Рецептор активации киллера

Рецепторы активации киллеров (KAR) — это рецепторы, экспрессируемые на плазматической мембране (клеточной мембране) естественных клеток-киллеров ( NK-клеток ). KAR работают вместе с ингибирующими рецепторами киллера I (сокращенно KIR в тексте), которые инактивируют KAR, чтобы регулировать функции NK-клеток в размещенных или трансформированных клетках. ^{[ 1 ]}.Эти рецепторы обладают широкой специфичностью связывания и способны передавать противоположные сигналы. Именно баланс между этими конкурирующими сигналами определяет, произойдет ли цитотоксическая активность NK-клетки и апоптоз поврежденной клетки. ^{[ 2 ]}

Киллер-ингибирующий рецептор против иммуноглобулиноподобных рецепторов киллер-клеток

Иногда возникает путаница относительно аббревиатуры КИР . Термин KIR начал использоваться параллельно как для иммуноглобулиноподобных рецепторов киллер-клеток (KIR), так и для киллер-ингибирующих рецепторов. включают Иммуноглобулиноподобные рецепторы киллер-клеток как активационные, так и ингибирующие рецепторы. ^{[ 3 ]} Рецепторы, ингибирующие киллерные клетки, включают как иммуноглобулиноподобные рецепторы, так и лектиноподобные рецепторы С-типа . ^{[ 4 ]}

Рецепторы активации киллеров против рецепторов-ингибиторов киллеров

KAR и KIR имеют некоторые общие морфологические особенности, например, являются трансмембранными белками . Сходства особенно обнаруживаются во внеклеточных доменах . ^{[ 1 ]}

Различия между KAR и KIR, как правило, заключаются во внутриклеточных доменах . могут иметь тирозинсодержащие Они активационные или ингибирующие мотивы во внутриклеточной части молекулы рецептора (их называют ITAM и ITIM ).

Сначала считалось, что в NK-клетке присутствует только один рецептор KAR и один KIR, что известно как модель двух рецепторов. ^{[ 2 ]} За последнее десятилетие множество различных KAR и KIR, таких как NKp46 или NKG2D , создающих модель противоположных сигналов. было обнаружено ^{[ 1 ]} клеточной поверхности NKG2D активируется лигандами MICA и ULBP2 . ^{[ 5 ]}

Хотя KAR и KIR являются рецепторами, оказывающими антагонистическое действие на NK-клетки, они имеют некоторые общие структурные характеристики. Оба рецептора обычно представляют собой трансмембранные белки . Кроме того , внеклеточные домены этих белков имеют схожие молекулярные характеристики и отвечают за распознавание лигандов .

Противоположные функции этих рецепторов обусловлены различиями в их внутриклеточных доменах. Белки KARs обладают положительно заряженными трансмембранными остатками и короткими цитоплазматическими хвостами, которые содержат мало внутриклеточных сигнальных доменов. Напротив, белки KIRs обычно имеют длинные цитоплазматические хвосты.

Поскольку цепи KAR изолированно не способны опосредовать какую-либо сигнальную трансдукцию , общей особенностью таких рецепторов является наличие нековалентно связанных субъединиц, которые содержат мотивы активации иммунорецепторов на основе тирозина (ITAM) в своих цитоплазматических хвостах. ITAM состоят из консервативной последовательности аминокислот , включая два элемента Tyr-xx-Leu/Ile (где x — любая аминокислота), разделенных шестью-восемью аминокислотными остатками. Когда происходит связывание лиганда активации с комплексом рецептора активации , остатки тирозина в ITAM в ассоциированной цепи фосфорилируются киназами , и сигнал, который способствует естественной цитотоксичности, передается внутрь NK-клетки. Следовательно, ITAM участвуют в облегчении передачи сигнала. Кроме того, эти субъединицы состоят из вспомогательной сигнальной молекулы, такой как CD3ζ , цепи γc или одного из двух адаптерных белков, называемых DAP10 и DAP12 . Все эти молекулы обладают отрицательно заряженными трансмембранными доменами. ^{[ 6 ]}

Общей особенностью членов всех KIR является наличие мотивов ингибирования на основе тирозина иммунорецепторов (ITIM) в их цитоплазматических хвостах. ITIM состоят из последовательности Ile/Val/Leu/Ser-x-Tyr-xx-Leu/Val, где x обозначает любую аминокислоту. Последние необходимы для сигнальных функций этих молекул. Когда ингибирующий рецептор стимулируется связыванием MHC класса I киназы и фосфатазы , в рецепторный комплекс рекрутируются . Таким образом, ITIM противодействуют эффекту киназ, инициируемому активацией рецепторов, и способны ингибировать передачу сигнала внутри NK-клетки.

