Рутении противораковые препараты

Рутении противораковые препараты являются координационными комплексами рутении комплексов , которые обладают противораковыми свойствами. Они обещают предоставить альтернативы препаратам на основе платины для противоопухолевой терапии. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Никакой противораковой препарат рутения не был коммерциализован.

С 1979 года, когда цисплатин вступил в клинические испытания, продолжается интерес к альтернативным лекарствам на основе металлов. ^{[ 3 ]} Ведущими кандидатами на основе рутения являются жирные шрифты и TLD-1433. Другие терапии на основе рутения, которые были протестированы клинически, включают NAMI-A и KP1019 . Первым препаратом на основе рутения для прохождения клинических испытаний был NAMI-A. Больше препаратов рутения все еще находятся в стадии разработки. Рутениумные комплексы как противоопухолевые препараты были первоначально предназначены для имитации платиновых препаратов для нацеливания на ДНК, ^{[ 4 ]} Но появляющиеся соединения рутения показали различные механизмы действий, которые включают генерацию АФК , а также как эндоплазматические агенты стресса с ретикулумами. ^{[ 5 ]}

Свойства рутении комплексов

Рутениум обладает многочисленными свойствами, которые квалифицируют его как противоопухолевый претендент. ^{[ 4 ]}^{[ 6 ]}

Состояния окисления и геометрия

Ритениумные комплексы обычно принимают состояния окисления II и III ^{[ 7 ]} Геометрия, предполагаемая большинством рутении, является октаэдрической , которая отличается от квадратной плоской молекулярной геометрии, типичной для платины (II). свойства комплексов Присутствие шести лигандов позволяет настраивать электронные и стерические . ^{[ 1 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Его частично заполненная 4D-суб-оболочка позволяет ему образовывать комплексы, которые полезны для широкого спектра применений, включая катализ, электронику, фотохимию, биосенсоры и противоопухолевые лекарства. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Обменные курсы лигандов

Скорость обмена лигандами на рутении -комплексы относительно медленная по сравнению с другими комплексами переходных металлов. Диапазон этих обменных курсов составляет около 10 ⁻² до 10 ⁻⁴ с ⁻¹ который находится в масштабе жизни средней клетки, обеспечивая препарат высокую кинетическую стабильность и минимизирует побочные реакции. ^{[ 1 ]} Это позволяет комплексу RU оставаться неповрежденным, поскольку он приближается к цели, а также остается жизнеспособным на протяжении всего его взаимодействия с клетками. Это также возможно с помощью изменения лиганда, чтобы точно настроить кинетику обмена, позволяя значительно контролировать стабильность комплекса. ^{[ 12 ]}

Активация

Теория «активации путем восстановления» основана на понимании того, что комплексы RU (II), как правило, более реактивны, чем комплексы RU (III). Поскольку раковые клетки обычно растут и умножаются намного быстрее, чем нормальные здоровые клетки, это создает среду, которая менее богата кислородом из-за повышенной скорости метаболизма . Когда это в сочетании с тенденцией раковых клеток, содержащих более высокие уровни глутатиона и более низкого pH , создается химически снижающаяся среда. ^{[ 1 ]} Это теоретически позволяет вводить комплексы рутения как нетоксичные нетоксичные соединения RU (III) (как пролекарство ), которые могут быть активированы исключительно в месте раковых клеток. ^{[ 1 ]} Считается, что восстановление возникает митохондриальными белками или микросомальными одиночными белками, переносными электронами, хотя это также может возникнуть с помощью трансмембранных систем транспорта электронов, которые находятся за пределами клетки, что подразумевает, что вход в раковые клетки не требуется для препарата эффективная ^{[ 7 ]} Теоретически возможно, чтобы соединения рутения окислились обратно в их неактивную форму, если она покидает раковую среду. Это явление остается теорией и было в первую очередь продемонстрировано in vitro . ^{[ 4 ]}

