атропоизомер
Атропоизомеры - это стереоизомеры, возникающие из-за затрудненного вращения вокруг одинарной связи , где различия в энергии из-за стерического напряжения или других факторов создают барьер для вращения, который достаточно высок, чтобы обеспечить изоляцию отдельных конформеров . [1] [2] Они встречаются в природе и играют важную роль в фармацевтическом дизайне. [3] Когда заместители ахиральны, эти конформеры представляют собой энантиомеры ( атропоэнантиомеры ), демонстрирующие аксиальную хиральность ; в противном случае они являются диастереомерами ( атропиастереомерами ). [1]
Этимология и история
[ редактировать ]Слово атропоизомер ( греч . ἄτροπος , атропос , что означает «не поворачиваться») было придумано в приложении к теоретической концепции немецким биохимиком Рихардом Куном для книги Карла Фрейденберга основополагающей «Стереохимия » в 1933 году. [4] Атропоизомерия была впервые экспериментально обнаружена в тетразамещенном бифениле , двухосновной кислоте , Джорджем Кристи и Джеймсом Кеннером в 1922 году. [5] Мичинори Оки дополнительно уточнил определение атропоизомеров, приняв во внимание температурную зависимость, связанную с взаимным превращением конформеров, указав, что атропоизомеры взаимопревращаются с периодом полураспада не менее 1000 секунд при данной температуре, что соответствует энергетическому барьеру в 93 кДж моль. −1 (22 ккал моль −1 ) и 300 К (27 °С). [6] [7]
Энергетика
[ редактировать ]Стабильность отдельных атропоизомеров обеспечивается отталкивающими взаимодействиями, тормозящими вращение. Вносят свой вклад как стерический объем, так и, в принципе, длина и жесткость связи, соединяющей две субъединицы. [1] [7] Обычно атропоизомерию изучают с помощью спектроскопии динамического ядерного магнитного резонанса , поскольку атропоизомерия является формой текучести . [7] Выводы из теории и результаты реакций и выходы также вносят свой вклад. [8]
Атропоизомеры проявляют аксиальную хиральность ( планарную хиральность ). Когда барьер рацемизации высок, как показано на примере лигандов BINAP , это явление приобретает практическое значение при асимметричном синтезе. Метаквалон, анксиолитик и снотворно-седативный препарат, является классическим примером молекулы лекарственного средства, проявляющей явление атропоизомерии. [9]
Стереохимическое назначение
[ редактировать ]
Определение аксиальной стереохимии биарилатропоизомеров можно осуществить с помощью проекции Ньюмана вдоль оси затрудненного вращения. Орто- Прелога , а в некоторых случаях и мета- заместителям сначала присваивается приоритет на основе правил приоритета Кана-Ингольда- . Одна из схем номенклатуры основана на представлении спиральности, определяемой этими группами. [10] Начиная с заместителя с наивысшим приоритетом в ближайшем кольце и продвигаясь по кратчайшему пути к заместителю с наивысшим приоритетом в другом кольце, абсолютной конфигурации присваивается P или Δ для вращения по часовой стрелке и M или Λ для против часовой стрелки. [1] С другой стороны, все четыре группы могут быть ранжированы по правилам приоритета Кана – Ингольда – Прелога, при этом общий приоритет отдается группам на «переднем» атоме проекции Ньюмана. Эти две конфигурации называются Ra a и S для по аналогии с традиционными R / S традиционного тетраэдрического стереоцентра. [11]
Синтез
[ редактировать ]
Аксиально-хиральные биарильные соединения получают реакциями сочетания, например, сочетанием Ульмана , реакцией Сузуки-Мияуры или катализируемым палладием арилированием аренов. [12] После синтеза рацемический биарил разделяют классическими методами. Диастереоселективное связывание может быть достигнуто за счет использования хирального мостика, который связывает две арильные группы, или за счет использования хирального вспомогательного вещества в одном из положений, проксимальных к аксиальному мостику. Энантиоселективное связывание может быть достигнуто за счет использования хиральной уходящей группы на одном из биарилов или в окислительных условиях, в которых для установления аксиальной конфигурации используются хиральные амины. [1]
Отдельные атропомеры можно выделить путем кристаллизации рацематов, направленной на затравку. Таким образом, 1,1'-бинафтил кристаллизуется из расплава в виде индивидуальных энантиомеров. [13] [14] [15]
Объем
[ редактировать ]
