Насильница

Rapta ( Ruthenium arene PTA ) - это класс экспериментальных раковых препаратов. Они состоят из центрального атома рутения (II), комплексного с группой Арен , хлоридами и 1,3,5-триаза-7-фосфадамантаном (PTA), образуя соединение органорутения полу-сандвича . Другие связанные противораковые препараты рутения включают NAMI-A , KP1019 и BOLD-100 .

Структура и свойства

Предполагается, что производные rapta имеют структуру «фортепиано-табурет», как и другие органометаллические наполовину-сандвичские соединения . ^{[ 1 ]} Это наблюдается кристаллической структурой RAPTA-C, которая демонстрирует архетипическую структуру полу-сандвича. ^{[ 2 ]} Лиганд PTA был разработан, чтобы сделать комплексы более растворимыми в воде, и два лабильных лигандов хлоридо могут обмениваться на Aquo Ligand в присутствии воды. ^{[ 3 ]}

Синтез

В типичном синтезе [ru (η (η (η ⁶-p-cymene) cl ₂ ] реагируют с 2 эквивалентами PTA в течение 24 часов при рефлюксе в метаноле, чтобы вытекать к [ru (η (η (η (η (η ⁶-p-cymene) cl ₂ (PTA)]. ^{[ 4 ]}

Похищенные производные

Several derivatives of RAPTA were synthesized, and two of the most notable are [Ru(η⁶-p-cymene)Cl₂(pta)] (RAPTA-C) and [Ru(η⁶-toluene)Cl₂(pta)] (RAPTA-T).

Mode of action

At first, RAPTA was anticipated to hydrolyze and interact with DNA to target primary tumors, which is similar to the platinum analogue cisplatin. Studies showed that adducts form between RAPTA compounds and proteins (especially cathepsin B and thioredoxin reductase(TrxR)).^[5]^[6] Moreover, the reactivity of RAPTA in the presence of protein was totally different than that of cisplatin.^[7] In vitro studies showed that cytotoxicity of RAPTA derivatives was much less as compared to cisplatin, and some RAPTA compounds are not even cytotoxic to healthy cells.^[8] Surprisingly, both RAPTA-C and RAPTA-T showed the ability to inhibit lung metastasis in mice bearing middle cerebral artery mammary carcinoma (by measuring the number and weight of the metastases), whilst having small effect on primary tumor.^[9] The only ruthenium complex which proves the ability against metastasis was NAMI-A, and this work has high practical application in chemotherapy since the removal of primary tumor can be done through frequent surgery while the number of metastasis treatments are limited.^[10]

References

^ Gasser, G.; Ott, I.; Metzler-Nolte, N. (2011). "Organometallic anticancer compounds". J. Med. Chem. 1 (1): 3–25. doi:10.1021/jm100020w. PMC 3018145. PMID 21077686.
^ Allardyce, Claire S.; Dyson, Paul J.; Ellis, David J.; Heath, Sarah L. (2001). "[Ru(η6-p-cymene)Cl2(pta)] (pta = 1,3,5-triaza-7-phosphatricyclo[3.3.1.1]decane): a water soluble compound that exhibits pH dependent DNA binding providing selectivity for diseased cells". Chemical Communications (15): 1396–1397. doi:10.1039/b104021a.
^ Ang, W.; Casini, A.; Sava, G.; Dyson, P. J. (2011). "Organometallic ruthenium-based antitumor compounds with novel modes of action". J. Organomet. Chem. 696 (5): 989–98. doi:10.1016/j.jorganchem.2010.11.009.
^ Claire. S, A.; Paul, J. D.; David, J. E.; Sarah, L. H. (2001). "[Ru(η⁶-p-cymene)Cl₂(pta)] (pta = 1,3,5-triaza-7-phosphatricyclo- [3.3.1.1]decane): a water soluble compound that exhibits pH dependent DNA binding providing selectivity for diseased cells". Chem. Commun. 15 (15): 1396–1397. doi:10.1039/B104021A.
^ Casini, A.; Mastrobuoni, G.; Ang, W. H.; Gabbiani, C.; Pieraccini, G.; Moneti, G.; Dyson, P. J.; Messori, L. (2007). "ESI-MS characterization of protein adducts of anticancer ruthenium(II) arene PTA(RAPTA) complexes". ChemMedChem. 2 (5): 631–635. doi:10.1002/cmdc.200600258. PMID 17366652. S2CID 26537039.
^ Казини, а.; Габбиани, C.; Соррентино, Ф.; Rigobello, MP; Bindoli, A.; Гелдбах, TJ; Marrone, A.; Хартингер, CG; Дайсон, PJ; Мессори Л. (2008). «Новые белковые мишени для противоопухолевых лекарств Metallo: ингибирование тиоредоксинкредуктазы и катепсина B с противоопухолевыми соединениями рутения (II) -арен». J. Med. Химический 54 (21): 6773–6781. doi : 10.1021/jm8006678 . PMID 18834187 .
^ Казини, а.; Michelucci, E.; Габбиани, C.; Pieraccini, G.; Moneti, G.; Дайсон, PJ; Мессори Л. (2009). «Изучение взаимодействий металлодопротеина с помощью масс-спектрометрии: сравнения между платиновыми координационными комплексами и органическим соединением рутения» . Дж. Биол. Inorg. Химический 14 (5): 761–770. doi : 10.1007/s00775-009-0489-5 . PMID 19288144 . S2CID 24313184 .
^ Гассер, Г.; Отт, я.; Metzler-Nolte, N. (2011). «Органометаллические противоопухолевые соединения» . J. Med. Химический 1 (1): 3–25. doi : 10.1021/jm100020w . PMC 3018145 . PMID 21077686 .
^ Scolaro, C.; Бергамо, А.; Brescacin, L.; Delfino, R.; Cocchietto, M.; Laurenczy, G.; Гелбах, TJ; Сава, G; Dyson, PJ (2005). «Оценка in vitro и in vivo комплексов PTA Ruthenium (II) -арен». J. Med. Химический 48 (12): 4161–4171. doi : 10.1021/jm050015d . PMID 15943488 .
^ Дайсон, PJ; Сава, Г. (2006). «Антилютные препараты на основе металлов в эпоху после генома». Dalton Trans. (16): 1929–1933. doi : 10.1039/b601840h . PMID 16609762 .