Хотя эта теория привлекательна, удобна и основана на фундаментальной химии рутения, эта теория разваливается при исследовании под in vivo . Прямое противоречие этой теории было доказано с использованием Xanes и Bold-100 . В этом исследовании исследовали несколько тканей (включенная опухоль) мышей с SW480 в течение 24 часов после введения жирного шрифта-100 . Это исследование показало, что состояние окисления RU (III) сохраняется, и, поскольку жирный жирный 100 оказывает значительные биологические эффекты в течение этого 24-часового времени, это напрямую противоречит механизму «активации путем восстановления». ^{[ 13 ]}

Биологический транспорт

Ruthenium Complex Bold-100 связывается с сывороточным альбумином , установленным рентгеновской кристаллографией . Этот аддукт предлагается для облегчения поглощения. ^{[ 14 ]} Уровни сывороточного альбумина в этих раковых клетках значительно увеличиваются, что может способствовать более низкой токсичности, связанной с лекарственными средствами рутения по сравнению с платиной. ^{[ 12 ]}

Проспективные противораковые препараты рутения

Жирный 100

BOLD-100 , или транс-транс [тетрахлорбис (1H-индазол), рутенат (III)] является наиболее клинически продвинутым терапевтическим терапевтическим. По состоянию на ноябрь 2021 года BOLD-100 тестировался в клиническом исследовании фазы 1B у пациентов с усовершенствованным желудочно-кишечным раком в сочетании с режим химиотерапии Folfox . ^{[ 15 ]}

NAMI

Химическая структура транс-транс [тетрахлорбис (1H-индазол) рутенат (III)] ( жирный шрифт-100 )

Nami {na [ trans -rucl ₄ ] (dmso) (imida)]} и nami -a {h ₂ im [ trans -rucl ₄ (dmso) его [imidh] являются солями, которые были исследованы как противораковые препараты. ^{[ 6 ]} NAMI-A считается пролетом и неактивен при физиологическом рН 7,4. ^{[ 1 ]} Раковые клетки обычно содержат более низкую концентрацию кислорода, а также более высокие уровни глутатиона и более низкого pH, чем нормальные ткани, создающие восстанавливающую среду. При входе в раковые клетки NAMI-A активируется восстановлением RU (III) до RU (II) для формирования активного противоракового агента. ^{[ Цитация необходима ]}

■ 1019

KP1019 , соль транс -тетрахлорбиса (индазол) рутенат (III) исследовали как лекарства. ^{[ 16 ]} KP1019 имеет октаэдрическую структуру с двумя транс- н-донорными индазолом и четырьмя хлоридными лигандами в экваториальной плоскости. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Он имеет низкую растворимость в воде , что затрудняет транспортировку в кровотоке. Вместо этого KP1339 ^{[ нужно разъяснения ]} используется в качестве приготовления KP1019 в клинических испытаниях, поскольку он имеет лучшую растворимость в качестве натриевой соли . ^{[ 19 ]}

Белки и другие N-доноры являются хорошими партнерами по связыванию для KP1019. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}

Особенно Transferrin и альбумин являются хорошими партнерами по связям. ^{[ 23 ]} Общий метод действия для KP1019 должен быть подтвержден дальше.

Опухолевые клетки имеют высокую потребность в железе , что приводит к большой концентрации трансферрина . Комплексы RU (III) связываются с трансферрином и предлагаются вмешиваться в поглощение железа. ^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}

Насильница

Соединения RAPTA представляют собой комплексы Ruthenium-Arene, несущие 1,3,5-триаза-7-фосфатрикоцикло-[3.3.1.1] деканский лиганд. ^{[ 26 ]} Комплекс имеет геометрию табурета фортепиано . PTA -лиганд обеспечивает растворимость воды , а два хлоридных лигандов лабиль. ^{[ 8 ]} Соединения RAPTA имеют низкую общую токсичность, которая, по-видимому, снижает побочные эффекты, связанные с химиотерапией. ^{[ 8 ]}

Рад

Диаминные комплексы рутения были исследованы как потенциальные противоопухолевые препараты. ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} Соединения RAED представляют собой комплексы рутения-арена с 1,2-этилендиаминовым лигандом.