В одном применении асимметрия атропизомера переносится в результате химической реакции на новый стереоцентр . [16] Атропоизомер представляет собой йодоарильное соединение, синтезированное на основе (S) -валина , и существует в виде изомера (M,S) и изомера (P,S). Барьер взаимного превращения между ними составляет 24,3 ккал / моль (101,7 кДж /моль). Изомер (M,S) можно получить исключительно из этой смеси перекристаллизацией из гексанов . Группа йода гомолитически удаляется с образованием арильного радикала с помощью смеси гидрида трибутилолова , триэтилбора и кислорода, как в реакции Бартона-МакКомби . Хотя заторможенное вращение в арильном радикале теперь устранено, внутримолекулярная реакция с алкеном протекает настолько быстрее, чем вращение связи углерод-азот , что стереохимия сохраняется. Таким образом, изомер (M,S) дает (S,S) дигидроиндолон .
Важнейшим классом атропоизомеров являются биарилы , такие как дифеновая кислота , которая является производным бифенила с полным набором орто- заместителей. Существуют также гетероароматические аналоги дифенильных соединений, у которых происходит затрудненное вращение вокруг связи углерод-азот или азот-азот. [7] Другие представляют собой димеры производных нафталина , такие как 1,1'-би-2-нафтол . Подобным образом алифатические кольцевые системы, такие как циклогексаны, связанные одинарной связью, могут проявлять атропоизомерию при условии объемных заместителей присутствия использование аксиально-хиральных биарильных соединений, таких как BINAP , QUINAP и BINOL . Было обнаружено, что , полезно в области асимметричного катализа в качестве хиральных лигандов.
Их способность обеспечивать стереоиндукцию привела к использованию в реакциях гидрирования, эпоксидирования, присоединения и аллильного алкилирования, катализируемых металлами. [1] Другими реакциями, которые можно катализировать с помощью хиральных биарильных соединений, являются реакция Гриньяра , реакция Ульмана и реакция Сузуки . [17] Недавний пример в области хирального биариласимметричного катализа использует пятичленный имидазол как часть атропомерного каркаса. Было показано, что этот специфический фосфорный азотистый лиганд обладает энантиоселективным действием А. 3 -муфта. [18]
Натуральные продукты, дизайн лекарств
[ редактировать ]
Мастигофорен А
(–)- N -ацетилалоколхинол
Многие атропоизомеры встречаются в природе, а некоторые из них находят применение в разработке лекарств. [19] Было обнаружено, что натуральный продукт мастигофорен А способствует росту нервов. [1] [20] Другие примеры встречающихся в природе атропоизомеров включают ванкомицин, выделенный из Actinobacterium, и книфолон , который обнаружен в корнях Kniphofia foliosa семейства Asphodelaceae . Сложность структуры ванкомицина значительна, поскольку он может связываться с пептидами из-за сложности его стереохимии, которая включает множественные стереоцентры, две хиральные плоскости на его стереогенной биарильной оси. Книфолон, обладающий осевой хиральностью, встречается в природе и, как было показано, обладает хорошей противомалярийной и противоопухолевой активностью, особенно в М-форме. [1]
Использование атропоизомерных лекарств обеспечивает дополнительный способ создания лекарствами стереохимических вариаций и специфичности в дизайне. [21] Одним из примеров является (–)- N -ацетилаллоколхинол, препарат, который, как было обнаружено, помогает при химиотерапевтическом лечении рака. [21] [22]
Телензепин является атропоизомерным по конформации центрального тиенобензодиазепинового кольца. Два энантиомера были разделены, и было обнаружено, что (+)-изомер примерно в 500 раз более активен, чем (-)-изомер, в отношении мускариновых рецепторов в коре головного мозга крыс. [23] Однако атропоизомерия не всегда способствует разработке лекарств. В некоторых случаях создание лекарств из атропоизомеров является сложной задачей, поскольку изомеры могут взаимопревращаться быстрее, чем ожидалось. Атропоизомеры также могут по-разному взаимодействовать в организме, и, как и в случае с другими типами стереоизомеров , важно изучить эти свойства перед назначением лекарств пациентам. [23]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Брингманн, Герхард; Мортимер, Энн Дж. Прайс; Келлер, Пол А.; Грессер, Мэри Дж.; Гарнер, Джеймс; Брюнинг, Матиас (2005). «Атропоселективный синтез аксиальнохиральных биарильных соединений». Angewandte Chemie, международное издание . 44 (34): 5384–5427. дои : 10.1002/anie.200462661 . ПМИД 16116589 .
