Химическое гликозилирование
Химическая реакция гликозилирования включает присоединение гликозильного донора к гликозильному акцептору с образованием гликозида . [1] [2] [3] Если и донором, и акцептором являются сахара, то продукт представляет собой олигосахарид . Реакция требует активации подходящим активирующим реагентом. Реакции часто приводят к смеси продуктов из-за создания нового стереогенного центра в аномерном положении донора гликозила. Образование гликозидной связи позволяет синтезировать сложные полисахариды , которые могут играть важную роль в биологических процессах и патогенезе , и поэтому наличие синтетических аналогов этих молекул позволяет проводить дальнейшие исследования их биологической значимости.
Терминология
[ редактировать ]Реакция гликозилирования включает связывание донора гликозила и акцептора гликозила посредством инициирования с использованием активатора в подходящих условиях реакции.
- Донор гликозила представляет собой сахар с подходящей уходящей группой в аномерном положении. Эта группа в условиях реакции активируется и посредством образования оксокарбения отщепляется , оставляя электрофильный аномерный углерод.
- Гликозильный акцептор представляет собой сахар с незащищенной нуклеофильной гидроксильной группой , которая может атаковать углерод иона оксокарбения, образовавшегося в ходе реакции, и способствовать образованию гликозидной связи.
Активатором обычно является кислота Льюиса , которая позволяет уходящей группе в аномерном положении уйти и приводит к образованию иона оксокарбения.
Стереохимия
[ редактировать ]Образование гликозидной связи приводит к образованию нового стереогенного центра , и поэтому можно ожидать образования смеси продуктов. Образующаяся связь может быть аксиальной или экваториальной (α или β по отношению к глюкозе). Чтобы лучше понять это, необходимо рассмотреть механизм реакции гликозилирования.
Участие соседней группы
[ редактировать ]На стереохимический результат реакции гликозилирования в некоторых случаях может влиять тип защитной группы, используемой в положении 2 донора гликозила. Участвующая группа, обычно имеющая карбоксильную группу, преимущественно приводит к образованию β-гликозида. Тогда как неучаствующая группа, обычно не содержащая карбоксильной группы, часто приводит к образованию α-гликозида.
Ниже можно видеть, что наличие ацетильной защитной группы в положении 2 позволяет образовывать промежуточный ион ацетоксония , который блокирует атаку нижней поверхности кольца, что позволяет преимущественно образовывать β-гликозид.
Альтернативно, отсутствие участвующей группы на позиции 2 позволяет атаковать либо снизу, либо сверху. будет благоприятствовать продукту α-гликозида Поскольку аномерный эффект , обычно преобладает α-гликозид.
Защитные группы
[ редактировать ]Различные защитные группы либо на гликозильном доноре, либо на гликозильном акцепторе. [4] [5] может повлиять на реакционную способность и выход реакции гликозилирования. Обычно электроноакцепторные группы , такие как ацетильные или бензоильные группы, снижают реакционную способность донора/акцептора и поэтому называются «обезоруживающими» группами. Обнаружено, что электронодонорные группы, такие как бензильная группа, увеличивают реакционную способность донора/акцептора и поэтому называются «вооружающими» группами.
Современные методы синтеза гликозидов
[ редактировать ]Гликозилйодиды
[ редактировать ]Гликозилиодиды были впервые использованы в реакциях гликозилирования в 1901 году Кенигсом и Кнорром. [6] [7] хотя их часто считали слишком реакционноспособными для синтетического использования. Недавно несколько исследовательских групп показали, что эти доноры обладают уникальными реакционными свойствами и могут отличаться от других гликозилхлоридов или бромидов по времени реакции, эффективности и стереохимии . [8] [9] [10] [11] Гликозилиодиды можно получить в различных условиях, одним из которых является реакция 1- O -ацетилпиранозида с TMSI. [12]
Доноры йодида обычно можно активировать в основных условиях с получением β-гликозидов с хорошей селективностью. Использование йодистых солей тетраалкиламмония, таких как йодид тетрабутиламмония ( TBAI ), позволяет in-situ аномеризировать α-гликозилгалогенид в β-гликозилгалогенид и обеспечивает хорошую селективность α-гликозида. [13] [14] [15] [16]
Тиогликозиды
[ редактировать ]Тиогликозиды впервые были описаны Фишером в 1909 году. [17] и с тех пор постоянно исследуются, что позволяет разработать многочисленные протоколы их приготовления.
Преимуществом использования тиогликозидов является их стабильность в широком диапазоне условий реакции, позволяющая манипулировать защитными группами. Кроме того, тиогликозиды действуют как временные защитные группы в аномерном положении, что позволяет тиогликозидам быть полезными как в качестве доноров гликозила, так и в качестве акцепторов гликозила. [13]
Тиогликозиды обычно получают путем реакции перацетилированных сахаров с BF.
