Хлорэромицин

Хлорэромицин
Имена
	Другие имена Chloroorienticin A, A82846B, LY264826
Идентификаторы
Номер CAS	118395-73-6 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Чеби	Чеби: 29556 ;
Химический	Chembl1688951 ;
Chemspider	391744 ;
Кегг	C12014 ;
PubChem CID	445806 ;
НЕКОТОРЫЙ	X47lz2k7d ;
	показывать Дюймы
	показывать Улыбается
Характеристики
Химическая формула	C 73 H 88 Cl 2 N 10 O 26
Молярная масса	1 592 .45 g·mol −1
	За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). Infobox ссылки

Хлоруэромицин является членом гликопептидного семейства антибиотиков, таких как ванкомицин . ^{[ 1 ]} Молекула представляет собой нерибосомный полипептид , который был гликозилирован. Он состоит из семи аминокислот и трех сахаридных единиц. никогда не был на клинических этапах, Хотя хлорээремомицин был исследован полусинтетический производный хлоруэромемомицина.

Хлоруэромицин является типом гликопептидного антибиотика и работает, блокируя конструкцию клеточной стенки . Хлорэромемомицин естественным образом вырабатывается Amycolatopsis orientalis .

История

Хлоруэромицин был обнаружен Эли Лилли в 1980 -х годах. В 1990-х годах исследователи в Эли Лилли разработали бифенил-хлорээремомицин, в настоящее время известный как Оритаванцин , как функционализированное производное хлорээремомицина для борьбы с повышением устойчивости к антибактериальным устойчивости к ванкомицину. ^{[ 2 ]} Кластер генов хлорэнкемомицина был секвенирован Van Wageningen et al . В 1998 году. ^{[ 3 ]} После публикации многие группы экспрессировали гены и провели эксперименты, чтобы понять, как хлорээремомицин и, как расширение, ванкомицин биосинтезируется. ^{[ Цитация необходима ]}

Структура

Хлоруэромицин состоит из семи аминокислот (три небелтеногенных и четырех протеиногенных) и трех сахаридных единиц. От n -концевого до C -конца, порядок: Me -L - Leu , L - Tyr , D - ASN , D -4- Гидроксифенилглицин (HPG), L -HPG, D -Tyr и D - 3,5 -дигидроксифенилглицин (DHPG). При ссылке на конкретные аминокислоты, эта статья будет ссылаться на аминокислоту в том порядке, в которой она появляется в гептапептиде. Хлорэмеримицин гликозилируется в AA4 с GLC- (2 → α1) -дисахаридом эпиванкозамина и в AA6 с D -BHT- (→ α1) -эпиванкозамином сахарида. ^{[ Цитация необходима ]}

Некоторые аминокислоты модифицируются до завершения гептапептида (в цис), а некоторые из них модифицируются после образования гептапептида (в транс). Во время синтеза гептапептида стереоцентеры AA3, AA4, AA6 и AA7 изменяются с L на D. Оба остатка TYR гидроксилируются и хлорируют после того, как аминокислоты были включены в растущий полипептид с образованием 4-хлор-β-гидрокситирозина (BHT). Сейчас остатки BHT сшивают с HPG AA4 через арил-эфирные связи. Арил-арийская связь образуется между AA5 и AA7 в положениях AA5-C3 и AA7-C2 на ароматических кольцах. Наконец, N-концевой leu метилирован . ^{[ Цитация необходима ]}

В дополнение к присутствию D -аминокислот, молекула имеет атропизомерную химию. Ориентации хлор-замещенных фенильных колец добавляют еще один аспект стереохимии в молекулу.

Биосинтез

Было обнаружено, что хлоруэромицин синтезируется Amycolatopsis Orientalis .

Нерибосомная пептид-синтаза

Нерибосомная пептидсинтаза (NRP) кодируется тремя генами: CEPA , CEPB и CEPC . CEPA связывает первые три аминокислоты; CEPB добавляет четвертый -шестой аминокислоты; CEPC добавляет последнюю аминокислоту и включает домен тиоэстеразы для высвобождения гептапептида из комплекса NRPS. ^{[ 4 ]} Растущая пептидная цепь проходит через модули для каждой аминокислоты. Основная организация каждого модуля-A-PCP-C. A или аденилирование область активирует аминокислоту домена, чтобы обеспечить перенос в PCP или пептид, несущий белок, область. Активированная аминокислота переносится в остаток цистеина в области PCP, который закрепляет аминокислоту и готовят аминокислоту, которая должна быть добавлена в полипептид. C, или конденсация, область прикрепляет аминокислоту к полипептиду. Кроме того, у модулей 2, 4 и 5 есть области E, которые эпимеризуются (переключают стереохимию) добавленной аминокислоты для создания правильной конфигурации. Модуль 7, последний модуль, имеет область X и TE. Область X отвечает за рекрутирование нескольких пошивающих ферментов, которые будут выполнять необходимые реакции (галогенирование, гликозилирование, метилирование, окислительное сшивание и гидроксилирование) для получения хлорэреемомицина. ^{[ 5 ]} Наконец, TE или тиоэстераза, регион выпускает хлорээремомицин из комплекса NRPS.

