DIRAS3 (ген)
| ДИРАС3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | DIRAS3 , ARHI, NOEY2, ГТФаза 3 семейства DIRAS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 605193 ; Гомологен : 48296 ; GeneCards : DIRAS3 ; ОМА : DIRAS3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ГТФ-связывающий белок Di-Ras3 (DIRAS3), также известный как член гомологии аплизии ras I (ARHI), представляет собой белок , который у человека кодируется геном DIRAS3 . [ 3 ]
Этот ген является членом суперсемейства Ras и экспрессируется в нормальных эпителиальных клетках яичников и молочной железы, но не экспрессируется при раке яичников и молочной железы. Это импринтированный по материнской линии ген с моноаллельной экспрессией отцовского аллеля, который связан с подавлением роста. Таким образом, этот ген, по-видимому, является предполагаемым геном-супрессором опухоли, функция которого прекращается при раке яичников и молочной железы. [ 3 ]
DIRAS3 связан с раком молочной железы, а также раком яичников . Ген DIRAS3 включает один промотор , два экзона и один интрон с белково-кодирующей областью длиной 687 п.о. , которая кодирует белок массой 26 кДа. [ 4 ] Белок DIRAS3 представляет собой ГТФазу, принадлежащую к суперсемейству Ras, и имеет 50–60% гомологию с Ras и Rap , двумя другими небольшими GTP-связывающими белками. [ 4 ] Снижение экспрессии DIRAS3 зарегистрировано в 70% случаев инвазивного рака молочной железы. [ 5 ]
Структура и функции
[ редактировать ]Хотя ARHI структурно похож на другие белки ГТФазы, его функция значительно отличается от Ras. Ras представляет собой онкогенный белок, участвующий в клеточной пролиферации и передаче сигналов, и хотя суперсемейство Ras обычно состоит из положительных регуляторов роста, ARHI является геном-супрессором опухолей. В отличие от Ras, ARHI действует как ингибитор роста клеток, действуя таким образом как отрицательный регулятор роста. Также было показано, что ARHI обладает меньшей активностью ГТФазы, чем большинство белков Ras, хотя эти белки имеют очень схожую структуру. [ 6 ]
Считается, что основной причиной этих резких различий в функциях являются структурные различия между ARHI и суперсемейством Ras. из 34 аминокислот Отрицательная регуляция роста, проявляемая ARHI, скорее всего, обусловлена уникальным удлинением N-конца . Эта последовательность обычно не встречается в суперсемействе Ras, большинство из которых не проявляют ингибирующей активности в отношении роста клеток и даже действуют как положительные регуляторы роста. Удаление этого хвоста приводит к значительному снижению способности ARHI ингибировать рост клеток. Это изменение в структуре не влияет на уровни экспрессии белка или его способность связываться с GTP, что позволяет предположить, что основной функцией расширения является возникновение негативной регуляции роста этого белка.
Считается, что сниженная активность ГТФазы, наблюдаемая при ОРЗИ. [ кем? ] Это происходит из-за критических различий в трех специфических аминокислотных остатках в эффекторном домене . Эти остатки высококонсервативны в других белках Ras и имеют решающее значение для активности ГТФазы. В Расе это конкретно G 12 , А 59 и Q 61 . ARHI имеет три разные аминокислоты в эффекторном домене: A 46 , К 93 и Г 95 . Хотя ARHI по-прежнему связывает GTP с высоким сродством, его гидролиз GTP до GDP относительно низок из-за этих различий.
Роль в раке
[ редактировать ]Хотя ARHI конститутивно экспрессируется в нормальных эпителиальных клетках яичников и молочной железы , он отсутствует при раке, обнаруженном в этих тканях, где экспрессия ARHI не обнаружена. [ 7 ] В нераковых клетках сигналы фактора роста связывают N- и C-концы ARHI с плазматической мембраной, где они могут взаимодействовать с C-RAF. Это взаимодействие ингибирует активацию MEK и ERK и даже миграцию клеток. [ 8 ] Таким образом, в раковых тканях, где ARHI не экспрессируется, клетки будут мигрировать; возможно, это является причиной метастазов, особенно при раке молочной железы.