Диаминные комплексы рутения образуют аддукты с гуанином . ^{[ 29 ]} Метилирование или замещение на EN-NH, которые предотвращают водородную связь, могут привести к потере цитотоксической активности комплекса в отношении раковых клеток. ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]} Лиганд этилендиамин подавляет реакции комплекса с аминокислотными остатками. Комплексы RU (II) имеют более высокую аффинность к ДНК в присутствии белка, чем соединения RU (III), такие как NAMI-A . ^{[ 32 ]}

Ссылки

^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Антонаракис, Эммануэль С.; Emadi, Ashkan (2010). «Химиотерапевтическая среда на основе рутения: готовы ли они к прайм-тайм?» Полем Химиотерапия рака и фармакология . 66 (1): 1–9. doi : 10.1007/s00280-010-1293-1 . PMC 4020437 . PMID 20213076 .
^ Бергамо, А.; Gaiddon, C.; Schellens, JHM; Пекинен, JH; Сава, Г. (2012). «Подход к опухолевой терапии за пределами платиновых препаратов». Журнал неорганической биохимии . 106 (1): 90–9. doi : 10.1016/j.jinorgbio.2011.09.030 . PMID 22112845 .
^ Кларк, MJ; Bitler, S.; Rennert, D.; Buchbinder, M.; Келман, А.Д. (1980). «Снижение и последующее связывание ионов рутения, катализируемого субклеточными компонентами». Журнал неорганической биохимии . 12 (1): 79–87. doi : 10.1016/s0162-0134 (00) 80045-8 . PMID 7373292 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Бергамо, Альберта; Сава, Джанни (2011). «Противоопухолевые соединения рутения: мифы и реалии новых лекарств на основе металлов». Dalton Transactions . 40 (31): 7817–23. doi : 10.1039/c0dt01816c . PMID 21629963 .
^ Mjos, Katja Dralle; Орвиг, Крис (2014-04-23). «Metallodrugs в лекарственной неорганической химии» . Химические обзоры . 114 (8): 4540–4563. doi : 10.1021/cr400460s . ISSN 0009-2665 . PMID 24456146 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Амин, Амр; Буратович, Майкл (2009). «Новые платиновые и рутинные комплексы - последний класс потенциальных химиотерапевтических препаратов - обзор последних разработок в этой области». Мини-обзор в лекарственной химии . 9 (13): 1489–503. doi : 10.2174/138955709790361566 . PMID 20205631 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Страница, Саймон (1 января 2012 г.). «Рутениум -соединения как противоопухолевые агенты» . Образование в химии . Тол. 49, нет. 1. Королевское химическое общество . С. 26–29.
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Анг, Ви Хан; Казини, Анжела ; Сава, Джанни; Дайсон, Пол Дж. (2011). «Органометаллические противоопухолевые соединения на основе рутения с новыми способами действия». Журнал органометаллической химии . 696 (5): 989–98. doi : 10.1016/j.jorganchem.2010.11.009 .
^ Гопал Ю.Н., Джаяраджу Д., Кондапи А.К. (апрель 1999 г.). «Ингибирование каталитической активности топоизомеразы II двумя соединениями рутения: лиганд-зависимым способом действия». Биохимия . 38 (14): 4382–8. doi : 10.1021/bi981990s . PMID 10194357 .
^ Костова I (2006). «Рутениумные комплексы как противоопухолевые агенты». Текущая лекарственная химия . 13 (9): 1085–107. doi : 10.2174/092986706776360941 . PMID 16611086 .
^ Antonarakis ES, Emadi A (май 2010 г.). «Химиотерапевтическая среда на основе рутения: готовы ли они к прайм-тайм?» Полем Химиотерапия рака и фармакология . 66 (1): 1–9. doi : 10.1007/s00280-010-1293-1 . PMC 4020437 . PMID 20213076 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Bruijnincx, Pieter CA; Садлер, Питер Дж. (2009). Контроль реактивности платины, рутения и осмий для противоопухолевой конструкции лекарственного средства . Достижения в неорганической химии. Тол. 61. С. 1–62. doi : 10.1016/s0898-8838 (09) 00201-3 . ISBN 9780123750334 Полем PMC 3024542 . PMID 21258628 .