[1] Gasser, G.; Ott, I.; Metzler-Nolte, N. (2011). "Organometallic anticancer compounds". J. Med. Chem. 1 (1): 3–25. doi:10.1021/jm100020w. PMC 3018145. PMID 21077686.

[2] Allardyce, Claire S.; Dyson, Paul J.; Ellis, David J.; Heath, Sarah L. (2001). "[Ru(η6-p-cymene)Cl2(pta)] (pta = 1,3,5-triaza-7-phosphatricyclo[3.3.1.1]decane): a water soluble compound that exhibits pH dependent DNA binding providing selectivity for diseased cells". Chemical Communications (15): 1396–1397. doi:10.1039/b104021a.

[four-3] Ang, W.; Casini, A.; Sava, G.; Dyson, P. J. (2011). "Organometallic ruthenium-based antitumor compounds with novel modes of action". J. Organomet. Chem. 696 (5): 989–98. doi:10.1016/j.jorganchem.2010.11.009.

[4] Claire. S, A.; Paul, J. D.; David, J. E.; Sarah, L. H. (2001). "[Ru(η⁶-p-cymene)Cl₂(pta)] (pta = 1,3,5-triaza-7-phosphatricyclo- [3.3.1.1]decane): a water soluble compound that exhibits pH dependent DNA binding providing selectivity for diseased cells". Chem. Commun. 15 (15): 1396–1397. doi:10.1039/B104021A.

[5] Casini, A.; Mastrobuoni, G.; Ang, W. H.; Gabbiani, C.; Pieraccini, G.; Moneti, G.; Dyson, P. J.; Messori, L. (2007). "ESI-MS characterization of protein adducts of anticancer ruthenium(II) arene PTA(RAPTA) complexes". ChemMedChem. 2 (5): 631–635. doi:10.1002/cmdc.200600258. PMID 17366652. S2CID 26537039.

[6] Казини, а.; Габбиани, C.; Соррентино, Ф.; Rigobello, MP; Bindoli, A.; Гелдбах, TJ; Marrone, A.; Хартингер, CG; Дайсон, PJ; Мессори Л. (2008). «Новые белковые мишени для противоопухолевых лекарств Metallo: ингибирование тиоредоксинкредуктазы и катепсина B с противоопухолевыми соединениями рутения (II) -арен». J. Med. Химический 54 (21): 6773–6781. doi : 10.1021/jm8006678 . PMID 18834187 .

[7] Казини, а.; Michelucci, E.; Габбиани, C.; Pieraccini, G.; Moneti, G.; Дайсон, PJ; Мессори Л. (2009). «Изучение взаимодействий металлодопротеина с помощью масс-спектрометрии: сравнения между платиновыми координационными комплексами и органическим соединением рутения» . Дж. Биол. Inorg. Химический 14 (5): 761–770. doi : 10.1007/s00775-009-0489-5 . PMID 19288144 . S2CID 24313184 .

[8] Гассер, Г.; Отт, я.; Metzler-Nolte, N. (2011). «Органометаллические противоопухолевые соединения» . J. Med. Химический 1 (1): 3–25. doi : 10.1021/jm100020w . PMC 3018145 . PMID 21077686 .

[9] Scolaro, C.; Бергамо, А.; Brescacin, L.; Delfino, R.; Cocchietto, M.; Laurenczy, G.; Гелбах, TJ; Сава, G; Dyson, PJ (2005). «Оценка in vitro и in vivo комплексов PTA Ruthenium (II) -арен». J. Med. Химический 48 (12): 4161–4171. doi : 10.1021/jm050015d . PMID 15943488 .

[10] Дайсон, PJ; Сава, Г. (2006). «Антилютные препараты на основе металлов в эпоху после генома». Dalton Trans. (16): 1929–1933. doi : 10.1039/b601840h . PMID 16609762 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]