Типы рецепторов активации киллеров

По своей структуре выделяют три различные группы КАРС. Первая группа рецепторов называется естественными рецепторами цитотоксичности (NCR), которая включает только рецепторы активации. Двумя другими классами являются: группа натуральных киллеров 2 ( NKG2 ), которая включает рецепторы активации и ингибирования, а также некоторые KIR, которые не играют роли ингибитора. ^{[ 7 ]}

Три рецептора, включенные в класс NCR, — это NKp46, NKp44 и NKp30 . Определена кристаллическая структура NKp46, которая является репрезентативной для всех трех НКР. C2 Он имеет два домена иммуноглобулина , и вполне вероятно, что сайт связывания его лиганда находится рядом с междоменным шарниром. ^{[ 8 ]}

Существует два рецептора класса NKG2: NKG2D и CD94/NKG2C. NKG2D, который не связывается с CD94 , представляет собой гомодимерный лектиноподобный рецептор. CD94/NKG2C состоит из комплекса, образованного белком CD94, который представляет собой молекулу лектина С-типа , связанную с белком NKG2C. Эта молекула может связываться с пятью классами NKG2 (A, B, C, E и H), но объединение может вызвать реакцию активации или ингибирования, в зависимости от молекулы NKG2 (например, CD94/NKG2A представляет собой ингибиторный комплекс). ). ^{[ 8 ]}

Большинство KIR выполняют функцию ингибитора, однако существуют также несколько KIR, выполняющие роль активатора. Одним из таких активирующих KIR является KIR2DS1 , который имеет Ig-подобную структуру, как и KIR в целом.

Наконец, существует CD16 , низкоаффинный Fc-рецептор (FcγRIII), который содержит N-гликозилирования сайты ; следовательно, это гликопротеин .

Рецепторы активации киллеров связаны с сигнальными внутриклеточными цепями. Фактически эти внутриклеточные домены определяют противоположные функции активации и ингибирования рецепторов. Рецепторы активации связаны с вспомогательной сигнальной молекулой (например, CD3ζ) или с адаптерным белком, которым может быть либо DAP10 , либо DAP12 . Все эти сигнальные молекулы содержат активированные мотивы на основе тирозина иммунорецепторов (ITAM), которые фосфорилируются и, следовательно, облегчают передачу сигнала.

Каждый из этих рецепторов имеет специфический лиганд, хотя некоторые рецепторы, принадлежащие к одному классу, например NCR, распознают сходные молекулы.

Как они работают?

KAR могут обнаруживать молекулы определенного типа: MICA и MICB . Эти молекулы относятся к I классу MHC клеток человека и связаны с клеточным стрессом: именно поэтому MICA и MICB появляются в инфицированных или трансформированных клетках, но они не очень распространены в здоровых клетках. KAR признают MICA и MICB, когда их очень много, и вступают в помолвку. Это взаимодействие активирует естественные клетки-киллеры, которые атакуют трансформированные или инфицированные клетки. Это действие можно выполнить разными способами. NK может убивать непосредственно клетку-хозяина, путем разделения цитокинов , IFN-β и IFN-α , или выполняя оба действия.

Существуют и другие, менее распространенные лиганды, такие как углеводные домены, которые распознаются группой рецепторов: лектины С-типа (названные так потому, что у них есть кальций -зависимые домены распознавания углеводов).

Помимо лектинов, в активации NK участвуют и другие молекулы. Этими дополнительными белками являются: CD2 и CD16. CD16 участвует в распознавании, опосредованном антителами.

