Правила Чаргаффа

Схема спаривания оснований ДНК, демонстрирующая основу правил Чаргаффа.

Правила Чаргаффа (данные Эрвином Чаргаффом ) гласят, что в ДНК любого вида и любого организма количество гуанина должно быть равно количеству цитозина , а количество аденина должно быть равно количеству тимина . оснований 1:1 Кроме того, стехиометрическое соотношение пуриновых и пиримидиновых (т.е. A+G=T+C) должно существовать. Этот паттерн обнаружен в обеих цепях ДНК. Их открыл химик австрийского происхождения Эрвин Чаргафф. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} в конце 1940-х годов.

Определения

Первое правило четности

Первое правило гласит, что двухцепочечная ДНК молекула в целом имеет процентное равенство пар оснований: A% = T% и G% = C%. Строгая проверка этого правила составляет основу пар оснований Уотсона-Крика в модели двойной спирали ДНК.

Второе правило четности

Второе правило гласит, что как Α% ≈ Τ%, так и G% ≈ C% действительны для каждой из двух цепей ДНК. ^{[ 3 ]} Это описывает лишь глобальную особенность состава оснований в одной цепи ДНК. ^{[ 4 ]}

Исследовать

Второе правило четности было открыто в 1968 году. ^{[ 3 ]} В нем говорится, что в одноцепочечной ДНК количество адениновых единиц примерно равно количеству тимина (%A ≈ %T), а количество цитозиновых единиц примерно равно количеству гуанина (%C ≈ %G). .

Первое эмпирическое обобщение второго правила четности Чаргаффа, названное принципом симметрии, было предложено Винаякумаром В. Прабху. ^{[ 5 ]} в 1993 году. Этот принцип гласит, что для любого данного олигонуклеотида его частота примерно равна частоте его комплементарного обратного олигонуклеотида. Теоретическое обобщение ^{[ 6 ]} был математически выведен Мишелем Э.Б. Ямагиши и Роберто Х. Хераи в 2011 году. ^{[ 7 ]}

В 2006 году было показано, что это правило распространяется на четыре ^{[ 2 ]} из пяти типов двухцепочечных геномов; в частности, это относится к эукариотическим хромосомам , бактериальным хромосомам, вирусным геномам с двухцепочечной ДНК и хромосомам архей . ^{[ 8 ]} Это не применимо к органеллярным геномам ( митохондриям и пластидам ) размером менее ~ 20-30 т.п.н. , а также к геномам одноцепочечной ДНК (вирусным) или любому типу генома РНК . Основания для этого правила все еще изучаются, хотя размер генома может играть роль.

Гистограмма, показывающая, как 20309 хромосом соответствуют второму правилу четности Чаргаффа.

Само правило имеет последствия. В большинстве бактериальных геномов (которые обычно на 80–90%) кодируют гены, расположенные таким образом, что примерно 50% кодирующей последовательности лежит на каждой цепи. Вацлав Шибальский в 1960-х годах показал, что в бактериофагов кодирующих последовательностях пурины (A и G) превышают пиримидины (C и T). ^{[ 9 ]} Это правило с тех пор было подтверждено и на других организмах, и теперь его, вероятно, следует назвать « правилом Шибальского ». Хотя правило Шибальского в целом справедливо, известны исключения. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Биологическая основа правления Шибальского пока неизвестна.

Совместный эффект второго правила Чаргаффа и правила Шибальского можно увидеть в бактериальных геномах, где кодирующие последовательности распределены неравномерно. Генетический код состоит из 64 кодонов , из которых 3 функционируют как терминирующие кодоны: в норме в белках присутствует только 20 аминокислот . (Есть две необычные аминокислоты — селеноцистеин и пирролизин — обнаруженные в ограниченном числе белков и кодируемые стоп-кодонами — TGA и TAG соответственно.) Несовпадение между количеством кодонов и аминокислот позволяет нескольким кодонам кодировать один и тот же кодон. аминокислота — такие кодоны обычно различаются только по третьему положению основания кодона.