^ Блазевич, Амир; Хаммер, Альфред А.; Хеффтер, Петра; Бергер, Уолтер; Филиппиты, Мартин; Cibin, Джаннантонио; Кепплер, Бернхард К.; Rompel, Annette (23 января 2017 г.). «Электронное состояние транс [тетрахлоридобиса (1H-индазол) Рутенат (III)] (NKP-1339) в тканях опухоли, печени и почек у мышей с SW480» . Научные отчеты . 7 (1): 40966. Bibcode : 2017natsr ... 740966b . doi : 10.1038/srep40966 . PMC 5256101 . PMID 28112202 .
^ Биджелич, Александар; ТИНЕР, Сара; Кепплер, Бернхард К.; Rompel, Annette (23 июня 2016 г.). «Анализ рентгеновской структуры транс-транс [тетрахлорбиса (1-H-индазол) (III)] (KP1019), связанный с человеческим сывороточным альбумином, выявляет два сайта связывания рутения и дает представление о механизме связывания лекарственного средства» . Журнал лекарственной химии . 59 (12): 5894–5903. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b00600 . PMC 4921950 . PMID 27196130 .
^ Номер клинического испытания NCT04421820 NCT04421820 для «BOLD-100 в сочетании с FOLFOX для лечения современных солидных опухолей». на Clinicaltrials.gov
^ Galanski, M.; Арион, В.; Jakupec, M.; Кепплер Б. (2003). «Недавние события в области ингибирующих опухоль металлических комплексов». Текущий фармацевтический дизайн . 9 (25): 2078–89. doi : 10.2174/1381612033454180 . PMID 14529417 . S2CID 9170949 .
^ Пети, Вольфганг; Пипер, Томас; Соммер, Мартина; Кепплер, Бернхард К.; Гистер, Джеральд (1999). «Синтез ингибирующих опухоль сложных солей, содержащих анион -транс -тетрахлорбис (индазол) рутенат (III) и кристаллическую структуру тетрафенилфосфонии соли». Европейский журнал неорганической химии . 1999 (9): 1551–5. doi : 10.1002/(sici) 1099-0682 (199909) 1999: 9 <1551 :: Aid-Ejic1551> 3.0.co; 2-7 .
^ Jakupec, MA; Galanski, M.; Keppler, BK (2003). «Платиновые комплексы, ингибирующие опухоль-государства искусства и будущих перспектив». Обзоры физиологии, биохимии и фармакологии . Тол. 146. С. 1–53. doi : 10.1007/s10254-002-0001-x . ISBN 978-3-540-00228-4 Полем PMID 12605304 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Hartinger, Christian G.; Зорбас-Сейфрид, Стефани; Jakupec, Michael A.; Кинаст, Бернд; Зорбас, Харалабос; Кепплер, Бернхард К. (2006). «От скамейки до постели -доклиническая и ранняя клиническая разработка противоопухолевого агента индазолия транс -[тетрахлобис (1 ч -индазол) рутенат (III)] (KP1019 или FFC14A)». Журнал неорганической биохимии . 100 (5–6): 891–904. doi : 10.1016/j.jinorgbio.2006.02.013 . PMID 16603249 .
^ Эггер, Александр; Арион, Владимир Б.; Рейснер, Эрвин; Cebrián-Losantos, Berta; Shova, Sergiu; Третенхан, Гюнтер; Кепплер, Бернхард К. (2005). "Реакции посотного антитонморного комплекса транс -[ru ^IiiCL ₄ (индазол) ₂ ] ⁻ с ДНК-релевантной ядлеобазой и тиоэфирами: понимание биологического действия ». Неорганическая химия . 44 (1): 122–32. DOI : 10.1021/IC048967H . PMID 15627368 .
^ Смит, Клайд А.; Сазерленд-Смит, Эндрю Дж.; Крац, Феликс; Бейкер, en; Keppler, BH (1996). «Связывание рутении (III) противоопухолевых препаратов с лактоферрином человека, исследованным с помощью анализа рентгенографии с высоким разрешением рентгенографии». Журнал биологической неорганической химии . 1 (5): 424–31. doi : 10.1007/s007750050074 . S2CID 10270542 .