Наконец, существует группа белков, которые неизвестным образом связаны с активацией. Это NKp30, Nkp44 и Nkp46. ^{[ 8 ]}

Эти лиганды активируют NK-клетку, однако перед активацией рецепторы киллер-ингибирования (KIR) распознают определенные молекулы MHC класса I клетки-хозяина и взаимодействуют с ними. Эти молекулы типичны для здоровых клеток, но некоторые из этих молекул репрессируются в инфицированных или трансформированных клетках. По этой причине, когда клетка-хозяин действительно инфицирована, доля KAR, связанных с лигандами, больше, чем доля KIR, связанных с молекулами MHC I. Когда это происходит, NK активируется и клетка-хозяин разрушается. С другой стороны, если KIR, связанных с молекулами MHC класса I, больше, чем KAR, связанных с лигандами, NK не активируется, и подозрительная клетка-хозяин остается живой. ^{[ 2 ]}

KAR и KIR: их роль в раке

Одним из способов, с помощью которого NK-клетки способны различать нормальные и инфицированные или трансформированные клетки, является мониторинг количества молекул MHC класса I, которые клетки имеют на своей поверхности. Когда речь идет об инфицированной и опухолевой клетке , экспрессия MHC класса I снижается. ^{[ 2 ]}

При раке рецептор активации киллеров (KAR), расположенный на поверхности NK-клетки, связывается с определенными молекулами, которые появляются только в клетках, подвергающихся стрессовым ситуациям. У людей этот KAR называется NKG2D, а молекулы, которые он распознает, MICA и MICB. Это связывание обеспечивает сигнал, который побуждает NK-клетку убить клетку-мишень. ^{[ 9 ]}

Затем киллер-ингибирующие рецепторы (KIR) исследуют поверхность опухолевой клетки, чтобы определить уровни молекул MHC класса I, которые в ней имеются. Если KIR в достаточной степени связываются с молекулами MHC класса I, «сигнал убийства» игнорируется, чтобы предотвратить убийство клетки. Однако, если KIR недостаточно взаимодействуют с молекулами MHC класса I, уничтожение клетки-мишени продолжается. ^{[ 2 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Флаэрти, Деннис К. (2012). Иммунология для фармации . Эльзевир/Мосби. ISBN 978-0-323-06947-2 . Проверено 27 февраля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Койко, Ричард; Саншайн, Джеффри (2015). Иммунология: краткий курс (7-е изд.). Чичестер: Уайли Блэквелл. ISBN 978-1-118-39689-6 .
^ Пархэм, Питер (март 2004 г.). «Разнообразие иммуноглобулиноподобных рецепторов киллеров: баланс сигналов в реакции естественных клеток-киллеров». Письма по иммунологии . 92 (1–2): 11–13. дои : 10.1016/j.imlet.2003.11.016 . ПМИД 15081521 .
^ Радаев Сергей; Сан, Питер Д. (июнь 2003 г.). «Структура и функция поверхностных рецепторов естественных клеток-киллеров». Ежегодный обзор биофизики и биомолекулярной структуры . 32 (1): 93–114. doi : 10.1146/annurev.biophys.32.110601.142347 . ПМИД 12471063 .
^ Сун П, Чжао Ц, Цзоу М (2020). «Нацеливание на стареющие клетки для замедления прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний» . Обзоры исследований старения . 60 : 101072. doi : 10.1016/j.arr.2020.101072 . ПМЦ 7263313 . ПМИД 32298812 .
^ Джеймс, Джон (22 мая 2018 г.). «Настройка множественности ITAM на рецепторах Т-клеток может контролировать эффективность и селективность плотности лигандов» . Научная сигнализация . 11 (531): eaan1088. дои : 10.1126/scisignal.aan1088 . ПМК 6517276 . ПМИД 29789296 .
^ Сивори, Симона; Вакка, Паола; Дель Зотто, Дженни; Мунари, Энрико; Мингари, Мария Кристина; Моретта, Лоренцо (май 2019 г.). «Человеческие NK-клетки: поверхностные рецепторы, ингибирующие контрольные точки и трансляционное применение - Клеточная и молекулярная иммунология» . Клеточная и молекулярная иммунология . 16 (5): 430–441. дои : 10.1038/s41423-019-0206-4 . ПМК 6474200 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Моретта, Лоренцо; Моретта, Алессандро (28 января 2004 г.). «Раскрытие функции естественных клеток-киллеров: запуск и ингибирование NK-рецепторов человека» . Журнал ЭМБО . 23 (2): 255–259. дои : 10.1038/sj.emboj.7600019 . ISSN 0261-4189 . ПМЦ 1271745 . ПМИД 14685277 .
^ Чу, Цзюньфэн; Гао, Фэнцай; Ян, Мэймэй; Чжао, Шуан; Ян, Чжэн; Ши, Бянь; Лю, Яньян (23 мая 2022 г.). «Естественные клетки-киллеры: многообещающая иммунотерапия рака» . Журнал трансляционной медицины . 20 (1):240.doi : 10.1186 /s12967-022-03437-0 . ISSN 1479-5876 . ПМЦ 9125849 . PMID 35606854 .