Многомерный статистический анализ использования кодонов в геномах с неравным количеством кодирующих последовательностей на двух цепях показал, что использование кодонов в третьей позиции зависит от цепи, на которой расположен ген. Вероятно, это результат правил Шибальского и Чаргаффа. Из-за асимметрии использования пиримидина и пурина в кодирующих последовательностях цепь с большим содержанием кодирования будет иметь тенденцию иметь большее количество пуриновых оснований (правило Шибальского). Поскольку количество пуриновых оснований в очень хорошем приближении будет равно числу их комплементарных пиримидинов в одной и той же цепи, а поскольку кодирующие последовательности занимают 80–90% цепи, по-видимому, существует (1) селективное давление на третьем основании, чтобы минимизировать количество пуриновых оснований в цепи с большим содержанием кодирования; и (2) что это давление пропорционально несоответствию длины кодирующих последовательностей между двумя цепями.

Второе правило четности Чаргаффа для прокариотических 6-меров.

Высказано предположение, что возникновение отклонения от правила Чаргаффа в органеллах является следствием механизма репликации. ^{[ 13 ]} Во время репликации нити ДНК расходятся. В одноцепочечной ДНК цитозин спонтанно медленно дезаминируется до аденозина C в A ( трансверсия ). Чем длиннее нити разделены, тем больше количество дезаминирования. По причинам, которые пока не ясны, нити имеют тенденцию существовать дольше в одиночной форме в митохондриях, чем в хромосомной ДНК. Этот процесс имеет тенденцию давать одну цепь, обогащенную гуанином (G) и тимином (T), с ее комплементом, обогащенным цитозином (C) и аденозином (A), и этот процесс мог привести к отклонениям, обнаруженным в митохондриях. ^{[ нужна ссылка ]}^{[ сомнительно – обсудить ]}

Второе правило Чаргаффа, по-видимому, является следствием более сложного правила четности: в одной цепи ДНК любой олигонуклеотид ( к-мер или n-грамм ; длина ≤ 10) присутствует в равных количествах со своим обратным комплементарным нуклеотидом. Из-за вычислительных требований это не было проверено во всех геномах для всех олигонуклеотидов. Это было проверено для триплетных олигонуклеотидов на большом наборе данных. ^{[ 14 ]} Альбрехт-Бюлер предположил, что это правило является следствием эволюции геномов в процессе инверсии и транспозиции . ^{[ 14 ]} Этот процесс, по-видимому, не затронул митохондриальные геномы. Второе правило четности Чаргаффа, по-видимому, распространяется с уровня нуклеотидов на популяции триплетов кодонов в случае цельной одноцепочечной ДНК человеческого генома. ^{[ 15 ]} Своего рода «второе правило четности Чаргаффа на уровне кодонов» предлагается следующим образом:

Внутрицепочечные отношения между процентами популяций кодонов
Первый кодон	Второй кодон	Предлагаемая связь	Подробности
`Twx` (1-я базовая позиция — T)	`yzA` (3-я базовая позиция — А)	% `Twx` $\simeq$ % `yzA`	`Twx` и `yzA` являются зеркальными кодонами, например `TCG` и `CGA`
`Cwx` (1-я базовая позиция — C)	`yzG` (3-я базовая позиция — G)	% `Cwx` $\simeq$ % `yzG`	`Cwx` и `yzG` являются зеркальными кодонами, например `CTA` и `TAG`
`wTx` (2-я базовая позиция — T)	`yAz` (2-я базовая позиция — А)	% `wTx` $\simeq$ % `yAz`	`wTx` и `yAz` являются зеркальными кодонами, например `CTG` и `CAG`
`wCx` (2-я базовая позиция — C)	`yGz` (2-я базовая позиция — G)	% `wCx` $\simeq$ % `yGz`	`wCx` и `yGz` являются зеркальными кодонами, например `TCT` и `AGA`
`wxT` (3-я базовая позиция — Т)	`Ayz` (1-я базовая позиция — A)	% `wxT` $\simeq$ % `Ayz`	`wxT` и `Ayz` являются зеркальными кодонами, например `CTT` и `AAG`
`wxC` (3-я базовая позиция — C)	`Gyz` (1-я базовая позиция — G)	% `wxC` $\simeq$ % `Gyz`	`wxC` и `Gyz` являются зеркальными кодонами, например `GGC` и `GCC`