- ^ Анслин, Эрик В.; Догерти, Деннис А. (2006). Современная физическая органическая химия . Милл-Вэлли, Калифорния: Университетские научные книги. ISBN 1-891389-31-9 . OCLC 55600610 .
- ^ Клейден, Джонатан; Моран, Уэсли Дж.; Эдвардс, Пол Дж.; ЛаПланте, Стивен Р. (2009). «Проблема атропоизомерии при открытии лекарств». Энджью. хим. Межд. Эд . 48 (35): 6398–6401. дои : 10.1002/anie.200901719 . ISSN 1433-7851 . ПМИД 19637174 .
- ^ Кун Рихард (1933). «Молекулярная асимметрия». Стереохимия (Карл Фрейденберг, Ред.) . Лейпциг-Вена: Франц-Дойтике. стр. 803–824.
- ^ Кристи, Джордж Халлатт; Кеннер, Джеймс (1 января 1922 г.). «LXXI.—Молекулярные конфигурации полиядерных ароматических соединений. Часть I. Разделение γ-6:6'-динитро- и 4:6:4':6'-тетранитродифеновых кислот на оптически активные компоненты». Журнал Химического общества, Сделки . 121 : 614–620. дои : 10.1039/CT9222100614 .
- ^ Оки, Мичинори (2007). «Последние достижения в атропоизомерии». Темы стереохимии . стр. 1–81. дои : 10.1002/9780470147238.ch1 . ISBN 9780470147238 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Алькорта, Ибон; Эльгеро, Хосе; Руссель, Кристиан; Вантюин, Николя; Пирас, Патрик (2012). Атропоизомерия и осевая хиральность в гетероароматических соединениях . Достижения гетероциклической химии. Том. 105. стр. 1–188. дои : 10.1016/b978-0-12-396530-1.00001-2 . ISBN 9780123965301 . OCLC 781540796 .
- ^ ЛаПланте, Стивен Р.; Эдвардс, Пол Дж.; Фейдер, Ли Д.; Джакалян, Араз; Хак, Оливер (2011). «Выявление аксиальной хиральности атропизомеров при открытии лекарств». ХимМедХим . 6 (3): 505–513. дои : 10.1002/cmdc.201000485 . ПМИД 21360821 . S2CID 27354841 .
- ^ Прост, Франсин; Торманн, Вольфганг (2003). «Оценка стереоселективного метаболизма метаквалона у человека методом капиллярного электрофореза». Электрофорез . 24 (15): 2598–2607. дои : 10.1002/elps.200305512 . ПМИД 12900872 . S2CID 27581783 .
- ^ ИЮПАК , Сборник химической терминологии , 2-е изд. («Золотая книга») (1997). Исправленная онлайн-версия: (2006–) « Спиральность ». дои : 10.1351/goldbook.H02763
- ^ ИЮПАК , Сборник химической терминологии , 2-е изд. («Золотая книга») (1997). Онлайн-исправленная версия: (2006–) « Аксиальная хиральность ». дои : 10.1351/goldbook.A00547
- ^ Чепанец, Ивица (2004). Синтез биарилов (1-е изд.). Амстердам: Эльзевир. ISBN 978-0-08-044412-3 . OCLC 162567758 .
