Jump to content

Хлорэромицин

Хлорэромицин
Имена
Другие имена
Chloroorienticin A, A82846B, LY264826
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
Чеби
Химический
Chemspider
Кегг
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
C 73 H 88 Cl 2 N 10 O 26
Молярная масса 1 592 .45  g·mol −1
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).

Хлоруэромицин является членом гликопептидного семейства антибиотиков, таких как ванкомицин . [ 1 ] Молекула представляет собой нерибосомный полипептид , который был гликозилирован. Он состоит из семи аминокислот и трех сахаридных единиц. никогда не был на клинических этапах, Хотя хлорээремомицин был исследован полусинтетический производный хлоруэромемомицина.

Хлоруэромицин является типом гликопептидного антибиотика и работает, блокируя конструкцию клеточной стенки . Хлорэромемомицин естественным образом вырабатывается Amycolatopsis orientalis .

Хлоруэромицин был обнаружен Эли Лилли в 1980 -х годах. В 1990-х годах исследователи в Эли Лилли разработали бифенил-хлорээремомицин, в настоящее время известный как Оритаванцин , как функционализированное производное хлорээремомицина для борьбы с повышением устойчивости к антибактериальным устойчивости к ванкомицину. [ 2 ] Кластер генов хлорэнкемомицина был секвенирован Van Wageningen et al . В 1998 году. [ 3 ] После публикации многие группы экспрессировали гены и провели эксперименты, чтобы понять, как хлорээремомицин и, как расширение, ванкомицин биосинтезируется. [ Цитация необходима ]

Структура

[ редактировать ]

Хлоруэромицин состоит из семи аминокислот (три небелтеногенных и четырех протеиногенных) и трех сахаридных единиц. От n -концевого до C -конца, порядок: Me -L - Leu , L - Tyr , D - ASN , D -4- Гидроксифенилглицин (HPG), L -HPG, D -Tyr и D - 3,5 -дигидроксифенилглицин (DHPG). При ссылке на конкретные аминокислоты, эта статья будет ссылаться на аминокислоту в том порядке, в которой она появляется в гептапептиде. Хлорэмеримицин гликозилируется в AA4 с GLC- (2 → α1) -дисахаридом эпиванкозамина и в AA6 с D -BHT- (→ α1) -эпиванкозамином сахарида. [ Цитация необходима ]

Некоторые аминокислоты модифицируются до завершения гептапептида (в цис), а некоторые из них модифицируются после образования гептапептида (в транс). Во время синтеза гептапептида стереоцентеры AA3, AA4, AA6 и AA7 изменяются с L на D. Оба остатка TYR гидроксилируются и хлорируют после того, как аминокислоты были включены в растущий полипептид с образованием 4-хлор-β-гидрокситирозина (BHT). Сейчас остатки BHT сшивают с HPG AA4 через арил-эфирные связи. Арил-арийская связь образуется между AA5 и AA7 в положениях AA5-C3 и AA7-C2 на ароматических кольцах. Наконец, N-концевой leu метилирован . [ Цитация необходима ]

В дополнение к присутствию D -аминокислот, молекула имеет атропизомерную химию. Ориентации хлор-замещенных фенильных колец добавляют еще один аспект стереохимии в молекулу.

Биосинтез

[ редактировать ]

Было обнаружено, что хлоруэромицин синтезируется Amycolatopsis Orientalis .