Примеры: вычисление всего генома человека с использованием первой рамки считывания кодонов обеспечивает:

36530115 TTT and 36381293 AAA (ratio % = 1.00409). 2087242 TCG and 2085226 CGA (ratio % = 1.00096), etc...

В 2020 году высказано предположение, что физические свойства дцДНК (двухцепочечная ДНК) и тенденция к максимальной энтропии всех физических систем являются причиной второго правила четности Чаргаффа. ^{[ 16 ]} Симметрии и закономерности, присутствующие в последовательностях дцДНК, могут возникать только из физических особенностей молекулы дцДНК и принципа максимальной энтропии, а не из-за биологического или экологического эволюционного давления.

Процент оснований в ДНК

Следующая таблица представляет собой репрезентативную выборку данных Эрвина Чаргаффа за 1952 год, в которой указан базовый состав ДНК различных организмов и подтверждается оба правила Чаргаффа. ^{[ 17 ]} Такой организм, как φX174, со значительным отклонением от A/T и G/C, равным единице, указывает на одноцепочечную ДНК.

Организм	Таксон	%А	%G	%С	%Т	В	Г/К	%GC	%В
кукуруза	Зеа	26.8	22.8	23.2	27.2	0.99	0.98	46.1	54.0
Осьминог	Осьминог	33.2	17.6	17.6	31.6	1.05	1.00	35.2	64.8
Курица	Галл	28.0	22.0	21.6	28.4	0.99	1.02	43.7	56.4
Крыса	Раттус	28.6	21.4	20.5	28.4	1.01	1.00	42.9	57.0
Человек	гомо	29.3	20.7	20.0	30.0	0.98	1.04	40.7	59.3
Кузнечик	Прямокрылые	29.3	20.5	20.7	29.3	1.00	0.99	41.2	58.6
Морской еж	Эхинодея	32.8	17.7	17.3	32.1	1.02	1.02	35.0	64.9
Пшеница	Тритикум	27.3	22.7	22.8	27.1	1.01	1.00	45.5	54.4
Дрожжи	Сахаромицеты	31.3	18.7	17.1	32.9	0.95	1.09	35.8	64.4
кишечная палочка	Эшерихия	24.7	26.0	25.7	23.6	1.05	1.01	51.7	48.3
φX174	ФиХ174	24.0	23.3	21.5	31.2	0.77	1.08	44.8	55.2