- ^ Уилсон, Кейт Р.; Пинкок, Ричард Э. (1 марта 1975 г.). «Термически индуцированное разделение рацемического 1,1'-бинафила в твердом состоянии». Журнал Американского химического общества . 97 (6): 1474–1478. дои : 10.1021/ja00839a033 .
- ^ Эйнхорн, Кэти; Дюриф, Андре; Авербух, Мария-Тереза; Эйнхорн, Жак (2001). «Твердотельная изомеризация атропиастереомеров: эффективный диастереоселектив посредством полиморфных преобразований». Angewandte Chemie, международное издание . 40 (10): 1926–1929. doi : 10.1002/1521-3773(20010518)40:10<1926::AID-ANIE1926>3.0.CO;2-3 . ПМИД 11385675 .
- ^ Пу, Линь (5 ноября 1998 г.). «1,1'-бинафтилдимеры, олигомеры и полимеры: молекулярное распознавание, асимметричный катализ и новые материалы». Химические обзоры . 98 (7): 2405–2494. дои : 10.1021/cr970463w . ПМИД 11848968 .
- ^ Пети, Марк; Лапьер, Андре ЖБ; Карран, Деннис П. (1 ноября 2005 г.). «Передача асимметрии переходных атропоизомеров о-йодоанилидов посредством радикальных циклизаций». Журнал Американского химического общества . 127 (43): 14994–14995. дои : 10.1021/ja055666d . ПМИД 16248616 .
- ^ Коцци, Пьер Джорджио; Эмер, Энрико; Гуаланди, Андреа (2011). «Атропоселективный органокатализ». Angewandte Chemie, международное издание . 50 (17): 3847–3849. дои : 10.1002/anie.201008031 . ПМИД 21448867 .
- ^ Кардозо, Флавио СП; Аббуд, Халил А.; Апоник, Аарон (2 октября 2013 г.). «Разработка, получение и реализация хирального биарил P,N-лиганда на основе имидазола для асимметричного катализа». Журнал Американского химического общества . 135 (39): 14548–14551. дои : 10.1021/ja407689a . ПМИД 24044433 .
- ^ Смит, Джейми Э.; Батлер, Николас М.; Келлер, Пол А. (2015). «Ирония природы – значение атропоизомеров в биологических системах» . Отчеты о натуральных продуктах . 32 (11): 1562–1583. дои : 10.1039/c4np00121d . ПМИД 26282828 .
- ^ Фукуяма, Ёсиясу; Асакава, Ёсинори (1 января 1991 г.). «Новые нейротрофные димеры сесквитерпенов изокупаранового типа, мастигофорены A, B, C и D, выделенные из печеночника Mastigophora diclados». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 (11): 2737–2741. дои : 10.1039/P19910002737 .
- ^ Перейти обратно: а б Заск, Арье; Мерфи, Джон; Эллестад, Джордж А. (2013). «Биологическая стереоселективность атропоизомерных натуральных продуктов и лекарств». Хиральность . 25 (5): 265–274. дои : 10.1002/чир.22145 . ПМИД 23620262 .
- ^ Жонкур, Аньес; Декор, Энн; Торет, Сильвиана; Кьярони, Анжель; Бодуэн, Оливье (2006). «Биарильная ось как стереохимическое реле для энантиоселективного синтеза антимикротрубочковых агентов». Angewandte Chemie, международное издание . 45 (25): 4149–4152. дои : 10.1002/anie.200600451 . ПМИД 16688690 .
- ^ Перейти обратно: а б Клейден, Джонатан; Моран, Уэсли Дж.; Эдвардс, Пол Дж.; ЛаПланте, Стивен Р. (2009). «Проблема атропоизомерии при открытии лекарств». Angewandte Chemie, международное издание . 48 (35): 6398–6401. дои : 10.1002/anie.200901719 . ПМИД 19637174 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Аллен К. (14 ноября 2005 г.). «Атропоизомерия: осевая хиральность в природе и синтезе» (PDF) . Литературный семинар Исследовательской группы Штольца . Калифорнийский технологический институт. Архивировано из оригинала (PDF) 3 марта 2016 г.