Дальнейшее чтение

Ричард, А.ГОЛДСБИ; КИНДТ, Томас Дж.; и др. (2003). Инмунология (5-е изд.). Нью-Йорк: Фримен. стр. 331–3 . ISBN 0-7167-4947-5 .
РОЙТТ. С (2008). Основы иммунологии (11-е изд.). Буэнос-Айрес: Панамериканское медицинское издательство. стр. 94–95. ISBN 978-950-06-0899-2 .
Мерфи, Кеннет П.; Мерфи, Кеннет М.; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк; Джейнвей, Чарльз; Эренштейн, Майкл (2008). Иммунобиология Джейнвей . Гирляндная наука. ISBN 978-0-8153-4123-9 .
Ёкояма, Уэйн М. (2008). «Естественные клетки-киллеры». У Пола, Уильям Э. (ред.). Фундаментальная иммунология . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 483–517 . ISBN 978-0-7817-6519-0 .
Доан, Тао; Селада Котарело, Антонио; Овидий Технологии (2013). Inmunologia (на испанском языке). Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 38–42. OCLC 932805424 .
Аббас, Абул К; Лихтман, Эндрю Х; Бейкер, Дэвид Л; Бейкер, Александра (2005). Клеточная и молекулярная иммунология . Эльзевир Сондерс. ISBN 978-1-4160-2389-0 . OCLC 981398164 .
Комплексы естественных киллеров и рецепторов лейкоцитов . Мунксгаард. 2001. С. 53, 115 и 123. OCLC 248460612 .
ТАК В., Мак; СОНДЕРС, Мэри (2010). Учебник по иммунному ответу: издание Academic Cell Update . Академическая пресса. стр. 174, 176, 379, 415, 431 и 437. ISBN. 978-0-12-384743-0 .
ДОАН, Тао; МЕЛВОЛД, Роджер (2005). Краткая медицинская иммунология . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 32–34 . ISBN 978-0-7817-5741-6 .
Сентман, Чарльз Л.; Барбер, Мелисса А.; Барбер, Аморетт; Чжан, Тонг (2006). «Рецепторы NK-клеток как инструменты иммунотерапии рака». Достижения в области исследований рака . Том. 95. стр. 249–292. дои : 10.1016/S0065-230X(06)95007-6 . ISBN 9780120066957 . ПМИД 16860660 .
Салливан, Люси С.; Клементс, Крейг С.; Беддоу, Трэвис; Джонсон, Дэррил; Хоар, Хилари Л.; Линь, Цзе; Хайтон, Тревор; Хопкинс, Эмма Дж.; Рид, Хью Х.; Уилс, Мэтью CJ; Кабат, Юрай; Боррего, Франциско; Колиган, Джон Э.; Россджон, Джейми; Брукс, Эндрю Г. (декабрь 2007 г.). «Гетеродимерная сборка семейства рецепторов CD94-NKG2 и значение для распознавания человеческого лейкоцитарного антигена-E» . Иммунитет . 27 (6): 900–911. doi : 10.1016/j.immuni.2007.10.013 . ПМИД 18083576 .
Фостер, Кристин Э.; Колонна, Марко; Сан, Питер Д. (14 ноября 2003 г.). «Кристаллическая структура рецептора, активирующего NKp46 естественных клеток-киллеров человека (NK), показывает структурную связь с другими иммунорецепторами рецепторного комплекса лейкоцитов» . Журнал биологической химии . 278 (46): 46081–46086. дои : 10.1074/jbc.M308491200 . ПМИД 12960161 .
Хиббс, ML; Классон, Би Джей; Уокер, ID; Маккензи, ИФ; Хогарт, премьер-министр (1988). «Структура мышиного Fc-рецептора IgG. Назначение внутрицепочечных дисульфидных связей, идентификация N-связанных сайтов гликозилирования и доказательства существования четвертой формы Fc-рецептора» . Журнал иммунологии . 140 (2): 544–50. дои : 10.4049/jimmunol.140.2.544 . ПМИД 2961814 . S2CID 24096230 .
Агуэра-Гонсалес, Соня; Гросс, Катарина С.; Фернандес-Мессина, Лола; Аширу, Омоделе; ЭСТЕО, Глория; Ханг, Ховард К.; Рейберн, Хью Т.; Лонг, Эрик О.; Валес-Гомес, Мар (декабрь 2011 г.). «Пальмитоилирование MICA, лиганда NKG2D, опосредует его рекрутирование в мембранные микродомены и способствует его отщеплению» . Европейский журнал иммунологии . 41 (12): 3667–3676. дои : 10.1002/eji.201141645 . ПМК 3709245 . ПМИД 21928280 .
Боланос, Фред Д.; Трипати, Сандип К. (1 марта 2011 г.). «Вызванная рецептором активация толерантности зрелых NK-клеток in vivo требует передачи сигнала через рецептор и является обратимой» . Журнал иммунологии . 186 (5): 2765–2771. doi : 10.4049/jimmunol.1003046 . ПМЦ 3256587 . ПМИД 21263069 .
Лопес-Ботет, М. «Активация NK-клеток» . Архивировано из оригинала 8 августа 2011 года . Проверено 8 ноября 2011 г.

