ГОВОРИТ1
| ГОВОРИТ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | DIRAS1 , Di-Ras1, GBTS1, RIG, ГТФаза семейства DIRAS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 607862 ; МГИ : 2183442 ; Гомологен : 64823 ; GeneCards : DIRAS1 ; ОМА : DIRAS1 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ГТФ-связывающий белок Di-Ras1 (DIRAS1), также известный как Ras-связанный ингибитор роста клеток (RIG), представляет собой белок , который у человека кодируется геном DIRAS1 и расположен на участке хромосомы 10p13.3. [ 5 ] Этот ген является членом суперсемейства Ras и высоко экспрессируется в тканях сердца и мозга. [ 6 ] DIRAS1 отличается от других членов суперсемейства Ras из-за замены аминокислот в киназы RAF и Ha-RAS, что имеет решающее значение для гидролиза GTP. [ 7 ] Из-за этих замен DIRAS1 имеет низкий уровень активности GTPase и существует в виде GTP-связанной формы, что позволяет предположить, что DIRAS1 может регулировать развитие клеток иным образом, чем другие члены суперсемейства Ras . [ 7 ]
DIRAS1 связан с глиобластомой человека , колоректальным раком, почечно-клеточным раком и раком яичников . [ 5 ] Ген DIRAS1 включает два экзона с длиной 597 п.н. кодирующей белок областью [ 6 ] Белок DIRAS1 представляет собой ГТФазу, принадлежащую к суперсемейству Ras, и имеет 40–50% гомологию с Ras и Rap . [ 8 ] DIRAS1 отличается от более хорошо изученного DIRAS3 длиной своих N-концевых отростков. [ 8 ]
Структура и функции
[ редактировать ]Хотя RIG структурно похож на другие белки ГТФазы, его функция значительно отличается от Ras. Ras представляет собой онкогенный белок, участвующий в клеточной пролиферации и передаче сигнала, и хотя суперсемейство Ras обычно состоит из положительных регуляторов роста, RIG представляет собой ген-супрессор опухолей. В отличие от Ras, RIG действует как ингибитор роста клеток, действуя таким образом как негативный регулятор роста. Также было показано, что RIG обладает меньшей активностью ГТФазы , чем большинство белков Ras, хотя эти белки имеют очень схожую структуру. [ 6 ]
Считается, что основной причиной этих резких различий в функциях являются структурные различия между RIG и суперсемейством Ras. Отрицательная регуляция роста, проявляемая RIG, скорее всего, обусловлена уникальной длиной его N-концевого участка. Эта последовательность обычно не встречается в суперсемействе Ras, большинство из которых не проявляют ингибирующей активности в отношении роста клеток и даже действуют как положительные регуляторы роста. Более короткий из 4 аминокислот N-конец DIRAS1 и DIRAS 2, лишенный богатого лейцином гидрофобного домена, может объяснять различия в механизмах аутофагии между DIRAS1, DIRAS2 и DIRAS3. [ 8 ]
Роль в раке
[ редактировать ]Считается, что DIRAS1 является супрессором некоторых злокачественных опухолей человека. [ 9 ] DIRAS1, наряду с DIRAS2, связан с общей выживаемостью без прогрессирования. [ 8 ] Повторная экспрессия гена DIRAS1 индуцирует и регулирует аутофагию путем ингибирования сигнального пути AKT1-MTOR и RAS-MAPK и модуляции ядерной локализации связанных с аутофагией транскрипционных факторов FOXO3/FOXO3A и TFEB, что позволяет предположить, что DIRAS1, наряду с DIRAS2, может вести себя в качестве суррогатов DIRAS3 в мышином геноме и может функционировать как резервная система для аутофагии у людей. [ 8 ] Ген DIRAS3 был утерян из генома мыши в результате теломерной хромосомной перестройки. [ 8 ]
Было обнаружено, что в рака яичников клетках повторная экспрессия гена DIRAS1 ингибирует рост раковых клеток in vitro. [ 8 ] Кроме того, краткосрочная жизнеспособность клеток также значительно снижалась, что определялось колориметрическим окрашиванием сульфородамином B. [ 8 ] Хотя не было обнаружено, что DIRAS1 в первую очередь ингибирует рост клеток посредством механизмов апоптоза или остановки клеточного цикла, путь аутофагии важен для ингибирования роста, индуцированного DIRAS1. [ 8 ]
Экспрессию DIRAS1 в клетках остеосаркомы анализировали с использованием метода вестерн-блоттинга и регулировали гены, кодирующие белки METTL3 и METTL14. [ 10 ] Хотя хорошо известно, что сигнальные пути ERK и AKT играют важную роль в онкогенезе и метастазировании остеосаркомы, белок DIRAS1 регулирует Сигнальный путь Akt/PKB в клетках остеосаркомы. [ 10 ] Путь ERK важен для развития клеток, а чрезмерная активация пути ERK приводит к развитию и прогрессированию рака. [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000176490 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000043670 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Ротхаммер-Хэмпл Т., Лизенбергер Ф., Хансен Н., Ходжа С., Делич С., Райфенбергер Г. и др. (октябрь 2021 г.). «Частая эпигенетическая инактивация DIRAS-1 и DIRAS-2 способствует устойчивости глиом к химиотерапевтическим препаратам» . Раки . 13 (20): 5113. doi : 10.3390/cancers13205113 . ПМЦ 8534260 . ПМИД 34680261 .