ARHI также влияет на клеточный цикл, в частности на сильное ингибирование ARHI промотора циклина D1. [ 7 ] Циклин D1 является важным белком в переходе клеток от фазы G1 к фазе S, и его регуляция с помощью ARHI имеет решающее значение для поддержания здоровых клеток. Это механизм, с помощью которого ARHI подавляет рост клеток и действует как негативный регулятор роста. Потеря функции ARHI может привести к неконтролируемому росту клеток, и, фактически, уровень циклина D1 часто повышается при раке яичников и инвазивной карциноме молочной железы, когда обнаруживается, что уровень ARHI снижается . [ 7 ] Когда ARHI вводится в раковые клетки, лишенные этого гена, в дополнение к снижению регуляции циклина D1 возникает множество реакций. [ 6 ] К ним относятся индукция р21 , активация JNK и снижение передачи сигналов по пути Ras/MAP . [ 6 ] Таким образом, нарушение любого из этих процессов (возникающее в результате потери ARHI ) может привести к раку.
Ген «ARHI» импринтируется по материнской линии (экспрессируется моноаллельно) и специфически картируется на участке 1p31, который является распространенным участком потери гетерозиготности (LOH). Этот локус на хромосоме 1 является наиболее частой делецией при раке молочной железы и яичников. Поскольку этот ген импринтирован по материнской линии, LOH неимпринтированного аллеля (отцовской копии) приводит к потере экспрессии ARHI. Хотя LOH встречается в 40% случаев рака яичников и молочной железы, другим типичным механизмом подавления генов является метилирование. Поскольку экспрессия ARHI снижается в 70% случаев инвазивного рака молочной железы, аберрантное метилирование почти наверняка является другим распространенным механизмом подавления гена. [ 5 ] В «ARHI» обнаружены три CpG-островка, которые являются общими участками эпигенетической регуляции, а гиперметилирование этих регионов в других генах-супрессорах опухолей наблюдалось при различных видах рака. Например, снижение экспрессии BRCA1 в раковой ткани связано с гиперметилированием промотора «BRCA1». [ 5 ] Действительно, гиперметилирование некоторых CpG-островков было связано со снижением экспрессии ARHI, и белок демонстрировал соответствующую повторную экспрессию после деметилирования областей. [ 5 ]
Поскольку ген импринтирован, модель двухударного онкогенеза, предложенная Кнудсоном, сводится к более уязвимой ситуации. Неэкспрессия материнского аллеля оставляет гену только один «удар» с точки зрения любого количества мутационных механизмов, наиболее распространенными из которых являются LOH и гиперметилирование промотора гена. [ 5 ] Таким образом, импринтированный ген «ARHI» имеет высокий риск возникновения рака из-за его восприимчивости к мутациям и эпигенетическим модификациям.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000162595 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: семейство DIRAS, GTP-связывающий RAS-подобный 3» .
- ^ Jump up to: а б Ян Дж, Ху А, Ван Л, Ли Б, Чэнь Ю, Чжао В, Сюй В, Ли Т (июнь 2009 г.). «Мутации NOEY2 при первичном раке молочной железы и гиперплазии молочной железы» . Грудь . 18 (3): 197–203. дои : 10.1016/j.breast.2009.04.004 . ПМИД 19482475 .
- ^ Jump up to: а б с д и Юань Дж., Луо Р.З., Фуджи С., Ван Л., Ху В., Андреефф М., Пан Ю., Кадота М., Осимура М., Сахин А.А., Исса Дж.П., Баст Р.К., Ю Ю (июль 2003 г.). «Аберрантное метилирование и подавление ARHI, импринтированного гена-супрессора опухоли, функция которого теряется при раке молочной железы». Исследования рака . 63 (14): 4174–80. ПМИД 12874023 .
- ^ Jump up to: а б с Луо Р.З., Фанг X, Маркес Р., Лю С.Ю., Миллс ГБ, Ляо В.С., Ю Ю, Баст Р.К. (май 2003 г.). «ARHI представляет собой небольшой G-белок, родственный Ras, с новым N-концевым расширением, который ингибирует рост рака яичников и молочной железы» . Онкоген . 22 (19): 2897–909. дои : 10.1038/sj.onc.1206380 . ПМИД 12771940 .
- ^ Jump up to: а б с Ю Ю, Сюй Ф, Пэн Х, Фанг Х, Чжао С, Ли Ю, Куэвас Б, Куо В.Л., Грей Дж.В., Сицилиано М., Миллс ГБ, Баст Р.С. (январь 1999 г.). «NOEY2 (ARHI), импринтированный предполагаемый ген-супрессор опухоли при раке яичников и молочной железы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (1): 214–9. Бибкод : 1999PNAS...96..214Y . дои : 10.1073/pnas.96.1.214 . ПМЦ 15119 . ПМИД 9874798 .