Постпептидные модификации

Модификация, необходимая для биосинтезирования зрелого хлореремомицина, включает в себя: окислительное сшивание ароматических колец, гидроксилирование и хлорирование двух остатков TYR, метилирование Leu и гликозилирование при AA4 и AA6. ^{[ 3 ]}

Окислительные сшивки катализируются ферментами oxya-c. Гликозилирование катализируется ферментами GTFA-C (кодируется ORF11-13 соответственно). Хлоринации выполняются ферментами, кодируемыми ORF10 и 18 . ^{[ Цитация необходима ]}

Полный синтез

Не сообщается общего синтеза хлорээромицина, хотя существует несколько общих синтезов ванкомицина. Структуры ванкомицина и хлорээромицина очень похожи, различаются только в сайтах гликозилирования. Ванкомицин гликозилируется при AA4 с дисахаридом (2-бета1) -Glc-ванкозамином. Как упомянуто выше, хлорээремомицин гликозилируется в AA4 с (2-бета1)-GGLC-эпиванкозамином дисахарида и в AA6 с сахаридом бета1-эпиванкозамина.

Фармакология и химия

Смотрите также

Ссылки

^ Райт, Эндрю Г. Макартур, Джерард Д. «Комплексная база данных о устойчивости к антибиотикам» . card.mcmaster.ca . Получено 2018-06-12 . {{cite web}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Шарман, GJ, Try, AC, Dancer, RJ, Cho, Yr, Staroske, T., Bardsley, B., Maguire, AJ, Cooper, MA, O'Brien, DP, Williams, DH «Роли димеризации и Мембранное привязка активности гликопептидных антибиотиков против устойчивых к ванкомицину бактерий ». J. Am. Химический Соц 1997 , 119 , 12041-12047.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Van Wageningen, Ama, Kirkpatrick, PN, Williams, DH, Harris, BR, Kershaw, JK, Lennard, NJ, Jones, M., Jones, SJM, Solenberg, PJ «Секвенирование и анализ генов, вовлеченных в биосинтез ванкомицина Группа антибиотики ". Химия и биология , 1997 , 5 , 155-162.
^ Yim, G., Thaker, MN, Koteva, K., Wright, G. «Гликопептидный биосинтез антибиотиков». Журнал антибиотиков , 2017 , 67 , 31-41.
^ Haslinger, K., Peschke, M., Brieke, C., Maximowitsch. E., Cryle, MJ «X-домен пептид-синтетаз рекрутирует оксигеназы, которые имеют решающее значение для биосинтеза гликопептида». Nature , 2015 , 521 , 105-110.

[1] Райт, Эндрю Г. Макартур, Джерард Д. «Комплексная база данных о устойчивости к антибиотикам» . card.mcmaster.ca . Получено 2018-06-12 . {{cite web}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[2] Шарман, GJ, Try, AC, Dancer, RJ, Cho, Yr, Staroske, T., Bardsley, B., Maguire, AJ, Cooper, MA, O'Brien, DP, Williams, DH «Роли димеризации и Мембранное привязка активности гликопептидных антибиотиков против устойчивых к ванкомицину бактерий ». J. Am. Химический Соц 1997 , 119 , 12041-12047.

[van_Wageningen-3] Jump up to: ^а ^{беременный} Van Wageningen, Ama, Kirkpatrick, PN, Williams, DH, Harris, BR, Kershaw, JK, Lennard, NJ, Jones, M., Jones, SJM, Solenberg, PJ «Секвенирование и анализ генов, вовлеченных в биосинтез ванкомицина Группа антибиотики ". Химия и биология , 1997 , 5 , 155-162.

[4] Yim, G., Thaker, MN, Koteva, K., Wright, G. «Гликопептидный биосинтез антибиотиков». Журнал антибиотиков , 2017 , 67 , 31-41.

[5] Haslinger, K., Peschke, M., Brieke, C., Maximowitsch. E., Cryle, MJ «X-домен пептид-синтетаз рекрутирует оксигеназы, которые имеют решающее значение для биосинтеза гликопептида». Nature , 2015 , 521 , 105-110.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]