- ^ Jump up to: а б с «Человеческий ген DIRAS1 (ENST00000323469.5) из GENCODE V44» .
- ^ Jump up to: а б «Di-Ras, особая подгруппа ГТФаз семейства Ras с уникальными биохимическими свойствами *» . Архивировано из оригинала 21 апреля 2024 г. Проверено 21 апреля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Номан М.З., Берхем Г., Джанджи Б. (март 2018 г.). «Нацеленная аутофагия блокирует рост меланомы, выводя на поле битвы с опухолью естественные клетки-киллеры» . Аутофагия . 14 (4): 730–732. дои : 10.1080/15548627.2018.1427398 . ПМЦ 5959322 . ПМИД 29368981 .
- ^ Лю Х, Шу В, Лю Т, Ли Ц, Гун М (июнь 2022 г.). «Анализ функции и механизма DIRAS1 при остеосаркоме» . Ткани и клетки . 76 : 101794. doi : 10.1016/j.tice.2022.101794 . ПМИД 35413492 .
- ^ Jump up to: а б Лю Х, Шу В, Лю Т, Ли Ц, Гун М (2022). «Анализ функции и механизма DIRAS1 при остеосаркоме» . Ткань и клетка . 76 . doi : 10.1016/j.tice.2022.101794 . ПМИД 35413492 . Архивировано из оригинала 21 апреля 2024 г. Проверено 14 апреля 2024 г.
- ^ Го Ю, Пан В., Лю С., Шен, З., Сюй Ю. и др. (январь 2020 г.). «Сигнальный путь ERK/MAPK и онкогенез (обзор)» . Экспериментальная и терапевтическая медицина . 19 (3): 1997–2007. дои : 10.3892/etm.2020.8454 . ПМК 7027163 . ПМИД 32104259 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Эллис К.А., Вос MD, Хауэлл Х., Валлекорса Т., Фултс Д.В., Кларк Г.Дж. (июль 2002 г.). «Rig — это новый Ras-родственный белок и потенциальный супрессор нервных опухолей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (15): 9876–9881. Бибкод : 2002PNAS...99.9876E . дои : 10.1073/pnas.142193799 . ПМЦ 125049 . ПМИД 12107278 .
- Бурас Э., Каракиулаки М., Бугиукас К.И., Айвалиотис М., Цимагиоргис Г., Чурдакис М. (август 2019 г.). «Метилирование промотора гена и рак: общий обзор». Джин . 710 : 333–340. дои : 10.1016/j.gene.2019.06.023 . ПМИД 31202904 .
- Чжэн Р., Гао Д., Хэ Т., Чжан М., Чжан Х., Линху Э. и др. (2017). «Метилирование DIRAS1 способствует прогрессированию колоректального рака и может служить маркером плохого прогноза» . Клиническая эпигенетика . 9:50 . дои : 10.1186/s13148-017-0348-0 . ПМЦ 5424295 . ПМИД 28491151 .