^ Trynda-Lemiesz, Лилина; Карачин, Альдона; Кепплер, Бернхард К; Козловский, Генрик (2000). «Исследования взаимодействия между человеческим сывороточным альбумином и транзитом -индазолием (бизизиндазолом) тетрахлортутиной (III)» Журнал неорганической биохимии 78 (4): 341–6 Doi : 10.1016/s0162-0134 (00) 00062-3 10857915PMID
^ Sulyok, M.; Hann, S.; Хартингер, CG; Кепплер, BK; Stingeder, G.; Koellensperger, G. (2005). «Двухмерные схемы разделения для исследования взаимодействия противоопухолевого рутения (III) с плазменными белками». Журнал аналитической атомной спектрометрии . 20 (9): 856–63. doi : 10.1039/b508060f .
^ Крац, F; Хартманн, м; Кепплер, б; Мессори Л. (1994). «Связывающие свойства двух противоопухолевых комплексов Ruthenium (III) с апотрансферрином» . Журнал биологической химии . 269 (4): 2581–8. doi : 10.1016/s0021-9258 (17) 41984-3 . PMID 8300587 .
^ Pongratz, Мартина; Шлуга, Петра; Jakupec, Michael A.; Арион, Владимир Б.; Hartinger, Christian G.; Allmaier, Günter; Кепплер, Бернхард К. (2004). «Связывание трансферрина и опосредованное трансферрином клеточного поглощения координационного соединения Ruthenium KP1019, изученного с помощью AAS, ESI-MS и CD-спектроскопии». Журнал аналитической атомной спектрометрии . 19 : 46–51. doi : 10.1039/b309160k .
^ Тан, Ю Цянь; Дайсон, Пол Дж.; Ang, Wee Han (2011). «Ацетально-функционализированные комплексы RAPTA для сопряжения и маркировки». Органометаллики . 30 (21): 5965–71. doi : 10.1021/om200783r .
^ Моррис, Роберт Э.; Aird, Rhona E.; Del Socorro Murdoch, Piedad; Чен, Хаймеи; Каммингс, Джефф; Хьюз, Натан Д.; Парсонс, Саймон; Паркин, Эндрю; Бойд, Гэри; Джодрелл, Дункан I.; Садлер, Питер Дж. (2001). «Ингибирование роста раковых клеток рутениями (II) комплексами Arene». Журнал лекарственной химии . 44 (22): 3616–3621. doi : 10.1021/jm010051m . ISSN 0022-2623 . PMID 11606126 .
^ Чен Х., Паркинсон Дж.А., Парсонс С., Коксалл Р.А., Гулд Р.О., Садлер П.Дж. (2002). «Органометаллический ритении (II) диаминовые противоопухолевые комплексы: укладка Арен-нуклеобазы и стереоспецифическое водородное соединение в аддуктах гуанина». Журнал Американского химического общества . 124 (12): 3064–82. doi : 10.1021/ja017482e . PMID 11902898 .
^ Чен Х., Паркинсон Дж.А., Моррис Р.Е., Садлер П.Дж. (2003). «Высокоселективное связывание органометаллических комплексов этилендиамин рутения с нуклеиновыми кислотами: новые механизмы распознавания». Журнал Американского химического общества . 125 (1): 173–86. doi : 10.1021/ja027719m . PMID 12515520 .
^ Bugarcic T, Habtemariam A, Deeth RJ, Fabbiani FP, Parsons S, Sadler PJ (2009). «Рутениум (II) противораковые комплексы Арен с окислительно-активированными диаминовыми лигандами». Неорганическая химия . 48 (19): 9444–53. doi : 10.1021/ic9013366 . PMID 19780621 .
^ Habtemariam A, Melchart M, Fernandez R, Parsons S, Oswald ID, Parkin A, Fabbiani FP, Davidson JE, Dawson A, Aird RE, Jodrell DI, Sadler PJ (2006). «Структурно-активные отношения для цитотоксических рутений (II), содержащих N, N, N, O, O, O, O-хелатирующие лиганды». Журнал лекарственной химии . 49 (23): 6858–68. doi : 10.1021/jm060596m . PMID 17154516 .
^ Wang F, Chen H, Parkinson JA, Murdoch Pdel S, Sadler PJ (2002). «Реакции противоопухолевого комплекса рутения (II) с цистеином и метионином». Неорганическая химия . 41 (17): 4509–23. doi : 10.1021/ic0255538f . PMID 12184769 .