См. также

Генетические коды

Ссылки

^ Элсон Д., Чаргафф Э. (1952). «О содержании дезоксирибонуклеиновой кислоты в гаметах морского ежа». Эксперименты . 8 (4): 143–145. дои : 10.1007/BF02170221 . ПМИД 14945441 . S2CID 36803326 .
^ Jump up to: ^а ^б Чаргафф Э., Липшиц Р., Грин С. (1952). «Состав дезоксипентозных нуклеиновых кислот четырех родов морских ежей» . J Биол Хим . 195 (1): 155–160. дои : 10.1016/S0021-9258(19)50884-5 . ПМИД 14938364 . S2CID 11358561 .
^ Jump up to: ^а ^б Руднер, Р; Каркас, доктор медицинских наук; Чаргафф, Э. (1968). «Разделение ДНК B. Subtilis на комплементарные цепи. 3. Прямой анализ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 60 (3): 921–2. Бибкод : 1968PNAS...60..921R . дои : 10.1073/pnas.60.3.921 . ПМК 225140 . ПМИД 4970114 .
^ Чжан CT, Чжан Р, Оу HY (2003). «База данных Z-кривых: орафическое представление последовательностей генома» . Биоинформатика . 19 [выпуск=5 (5): 590–599. doi : 10.1093/биоинформатика/btg041 . ПМИД 12651717 .
^ Прабху В.В. (1993). «Наблюдение симметрии в длинных нуклеотидных последовательностях» . Исследования нуклеиновых кислот . 21 (12): 2797–2800. дои : 10.1093/нар/21.12.2797 . ПМК 309655 . ПМИД 8332488 .
^ Ямагиси МЭБ (2017). Математическая грамматика биологии . SpringerBriefs по математике. Спрингер. arXiv : 1112.1528 . дои : 10.1007/978-3-319-62689-5 . ISBN 978-3-319-62688-8 . S2CID 16742066 .
^ Ямагиши М.Э., Хераи Р.Х. (2011). «Грамматика биологии» Чаргаффа: новые фрактальные правила . SpringerBriefs по математике. arXiv : 1112.1528 . дои : 10.1007/978-3-319-62689-5 . ISBN 978-3-319-62688-8 . S2CID 16742066 .
^ Митчелл Д., Бридж Р. (2006). «Проверка второго правила Чаргаффа». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 340 (1): 90–94. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.11.160 . ПМИД 16364245 .
^ Шибальски В., Кубински Х., Шелдрик О. (1966). «Пиримидиновые кластеры на транскрипционной цепи ДНК и их возможная роль в инициации синтеза РНК». Холодный источник Harb Symp Quant Biol . 31 : 123–127. дои : 10.1101/SQB.1966.031.01.019 . ПМИД 4966069 .
^ Кристилло А.Д. (1998). Характеристика генов переключения G0/G1 в культивируемых Т-лимфоцитах . Кингстон, Онтарио, Канада: Королевский университет.
^ Белл С.Дж., Форсдайк Д.Р. (1999). «Отклонения от второго правила четности Чаргаффа коррелируют с направлением транскрипции». J Теория Биол . 197 (1): 63–76. Бибкод : 1999JThBi.197...63B . дои : 10.1006/jtbi.1998.0858 . ПМИД 10036208 .
^ Лао П.Дж., Форсдайк Д.Р. (2000). «Термофильные бактерии строго подчиняются правилу направления транскрипции Шибальского и вежливо загружают РНК пуринами как аденином, так и гуанином» . Геномные исследования . 10 (2): 228–236. дои : 10.1101/гр.10.2.228 . ПМК 310832 . ПМИД 10673280 .
^ Николау С., Альмирантис Ю. (2006). «Отклонения от второго правила четности Чаргаффа в органеллярной ДНК. Взгляд на эволюцию органелларных геномов». Джин . 381 : 34–41. дои : 10.1016/j.gene.2006.06.010 . ПМИД 16893615 .
^ Jump up to: ^а ^б Альбрехт-Бюлер Г (2006). «Асимптотически возрастающее соответствие геномов второму правилу четности Чаргаффа посредством инверсий и инвертированных транспозиций» . Proc Natl Acad Sci США . 103 (47): 17828–17833. Бибкод : 2006PNAS..10317828A . дои : 10.1073/pnas.0605553103 . ПМЦ 1635160 . ПМИД 17093051 .
^ Перес, Ж.-К. (сентябрь 2010 г.). «Популяции кодонов в одноцепочечной цельной ДНК человеческого генома фрактальны и точно настроены по золотому сечению 1,618». Междисциплинарные науки: Вычислительные науки о жизни . 2 (3): 228–240. дои : 10.1007/s12539-010-0022-0 . ПМИД 20658335 . S2CID 54565279 .
^ Пьеро Фариселл, Кристиан Таччоли, Лука Пагани и Амос Маритан (апрель 2020 г.). «Симметрия последовательностей ДНК вследствие случайности: происхождение второго правила четности Чаргаффа» . Брифинги по биоинформатике . 22 (весна04): 2172–2181. дои : 10.1093/bib/bb041 . ПМЦ 7986665 . ПМИД 32266404 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Бансал М (2003). «Структура ДНК: новый взгляд на двойную спираль Уотсона-Крика» (PDF) . Современная наука . 85 (11): 1556–1563. Архивировано из оригинала (PDF) 26 июля 2014 г. Проверено 26 июля 2013 г.