- ^ Клингауф М., Бек М., Берге У., Тургай Ю., Хайнцер С., Хорват П., Крошевски Р. (ноябрь 2012 г.). «Супрессор опухоли DiRas3 взаимодействует с C-RAF и подавляет активность MEK, ограничивая миграцию клеток». Биология клетки . 105 (2): 91–107. дои : 10.1111/boc.201200030 . ПМИД 23157514 . S2CID 19790001 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Бальюлс А., Бек М., Энель А., Робуби А., Крошевски Р., Хекман М., Рудель Т., Рапп УР (июнь 2012 г.). «Супрессор опухоли DiRas3 образует комплекс с белками H-Ras и C-RAF и регулирует локализацию, димеризацию и киназную активность C-RAF» . Журнал биологической химии . 287 (27): 23128–40. дои : 10.1074/jbc.M112.343780 . ПМК 3391090 . ПМИД 22605333 .
- Юань Дж., Луо Р.З., Фуджи С., Ван Л., Ху В., Андреефф М., Пан Ю., Кадота М., Осимура М., Сахин А.А., Исса Дж.П., Баст Р.К., Ю Ю (июль 2003 г.). «Аберрантное метилирование и подавление ARHI, импринтированного гена-супрессора опухоли, функция которого теряется при раке молочной железы». Исследования рака . 63 (14): 4174–80. ПМИД 12874023 .
- Лу Икс, Цянь Дж, Ю Ю, Ян Х, Ли Дж (сентябрь 2009 г.). «Экспрессия опухолевого супрессора ARHI ингибирует рост клеток рака поджелудочной железы, вызывая остановку клеточного цикла G1» . Отчеты онкологии . 22 (3): 635–40. дои : 10.3892/or_00000483 . ПМИД 19639215 .
- Ю Ю, Сюй Ф, Пэн Х, Фанг Х, Чжао С, Ли Ю, Куэвас Б, Куо В.Л., Грей Дж.В., Сицилиано М., Миллс ГБ, Баст Р.С. (январь 1999 г.). «NOEY2 (ARHI), импринтированный предполагаемый ген-супрессор опухоли при раке яичников и молочной железы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (1): 214–9. Бибкод : 1999PNAS...96..214Y . дои : 10.1073/pnas.96.1.214 . ПМЦ 15119 . ПМИД 9874798 .
- Ян Дж, Ху А, Ван Л, Ли Б, Чэнь Ю, Чжао В, Сюй В, Ли Т (июнь 2009 г.). «Мутации NOEY2 при первичном раке молочной железы и гиперплазии молочной железы» . Грудь . 18 (3): 197–203. дои : 10.1016/j.breast.2009.04.004 . ПМИД 19482475 .
- Пей XH, Ян Z, Лю HX, Цяо СС (октябрь 2011 г.). «Сверхэкспрессия члена I гомолога Aplasia Ras индуцирует апоптоз посредством ингибирования путей выживания в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека в культуре и в ксенотрансплантате». Международная клеточная биология . 35 (10): 1019–24. дои : 10.1042/CBI20110023 . ПМИД 21933150 . S2CID 12811622 .
- Ши З, Чжоу Х, Сюй Л, Чжан Т, Хоу Ю, Чжу В, Чжан Т (сентябрь 2002 г.). «[Экспрессия мРНК гена NOEY2 в ткани рака молочной железы и ее связь с клинико-патологическими параметрами]». Чжунхуа Чжун Лю За Чжи [Китайский онкологический журнал] . 24 (5): 475–8. ПМИД 12485503 .
- Ли BX, Ли Джей, Луо CL, Чжан MC, Ли Х, Ли LL, Сюй ХФ, Шен Ю.В., Сюэ AM, Чжао ZQ (март 2013 г.). «Экспрессия JMJD2A при инфильтрирующей карциноме протоков была заметно выше, чем при фиброаденоме, и ассоциировалась с экспрессией ARHI, p53 и ER при инфильтрирующей карциноме протоков». Индийский журнал экспериментальной биологии . 51 (3): 208–17. ПМИД 23678541 .
- Янссен Э.А., Овестад И.Т., Скаланд И., Сойланд Х., Гудлаугссон Э., Кьеллеволд К.Х., Нистед А., Сёрейде Дж.А., Баак Дж.П. (2009). «LOH на 1p31 (ARHI) и пролиферация при раке молочной железы, отрицательном по лимфатическим узлам» . Клеточная онкология . 31 (5): 335–43. дои : 10.3233/CLO-2009-0479 . ПМЦ 4619107 . ПМИД 19759414 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- NOEY2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .