMI.org .
- ^ Келлер А; Воссхалл Л.Б. (2004). «Психофизическая проверка вибрационной теории обоняния». Природная неврология . 7 (4): 337–338. дои : 10.1038/nn1215 . ПМИД 15034588 . S2CID 1073550 .
- ^ «Проверка радикальной теории» . Нат. Нейроски . 7 (4): 315. 2004. doi : 10.1038/nn0404-315 . ПМИД 15048113 .
- ^ ТВОМБЛИ, РЕНЕ (26 марта 2004 г.). «Университет Рокфеллера - Лента новостей: Два преподавателя Рокфеллера стали новыми исследователями HHMI» . Архивировано из оригинала 29 октября 2008 г. Проверено 10 июня 2009 г.
- ^ Сабери М., Сейед-аллаи (2016). «Одорантные рецепторы дрозофилы чувствительны к молекулярному объему запахов» . Научные отчеты . 6 : 25103. Бибкод : 2016NatSR...625103S . дои : 10.1038/srep25103 . ПМЦ 4844992 . ПМИД 27112241 .
- ^ Jump up to: а б Эвертс С. (2015). «Исследование рецепторов возобновило вонючую дискуссию». хим. англ. Новости . 93 (18): 29–30.
- ^ Jump up to: а б Блок Е и др. (2015). «Неправдоподобность вибрационной теории обоняния» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 112 (21): E2766–E2774. Бибкод : 2015PNAS..112E2766B . дои : 10.1073/pnas.1503054112 . ПМК 4450420 . ПМИД 25901328 .
- ^ Селл, CS (2006). «О непредсказуемости запаха». Энджью. хим. Межд. Эд . 45 (38): 6254–6261. дои : 10.1002/anie.200600782 . ПМИД 16983730 .
- ^ Jump up to: а б Турин Л. (1996). «Спектроскопический механизм первичной обонятельной рецепции» . хим. Чувства . 21 (6): 773–91. дои : 10.1093/chemse/21.6.773 . ПМИД 8985605 .
- ^ Дощак, Л; Крафт, П; Вебер, HP; Бертерманн, Р; Триллер, А; Хатт, Х; Рейнхольд Таке, Р. (2007). «Прогнозирование восприятия: исследование модели обонятельного рецептора hOR17-4 с помощью кремниевых аналогов бургеоналя и лилиала». Энджью. хим. Межд. Эд . 46 (18): 3367–3371. дои : 10.1002/anie.200605002 . ПМИД 17397127 .
- ^ На, М.; Лю, Монтана; Нгуен, MQ; Райан, К. (2019). «Однонейронное сравнение реакции обонятельных рецепторов на дейтерированные и недейтерированные одоранты» . АКС хим. Нейроски . 10 (1): 552–562. дои : 10.1021/acschemneuro.8b00416 . ПМИД 30343564 .
- ^ Пиррунг, MC; Гораи, С; Ибарра-Ривера, ТР (2009). «Многокомпонентные реакции конвертируемых изонитрилов». Дж. Орг. Хим . 74 (11): 4110–4117. дои : 10.1021/jo900414n . ПМИД 19408909 .
- ^ Нишиде, К; Миямото, Т; Кумар, К; Осуги, СИ; Узел, М (2002). «Синтетические эквиваленты бензолтиола и бензилмеркаптана, имеющие слабый запах: эффект уменьшения запаха триалкилсилильной группы». Тетраэдр Летт . 43 (47): 8569–8573. дои : 10.1016/s0040-4039(02)02052-x .
- ^ Крэбтри, Р. Х. (1978). «Медь (I) - возможное обонятельное место связывания». Дж. Неорг. Нукл. Хим . 1978 (40): 1453. doi : 10.1016/0022-1902(78)80071-2 .
- ^ Блок, Э.; Батиста, В.С.; Мацунами, Х.; Чжуан, Х.; Ахмед, Л. (2017). «Роль металлов в обонянии низкомолекулярных сераорганических соединений млекопитающих» . Отчеты о натуральных продуктах . 34 (5): 529–557. дои : 10.1039/c7np00016b . ПМЦ 5542778 . ПМИД 28471462 .
- ^ Дуань, Сюфан; Ли, Чжэнь; Чжан, Цзянь; Пан, И, Лифан; Томас, Сиджи; , Чжуан, Ханьи (2012). «Решающая роль меди в обнаружении одорантов» , Proc. ; Минхун, Хироаки Чэнь 3497. Бибкод : 2012PNAS..109.3492D . doi : pnas.1111297109 . PMC 3295281. 10.1073 / PMID 22328155 .
- ^ Ли, С.; Ахмед, Л.; Чжан, Р.; Пан, Ю.; Мацунами, Х.; Бургер, Дж.Л.; Блок, Э.; Батиста, В.С.; Чжуан, Х. (2016). «Запах серы: медь и серебро регулируют реакцию человеческого рецептора запахов OR2T11 на тиолы с низкой молекулярной массой». Журнал Американского химического общества . 138 (40): 13281–13288. дои : 10.1021/jacs.6b06983 . ПМИД 27659093 .
- ^ Такане С.Ю.; Митчелл JBO (2004). «Исследование взаимосвязи структуры и запаха с использованием дескрипторов EVA и иерархической кластеризации». Орг. Биомол. Хим . 2 (22): 3250–5. дои : 10.1039/B409802A . ПМИД 15534702 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Берр, Чендлер (2003). Император ароматов: история парфюма, одержимости и последней тайны чувств . Нью-Йорк: Рэндом Хаус. ISBN 978-0-375-50797-7 .
- Турин, Лука (2006). Секрет аромата . Лондон: Фабер и Фабер. ISBN 978-0-571-21537-9 .
- Зозуля, Сергей; Эчеверри, Фернандо; Нгуен, Триу (2001). «Репертуар обонятельных рецепторов человека» . Геномная биология . 2 (6): исследование0018.1. doi : 10.1186/gb-2001-2-6-research0018 . ПМЦ 33394 . ПМИД 11423007 .