Дальнейшее чтение

Шибальски В., Кубински Х., Шелдрик П. (1966). «Пиримидиновые кластеры на транскрибирующих цепях ДНК и их возможная роль в инициации синтеза РНК». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 31 : 123–127. дои : 10.1101/SQB.1966.031.01.019 . ПМИД 4966069 .
Лобри-младший (1996). «Асимметричные замены в двух цепях ДНК бактерий» . Мол. Биол. Эвол . 13 (5): 660–665. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a025626 . ПМИД 8676740 .
Лафей Б., Ллойд А.Т., Маклин М.Дж., Дивайн К.М., Шарп П.М., Вулф К.Х. (1999). «Состав протеома и использование кодонов у спирохет: мутационные предубеждения, специфичные для вида и цепи ДНК» . Нуклеиновые кислоты Рез . 27 (7): 1642–1649. дои : 10.1093/нар/27.7.1642 . ПМК 148367 . ПМИД 10075995 .
Маклин М.Дж., Вулф К.Х., Дивайн К.М. (1998). «Ошибки в базовом составе, ориентация репликации и ориентация генов в 12 геномах прокариот». Джей Мол Эвол . 47 (6): 691–696. Бибкод : 1998JMolE..47..691M . CiteSeerX 10.1.1.28.9035 . дои : 10.1007/PL00006428 . ПМИД 9847411 . S2CID 12917481 .
Макинерни Дж.О. (1998). «Репликационная и транскрипционная селекция использования кодонов у Borrelia burgdorferi» . Proc Natl Acad Sci США . 95 (18): 10698–10703. Бибкод : 1998PNAS...9510698M . дои : 10.1073/pnas.95.18.10698 . ПМК 27958 . ПМИД 9724767 .

Внешние ссылки

База данных Атласа генома CBS, заархивированная 16 мая 2016 г. в Португальском веб-архиве, содержит сотни примеров искажения базы и возникновения проблем. ^{[ 1 ]}
База данных геномов Z-кривых — инструмент трехмерной визуализации и анализа геномов. ^{[ 2 ]}

^ Халлин П.Ф., Дэвид Ассери Д. (2004). «База данных атласа генома CBS: динамическое хранилище биоинформатических результатов и данных последовательностей» . Биоинформатика . 20 (18): 3682–3686. doi : 10.1093/биоинформатика/bth423 . ПМИД 15256401 .
^ Чжан CT, Чжан Р, Оу HY (2003). «База данных Z-кривых: графическое представление последовательностей генома» . Биоинформатика . 19 (5): 593–599. doi : 10.1093/биоинформатика/btg041 . ПМИД 12651717 .

[Elson1952-1] Элсон Д., Чаргафф Э. (1952). «О содержании дезоксирибонуклеиновой кислоты в гаметах морского ежа». Эксперименты . 8 (4): 143–145. дои : 10.1007/BF02170221 . ПМИД 14945441 . S2CID 36803326 .

[Chargaff1952-2] Jump up to: ^а ^б Чаргафф Э., Липшиц Р., Грин С. (1952). «Состав дезоксипентозных нуклеиновых кислот четырех родов морских ежей» . J Биол Хим . 195 (1): 155–160. дои : 10.1016/S0021-9258(19)50884-5 . ПМИД 14938364 . S2CID 11358561 .

[Rudner1968-3] Jump up to: ^а ^б Руднер, Р; Каркас, доктор медицинских наук; Чаргафф, Э. (1968). «Разделение ДНК B. Subtilis на комплементарные цепи. 3. Прямой анализ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 60 (3): 921–2. Бибкод : 1968PNAS...60..921R . дои : 10.1073/pnas.60.3.921 . ПМК 225140 . ПМИД 4970114 .

[Zhung2003_externallinks-4] Чжан CT, Чжан Р, Оу HY (2003). «База данных Z-кривых: орафическое представление последовательностей генома» . Биоинформатика . 19 [выпуск=5 (5): 590–599. doi : 10.1093/биоинформатика/btg041 . ПМИД 12651717 .

[5] Прабху В.В. (1993). «Наблюдение симметрии в длинных нуклеотидных последовательностях» . Исследования нуклеиновых кислот . 21 (12): 2797–2800. дои : 10.1093/нар/21.12.2797 . ПМК 309655 . ПМИД 8332488 .

[6] Ямагиси МЭБ (2017). Математическая грамматика биологии . SpringerBriefs по математике. Спрингер. arXiv : 1112.1528 . дои : 10.1007/978-3-319-62689-5 . ISBN 978-3-319-62688-8 . S2CID 16742066 .

[7] Ямагиши М.Э., Хераи Р.Х. (2011). «Грамматика биологии» Чаргаффа: новые фрактальные правила . SpringerBriefs по математике. arXiv : 1112.1528 . дои : 10.1007/978-3-319-62689-5 . ISBN 978-3-319-62688-8 . S2CID 16742066 .