[:0-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с Флаэрти, Деннис К. (2012). Иммунология для фармации . Эльзевир/Мосби. ISBN 978-0-323-06947-2 . Проверено 27 февраля 2024 г.

[:1-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Койко, Ричард; Саншайн, Джеффри (2015). Иммунология: краткий курс (7-е изд.). Чичестер: Уайли Блэквелл. ISBN 978-1-118-39689-6 .

[3] Пархэм, Питер (март 2004 г.). «Разнообразие иммуноглобулиноподобных рецепторов киллеров: баланс сигналов в реакции естественных клеток-киллеров». Письма по иммунологии . 92 (1–2): 11–13. дои : 10.1016/j.imlet.2003.11.016 . ПМИД 15081521 .

[4] Радаев Сергей; Сан, Питер Д. (июнь 2003 г.). «Структура и функция поверхностных рецепторов естественных клеток-киллеров». Ежегодный обзор биофизики и биомолекулярной структуры . 32 (1): 93–114. doi : 10.1146/annurev.biophys.32.110601.142347 . ПМИД 12471063 .

[pmid322988122-5] Сун П, Чжао Ц, Цзоу М (2020). «Нацеливание на стареющие клетки для замедления прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний» . Обзоры исследований старения . 60 : 101072. doi : 10.1016/j.arr.2020.101072 . ПМЦ 7263313 . ПМИД 32298812 .

[6] Джеймс, Джон (22 мая 2018 г.). «Настройка множественности ITAM на рецепторах Т-клеток может контролировать эффективность и селективность плотности лигандов» . Научная сигнализация . 11 (531): eaan1088. дои : 10.1126/scisignal.aan1088 . ПМК 6517276 . ПМИД 29789296 .

[7] Сивори, Симона; Вакка, Паола; Дель Зотто, Дженни; Мунари, Энрико; Мингари, Мария Кристина; Моретта, Лоренцо (май 2019 г.). «Человеческие NK-клетки: поверхностные рецепторы, ингибирующие контрольные точки и трансляционное применение - Клеточная и молекулярная иммунология» . Клеточная и молекулярная иммунология . 16 (5): 430–441. дои : 10.1038/s41423-019-0206-4 . ПМК 6474200 .

[:2-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с Моретта, Лоренцо; Моретта, Алессандро (28 января 2004 г.). «Раскрытие функции естественных клеток-киллеров: запуск и ингибирование NK-рецепторов человека» . Журнал ЭМБО . 23 (2): 255–259. дои : 10.1038/sj.emboj.7600019 . ISSN 0261-4189 . ПМЦ 1271745 . ПМИД 14685277 .

[9] Чу, Цзюньфэн; Гао, Фэнцай; Ян, Мэймэй; Чжао, Шуан; Ян, Чжэн; Ши, Бянь; Лю, Яньян (23 мая 2022 г.). «Естественные клетки-киллеры: многообещающая иммунотерапия рака» . Журнал трансляционной медицины . 20 (1):240.doi : 10.1186 /s12967-022-03437-0 . ISSN 1479-5876 . ПМЦ 9125849 . PMID 35606854 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]