Нерибосомная пептид-синтаза

[ редактировать ]

Нерибосомная пептидсинтаза (NRP) кодируется тремя генами: CEPA , CEPB и CEPC . CEPA связывает первые три аминокислоты; CEPB добавляет четвертый -шестой аминокислоты; CEPC добавляет последнюю аминокислоту и включает домен тиоэстеразы для высвобождения гептапептида из комплекса NRPS. [ 4 ] Растущая пептидная цепь проходит через модули для каждой аминокислоты. Основная организация каждого модуля-A-PCP-C. A или аденилирование область активирует аминокислоту домена, чтобы обеспечить перенос в PCP или пептид, несущий белок, область. Активированная аминокислота переносится в остаток цистеина в области PCP, который закрепляет аминокислоту и готовят аминокислоту, которая должна быть добавлена ​​в полипептид. C, или конденсация, область прикрепляет аминокислоту к полипептиду. Кроме того, у модулей 2, 4 и 5 есть области E, которые эпимеризуются (переключают стереохимию) добавленной аминокислоты для создания правильной конфигурации. Модуль 7, последний модуль, имеет область X и TE. Область X отвечает за рекрутирование нескольких пошивающих ферментов, которые будут выполнять необходимые реакции (галогенирование, гликозилирование, метилирование, окислительное сшивание и гидроксилирование) для получения хлорэреемомицина. [ 5 ] Наконец, TE или тиоэстераза, регион выпускает хлорээремомицин из комплекса NRPS.

Постпептидные модификации

[ редактировать ]

Модификация, необходимая для биосинтезирования зрелого хлореремомицина, включает в себя: окислительное сшивание ароматических колец, гидроксилирование и хлорирование двух остатков TYR, метилирование Leu и гликозилирование при AA4 и AA6. [ 3 ]

Окислительные сшивки катализируются ферментами oxya-c. Гликозилирование катализируется ферментами GTFA-C (кодируется ORF11-13 соответственно). Хлоринации выполняются ферментами, кодируемыми ORF10 и 18 . [ Цитация необходима ]

Полный синтез

[ редактировать ]

Не сообщается общего синтеза хлорээромицина, хотя существует несколько общих синтезов ванкомицина. Структуры ванкомицина и хлорээромицина очень похожи, различаются только в сайтах гликозилирования. Ванкомицин гликозилируется при AA4 с дисахаридом (2-бета1) -Glc-ванкозамином. Как упомянуто выше, хлорээремомицин гликозилируется в AA4 с (2-бета1)-GGLC-эпиванкозамином дисахарида и в AA6 с сахаридом бета1-эпиванкозамина.

Фармакология и химия

[ редактировать ]

Смотрите также

[ редактировать ]
  1. ^ Райт, Эндрю Г. Макартур, Джерард Д. «Комплексная база данных о устойчивости к антибиотикам» . card.mcmaster.ca . Получено 2018-06-12 . {{cite web}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  2. ^ Шарман, GJ, Try, AC, Dancer, RJ, Cho, Yr, Staroske, T., Bardsley, B., Maguire, AJ, Cooper, MA, O'Brien, DP, Williams, DH «Роли димеризации и Мембранное привязка активности гликопептидных антибиотиков против устойчивых к ванкомицину бактерий ». J. Am. Химический Соц 1997 , 119 , 12041-12047.
  3. ^ Jump up to: а беременный Van Wageningen, Ama, Kirkpatrick, PN, Williams, DH, Harris, BR, Kershaw, JK, Lennard, NJ, Jones, M., Jones, SJM, Solenberg, PJ «Секвенирование и анализ генов, вовлеченных в биосинтез ванкомицина Группа антибиотики ". Химия и биология , 1997 , 5 , 155-162.
  4. ^ Yim, G., Thaker, MN, Koteva, K., Wright, G. «Гликопептидный биосинтез антибиотиков». Журнал антибиотиков , 2017 , 67 , 31-41.
  5. ^ Haslinger, K., Peschke, M., Brieke, C., Maximowitsch. E., Cryle, MJ «X-домен пептид-синтетаз рекрутирует оксигеназы, которые имеют решающее значение для биосинтеза гликопептида». Nature , 2015 , 521 , 105-110.
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 9bef4e863fedb302e71857dc6f7096c7__1703089860
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/9b/c7/9bef4e863fedb302e71857dc6f7096c7.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Chloroeremomycin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)