[ana-1] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Антонаракис, Эммануэль С.; Emadi, Ashkan (2010). «Химиотерапевтическая среда на основе рутения: готовы ли они к прайм-тайм?» Полем Химиотерапия рака и фармакология . 66 (1): 1–9. doi : 10.1007/s00280-010-1293-1 . PMC 4020437 . PMID 20213076 .

[main-2] Бергамо, А.; Gaiddon, C.; Schellens, JHM; Пекинен, JH; Сава, Г. (2012). «Подход к опухолевой терапии за пределами платиновых препаратов». Журнал неорганической биохимии . 106 (1): 90–9. doi : 10.1016/j.jinorgbio.2011.09.030 . PMID 22112845 .

[3] Кларк, MJ; Bitler, S.; Rennert, D.; Buchbinder, M.; Келман, А.Д. (1980). «Снижение и последующее связывание ионов рутения, катализируемого субклеточными компонентами». Журнал неорганической биохимии . 12 (1): 79–87. doi : 10.1016/s0162-0134 (00) 80045-8 . PMID 7373292 .

[one-4] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Бергамо, Альберта; Сава, Джанни (2011). «Противоопухолевые соединения рутения: мифы и реалии новых лекарств на основе металлов». Dalton Transactions . 40 (31): 7817–23. doi : 10.1039/c0dt01816c . PMID 21629963 .

[5] Mjos, Katja Dralle; Орвиг, Крис (2014-04-23). «Metallodrugs в лекарственной неорганической химии» . Химические обзоры . 114 (8): 4540–4563. doi : 10.1021/cr400460s . ISSN 0009-2665 . PMID 24456146 .

[seven-6] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Амин, Амр; Буратович, Майкл (2009). «Новые платиновые и рутинные комплексы - последний класс потенциальных химиотерапевтических препаратов - обзор последних разработок в этой области». Мини-обзор в лекарственной химии . 9 (13): 1489–503. doi : 10.2174/138955709790361566 . PMID 20205631 .

[eleven-7] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Страница, Саймон (1 января 2012 г.). «Рутениум -соединения как противоопухолевые агенты» . Образование в химии . Тол. 49, нет. 1. Королевское химическое общество . С. 26–29.

[four-8] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Анг, Ви Хан; Казини, Анжела ; Сава, Джанни; Дайсон, Пол Дж. (2011). «Органометаллические противоопухолевые соединения на основе рутения с новыми способами действия». Журнал органометаллической химии . 696 (5): 989–98. doi : 10.1016/j.jorganchem.2010.11.009 .

[9] Гопал Ю.Н., Джаяраджу Д., Кондапи А.К. (апрель 1999 г.). «Ингибирование каталитической активности топоизомеразы II двумя соединениями рутения: лиганд-зависимым способом действия». Биохимия . 38 (14): 4382–8. doi : 10.1021/bi981990s . PMID 10194357 .

[clinical_trial-10] Костова I (2006). «Рутениумные комплексы как противоопухолевые агенты». Текущая лекарственная химия . 13 (9): 1085–107. doi : 10.2174/092986706776360941 . PMID 16611086 .

[11] Antonarakis ES, Emadi A (май 2010 г.). «Химиотерапевтическая среда на основе рутения: готовы ли они к прайм-тайм?» Полем Химиотерапия рака и фармакология . 66 (1): 1–9. doi : 10.1007/s00280-010-1293-1 . PMC 4020437 . PMID 20213076 .

[six-12] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Bruijnincx, Pieter CA; Садлер, Питер Дж. (2009). Контроль реактивности платины, рутения и осмий для противоопухолевой конструкции лекарственного средства . Достижения в неорганической химии. Тол. 61. С. 1–62. doi : 10.1016/s0898-8838 (09) 00201-3 . ISBN 9780123750334 Полем PMC 3024542 . PMID 21258628 .