3 •OEt
2 и соответствующий тиол. [18] [19] [20]
Тиогликозиды, используемые в реакциях гликозилирования в качестве доноров, могут быть активированы в широком диапазоне условий, особенно с использованием NIS/AgOTf. [21]
Трихлорацетимидаты
[ редактировать ]Трихлорацетимидаты были впервые представлены и исследованы Шмидтом в 1980 году. [22] [23] и с тех пор стали очень популярными для синтеза гликозидов. Использование трихлорацетимидатов дает множество преимуществ, включая простоту образования, реакционную способность и стереохимический результат. [13]
О -гликозилтрихлорацетимидаты получают добавлением трихлорацетонитрила ( Cl
3 CCN ) в основных условиях до свободной аномерной гидроксильной группы.
Типичными активирующими группами реакций гликозилирования с использованием трихлорацетимидатов являются BF.
3 •OEt
2 или ТМСОТф . [24]
Очистка реакционной смеси колоночной хроматографией иногда может быть затруднена из-за побочного продукта трихлорацетамида. Однако это можно преодолеть, промыв органический слой 1 М раствором NaOH в делительной воронке перед хроматографией. Было обнаружено, что ацетильные защитные группы в ходе этой процедуры оказались стабильными. [25]
Известные синтетические продукты
[ редактировать ]Ниже приведены несколько примеров некоторых примечательных мишеней, полученных с помощью серии реакций гликозилирования.
См. также
[ редактировать ]- Гликозилирование
- Гликозилтрансфераза
- Гликорандомизация
- Гликирование
- Углеводная химия
- Олигосахарид
- Углеводы
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бунс, Герт-Ян; Карл Дж. Хейл (2000). Органический синтез с углеводами . Блэквелл. ISBN 978-1-85075-913-3 .
- ^ Крич, Д.; Лим, Л. (2004). «Гликозилирование с помощью сульфоксидов и сульфинатов в качестве доноров или промоторов». Орг. Реагировать. 64 : 115–251. дои : 10.1002/0471264180.или064.02 . ISBN 0471264180 .
- ^ Буфали, С.; Сибергер, П. (2006). «Гликозилирование на полимерных носителях». Орг. Реагировать. 68 : 115–251. дои : 10.1002/0471264180.или068.02 . ISBN 0471264180 .
- ^ Форма, Стефан ван дер; Хансен, Томас; Хенгст, Джейкоб М.А.; С. Оверклефт, Герман; Марель, Гейсберт А. ван дер; К. Коди, Джерун Д. (2019). «Ацепторная реактивность в реакциях гликозилирования» . Обзоры химического общества . 48 (17): 4688–4706. дои : 10.1039/C8CS00369F . hdl : 1887/79489 . ПМИД 31287452 .
- ^ Ворм, С. ван дер; Хансен, Т.; С. Оверклифт, Х.; Марел, Г. А. ван дер; К. Коде, доктор юридических наук (2017). «Влияние нуклеофильности акцептора на механизм реакции гликозилирования» . Химическая наука . 8 (3): 1867–75. дои : 10.1039/C6SC04638J . ПМЦ 5424809 . ПМИД 28553477 .
- ^ Кенигс, Вильгельм; Норр, Эдвард (1901). «О некоторых производных глюкозы и галактозы (р)» . Отчеты Немецкого химического общества . 34 (1): 957–981. дои : 10.1002/cber.190103401162 .
- ^ Фишер, Э. (1893). «О глюкозидах спиртов» . Бер. Немецкий. Хим . 26 (3): 2400–12. дои : 10.1002/cber.18930260327 .
- ^ Жервей, Дж.; Хадд, MJ (1997). «Анионные добавки к гликозилйодидам: высокостереоселективный синтез β C-, N- и O-гликозидов1». Дж. Орг. Хим . 62 (20): 6961–67. дои : 10.1021/jo970922t .
- ^ Хадд, MJ; Жервей, Дж. (1999). «Гликозилиодиды являются высокоэффективными донорами в нейтральных условиях». Углевод. Рез . 320 (1–2): 61–69. дои : 10.1016/S0008-6215(99)00146-9 .
- ^ Микель, Н.; Виньяндо, С.; Руссо, Г.; Лэй, Л. (2004). «Эффективный синтез O-, S-, N- и C-гликозидов 2-амино-2-дезокси-d-глюкопиранозы из гликозилйодидов». Синлетт . 2004 (2): 341–3. дои : 10.1055/s-2003-44978 .
- ^ ван Ну, РМ; Карта, КНР; Филд, РА (2005). «Йод способствует гликозилированию гликозилйодидами: синтез α-гликозидов». Дж. Карбогидр. Хим . 24 (4–6): 463–474. дои : 10.1081/CAR-200067028 . S2CID 86329924 .
- ^ Жервей, Дж.; Нгуен, Теннесси; Хадд, MJ (1997). «Механистические исследования стереоселективного образования гликозилиодидов: первая характеристика β-d-гликозилиодидов». Углевод. Рез . 300 (2): 119–125. дои : 10.1016/S0008-6215(96)00321-7 .
- ^ Jump up to: а б с Чжу X, Шмидт Р.Р. (2009). «Новые принципы образования гликозидных связей». Angew Chem Int Ed Engl . 48 (11): 1900–34. дои : 10.1002/anie.200802036 . ПМИД 19173361 .
- ^ Лам С.Н., Жервей-Хага Дж. (октябрь 2003 г.). «Эффективный путь к 2-дезокси-бета-О-арил-d-гликозидам путем прямого замещения гликозилиодидов». Орг. письмо . 5 (22): 4219–22. дои : 10.1021/ol035705v . ПМИД 14572289 .
- ^ Ду В., Жервей-Хага Дж. (май 2005 г.). «Эффективный синтез аналогов альфа-галактозилцерамида с использованием доноров гликозилиодида». Орг. письмо . 7 (10): 2063–5. дои : 10.1021/ol050659f . ПМИД 15876055 .
- ^ Ду В., Кулкарни СС, Жервей-Хага Дж. (июнь 2007 г.). «Эффективный синтез биологически активных альфа-связанных гликолипидов в одном горшке». Хим Коммун . 23 (23): 2336–8. дои : 10.1039/b702551c . ПМИД 17844738 .
- ^ Фишер, Э.; Дельбрюк, К. (1909). «О тиофенол-глюкозидах». Бер. Немецкий. Хим . 42 (2): 1476–82. дои : 10.1002/cber.19090420210 .
- ^ Тай CA, Kulkarni SS, Hung SC (октябрь 2003 г.). «Простое получение пер-O-ацетилированных гексопираноз, катализируемое Cu (OTf) 2, со стехиометрическим уксусным ангидридом и последовательным аномерным замещением тиогликозидов в одном горшке в условиях без растворителей». J Орг. хим . 68 (22): 8719–22. дои : 10.1021/jo030073b . ПМИД 14575510 .
- ^ Агнихотри Г., Тивари П., Мисра АК (май 2005 г.). «Синтез пер-O-ацетилированных тиогликозидов в одном котле из незащищенных редуцирующих сахаров». Углеводы Рез . 340 (7): 1393–6. дои : 10.1016/j.carres.2005.02.027 . ПМИД 15854611 .
- ^ Хасегава Дж. Я., Хамада М., Миямото Т., Нисиде К., Кадзимото Т., Уэниши Дж., Нод М. (октябрь 2005 г.). «Применение производных фенилметантиола и бензолтиола в качестве сероорганических реагентов без запаха в синтезе тиосахаров и тиогликозидов». Углеводы Рез . 340 (15): 2360–8. дои : 10.1016/j.carres.2005.07.011 . ПМИД 16143318 .
- ^ Винеман, Г.Х.; ван Леувен, SH; ван Бум, Дж. Х. (1990). «Ион йодония способствует реакциям в аномерном центре. II - эффективный тиогликозид-опосредованный подход к образованию 1,2-транссвязанных гликозидов и гликозидных эфиров». Тетраэдр Летт . 31 (9): 1331–4. дои : 10.1016/S0040-4039(00)88799-7 .
- ^ Шмидт, Р.Р.; Мишель, Дж. (1980). «Простой синтез α- и β-O-гликозилимидатов; получение гликозидов и дисахаридов». Энджью. Хим . 92 (9): 763–4. Бибкод : 1980АнгЧ..92..763С . дои : 10.1002/anie.19800920933 .
- ^ Шмидт, Р.Р.; Мишель, Дж. (1980). «Простой синтез α- и β-O-гликозилимидатов; получение гликозидов и дисахаридов». Энджью. хим. Межд. Эд. англ . 19 (9): 731–2. дои : 10.1002/anie.198007311 .
- ^ Кейл Р.Р., МакГэннон СМ, Фуллер-Шефер С., Хэтч Д.М., Флаглер М.Дж., Гамедж С.Д., Вайс А.А., Айер С.С. (2008). «Дифференциация структурно гомологичных токсинов Шига-1 и Шига-2 с использованием синтетических гликоконъюгатов». Angew Chem Int Ed Engl . 47 (7): 1265–8. дои : 10.1002/anie.200703680 . ПМИД 18172842 .
- ^ Хойкендорф, Мэдс; Йенсен, Хенрик Х. (2017). «Удаление некоторых распространенных побочных продуктов гликозилирования во время реакции» . Исследование углеводов . 439 : 50–56. дои : 10.1016/j.carres.2016.12.007 . ПМИД 28107657 .
- ^ Джо М., Бай Ю., Накарио Р.К., Лоуари Т.Л. (август 2007 г.). «Синтез докозанасахаридного арабинанского домена микобактериального арабиногалактана и предлагаемого биосинтетического предшественника октадекасахарида». J Am Chem Soc . 129 (32): 9885–901. дои : 10.1021/ja072892+ . ПМИД 17655235 .
- ^ Ву X, Bundle DR (сентябрь 2005 г.). «Синтез гликоконъюгатных вакцин против Candida albicans с использованием новой методологии линкера». J Орг. хим . 70 (18): 7381–8. дои : 10.1021/jo051065t . ПМИД 16122263 .
Книги
[ редактировать ]- Брито-Ариас, Марко (2022). Синтез и характеристика гликозидов (3-е изд.). Спрингер. дои : 10.1007/978-3-030-97854-9 . ISBN 978-3-030-97854-9 . S2CID 248302952 .