[8] Митчелл Д., Бридж Р. (2006). «Проверка второго правила Чаргаффа». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 340 (1): 90–94. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.11.160 . ПМИД 16364245 .

[Szybalski1966-9] Шибальски В., Кубински Х., Шелдрик О. (1966). «Пиримидиновые кластеры на транскрипционной цепи ДНК и их возможная роль в инициации синтеза РНК». Холодный источник Harb Symp Quant Biol . 31 : 123–127. дои : 10.1101/SQB.1966.031.01.019 . ПМИД 4966069 .

[Cristillo1998-10] Кристилло А.Д. (1998). Характеристика генов переключения G0/G1 в культивируемых Т-лимфоцитах . Кингстон, Онтарио, Канада: Королевский университет.

[Bell1999-11] Белл С.Дж., Форсдайк Д.Р. (1999). «Отклонения от второго правила четности Чаргаффа коррелируют с направлением транскрипции». J Теория Биол . 197 (1): 63–76. Бибкод : 1999JThBi.197...63B . дои : 10.1006/jtbi.1998.0858 . ПМИД 10036208 .

[Lao2000-12] Лао П.Дж., Форсдайк Д.Р. (2000). «Термофильные бактерии строго подчиняются правилу направления транскрипции Шибальского и вежливо загружают РНК пуринами как аденином, так и гуанином» . Геномные исследования . 10 (2): 228–236. дои : 10.1101/гр.10.2.228 . ПМК 310832 . ПМИД 10673280 .

[Nikolaou2006-13] Николау С., Альмирантис Ю. (2006). «Отклонения от второго правила четности Чаргаффа в органеллярной ДНК. Взгляд на эволюцию органелларных геномов». Джин . 381 : 34–41. дои : 10.1016/j.gene.2006.06.010 . ПМИД 16893615 .

[Albrecht-Buehler2006-14] Jump up to: ^а ^б Альбрехт-Бюлер Г (2006). «Асимптотически возрастающее соответствие геномов второму правилу четности Чаргаффа посредством инверсий и инвертированных транспозиций» . Proc Natl Acad Sci США . 103 (47): 17828–17833. Бибкод : 2006PNAS..10317828A . дои : 10.1073/pnas.0605553103 . ПМЦ 1635160 . ПМИД 17093051 .

[15] Перес, Ж.-К. (сентябрь 2010 г.). «Популяции кодонов в одноцепочечной цельной ДНК человеческого генома фрактальны и точно настроены по золотому сечению 1,618». Междисциплинарные науки: Вычислительные науки о жизни . 2 (3): 228–240. дои : 10.1007/s12539-010-0022-0 . ПМИД 20658335 . S2CID 54565279 .

[16] Пьеро Фариселл, Кристиан Таччоли, Лука Пагани и Амос Маритан (апрель 2020 г.). «Симметрия последовательностей ДНК вследствие случайности: происхождение второго правила четности Чаргаффа» . Брифинги по биоинформатике . 22 (весна04): 2172–2181. дои : 10.1093/bib/bb041 . ПМЦ 7986665 . ПМИД 32266404 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[Bansal2003-17] Бансал М (2003). «Структура ДНК: новый взгляд на двойную спираль Уотсона-Крика» (PDF) . Современная наука . 85 (11): 1556–1563. Архивировано из оригинала (PDF) 26 июля 2014 г. Проверено 26 июля 2013 г.

[Hallin2004-18] Халлин П.Ф., Дэвид Ассери Д. (2004). «База данных атласа генома CBS: динамическое хранилище биоинформатических результатов и данных последовательностей» . Биоинформатика . 20 (18): 3682–3686. doi : 10.1093/биоинформатика/bth423 . ПМИД 15256401 .

[Zhang2003_externallinks-19] Чжан CT, Чжан Р, Оу HY (2003). «База данных Z-кривых: графическое представление последовательностей генома» . Биоинформатика . 19 (5): 593–599. doi : 10.1093/биоинформатика/btg041 . ПМИД 12651717 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 1 ]

[ 2 ]