[13] Блазевич, Амир; Хаммер, Альфред А.; Хеффтер, Петра; Бергер, Уолтер; Филиппиты, Мартин; Cibin, Джаннантонио; Кепплер, Бернхард К.; Rompel, Annette (23 января 2017 г.). «Электронное состояние транс [тетрахлоридобиса (1H-индазол) Рутенат (III)] (NKP-1339) в тканях опухоли, печени и почек у мышей с SW480» . Научные отчеты . 7 (1): 40966. Bibcode : 2017natsr ... 740966b . doi : 10.1038/srep40966 . PMC 5256101 . PMID 28112202 .

[14] Биджелич, Александар; ТИНЕР, Сара; Кепплер, Бернхард К.; Rompel, Annette (23 июня 2016 г.). «Анализ рентгеновской структуры транс-транс [тетрахлорбиса (1-H-индазол) (III)] (KP1019), связанный с человеческим сывороточным альбумином, выявляет два сайта связывания рутения и дает представление о механизме связывания лекарственного средства» . Журнал лекарственной химии . 59 (12): 5894–5903. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b00600 . PMC 4921950 . PMID 27196130 .

[NCT04421820-15] Номер клинического испытания NCT04421820 NCT04421820 для «BOLD-100 в сочетании с FOLFOX для лечения современных солидных опухолей». на Clinicaltrials.gov

[ti-16] Galanski, M.; Арион, В.; Jakupec, M.; Кепплер Б. (2003). «Недавние события в области ингибирующих опухоль металлических комплексов». Текущий фармацевтический дизайн . 9 (25): 2078–89. doi : 10.2174/1381612033454180 . PMID 14529417 . S2CID 9170949 .

[seksogtyve-17] Пети, Вольфганг; Пипер, Томас; Соммер, Мартина; Кепплер, Бернхард К.; Гистер, Джеральд (1999). «Синтез ингибирующих опухоль сложных солей, содержащих анион -транс -тетрахлорбис (индазол) рутенат (III) и кристаллическую структуру тетрафенилфосфонии соли». Европейский журнал неорганической химии . 1999 (9): 1551–5. doi : 10.1002/(sici) 1099-0682 (199909) 1999: 9 <1551 :: Aid-Ejic1551> 3.0.co; 2-7 .

[elleve-18] Jakupec, MA; Galanski, M.; Keppler, BK (2003). «Платиновые комплексы, ингибирующие опухоль-государства искусства и будущих перспектив». Обзоры физиологии, биохимии и фармакологии . Тол. 146. С. 1–53. doi : 10.1007/s10254-002-0001-x . ISBN 978-3-540-00228-4 Полем PMID 12605304 .

[nul-19] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Hartinger, Christian G.; Зорбас-Сейфрид, Стефани; Jakupec, Michael A.; Кинаст, Бернд; Зорбас, Харалабос; Кепплер, Бернхард К. (2006). «От скамейки до постели -доклиническая и ранняя клиническая разработка противоопухолевого агента индазолия транс -[тетрахлобис (1 ч -индазол) рутенат (III)] (KP1019 или FFC14A)». Журнал неорганической биохимии . 100 (5–6): 891–904. doi : 10.1016/j.jinorgbio.2006.02.013 . PMID 16603249 .

[niogtyve-20] Эггер, Александр; Арион, Владимир Б.; Рейснер, Эрвин; Cebrián-Losantos, Berta; Shova, Sergiu; Третенхан, Гюнтер; Кепплер, Бернхард К. (2005). "Реакции посотного антитонморного комплекса транс -[ru ^IiiCL ₄ (индазол) ₂ ] ⁻ с ДНК-релевантной ядлеобазой и тиоэфирами: понимание биологического действия ». Неорганическая химия . 44 (1): 122–32. DOI : 10.1021/IC048967H . PMID 15627368 .

[enogtredve-21] Смит, Клайд А.; Сазерленд-Смит, Эндрю Дж.; Крац, Феликс; Бейкер, en; Keppler, BH (1996). «Связывание рутении (III) противоопухолевых препаратов с лактоферрином человека, исследованным с помощью анализа рентгенографии с высоким разрешением рентгенографии». Журнал биологической неорганической химии . 1 (5): 424–31. doi : 10.1007/s007750050074 . S2CID 10270542 .

[treogtredve-22] Trynda-Lemiesz, Лилина; Карачин, Альдона; Кепплер, Бернхард К; Козловский, Генрик (2000). «Исследования взаимодействия между человеческим сывороточным альбумином и транзитом -индазолием (бизизиндазолом) тетрахлортутиной (III)» Журнал неорганической биохимии 78 (4): 341–6 Doi : 10.1016/s0162-0134 (00) 00062-3 10857915PMID

[otteogtredve-23] Sulyok, M.; Hann, S.; Хартингер, CG; Кепплер, BK; Stingeder, G.; Koellensperger, G. (2005). «Двухмерные схемы разделения для исследования взаимодействия противоопухолевого рутения (III) с плазменными белками». Журнал аналитической атомной спектрометрии . 20 (9): 856–63. doi : 10.1039/b508060f .

[fyrre-24] Крац, F; Хартманн, м; Кепплер, б; Мессори Л. (1994). «Связывающие свойства двух противоопухолевых комплексов Ruthenium (III) с апотрансферрином» . Журнал биологической химии . 269 (4): 2581–8. doi : 10.1016/s0021-9258 (17) 41984-3 . PMID 8300587 .

[niogfyrre-25] Pongratz, Мартина; Шлуга, Петра; Jakupec, Michael A.; Арион, Владимир Б.; Hartinger, Christian G.; Allmaier, Günter; Кепплер, Бернхард К. (2004). «Связывание трансферрина и опосредованное трансферрином клеточного поглощения координационного соединения Ruthenium KP1019, изученного с помощью AAS, ESI-MS и CD-спектроскопии». Журнал аналитической атомной спектрометрии . 19 : 46–51. doi : 10.1039/b309160k .

[26] Тан, Ю Цянь; Дайсон, Пол Дж.; Ang, Wee Han (2011). «Ацетально-функционализированные комплексы RAPTA для сопряжения и маркировки». Органометаллики . 30 (21): 5965–71. doi : 10.1021/om200783r .

[b-27] Моррис, Роберт Э.; Aird, Rhona E.; Del Socorro Murdoch, Piedad; Чен, Хаймеи; Каммингс, Джефф; Хьюз, Натан Д.; Парсонс, Саймон; Паркин, Эндрю; Бойд, Гэри; Джодрелл, Дункан I.; Садлер, Питер Дж. (2001). «Ингибирование роста раковых клеток рутениями (II) комплексами Arene». Журнал лекарственной химии . 44 (22): 3616–3621. doi : 10.1021/jm010051m . ISSN 0022-2623 . PMID 11606126 .

[Chen_2002-28] Чен Х., Паркинсон Дж.А., Парсонс С., Коксалл Р.А., Гулд Р.О., Садлер П.Дж. (2002). «Органометаллический ритении (II) диаминовые противоопухолевые комплексы: укладка Арен-нуклеобазы и стереоспецифическое водородное соединение в аддуктах гуанина». Журнал Американского химического общества . 124 (12): 3064–82. doi : 10.1021/ja017482e . PMID 11902898 .

[a-29] Чен Х., Паркинсон Дж.А., Моррис Р.Е., Садлер П.Дж. (2003). «Высокоселективное связывание органометаллических комплексов этилендиамин рутения с нуклеиновыми кислотами: новые механизмы распознавания». Журнал Американского химического общества . 125 (1): 173–86. doi : 10.1021/ja027719m . PMID 12515520 .

[Bugarcic_2009-30] Bugarcic T, Habtemariam A, Deeth RJ, Fabbiani FP, Parsons S, Sadler PJ (2009). «Рутениум (II) противораковые комплексы Арен с окислительно-активированными диаминовыми лигандами». Неорганическая химия . 48 (19): 9444–53. doi : 10.1021/ic9013366 . PMID 19780621 .

[Habtemariam_2006-31] Habtemariam A, Melchart M, Fernandez R, Parsons S, Oswald ID, Parkin A, Fabbiani FP, Davidson JE, Dawson A, Aird RE, Jodrell DI, Sadler PJ (2006). «Структурно-активные отношения для цитотоксических рутений (II), содержащих N, N, N, O, O, O, O-хелатирующие лиганды». Журнал лекарственной химии . 49 (23): 6858–68. doi : 10.1021/jm060596m . PMID 17154516 .

[Wang_2002-32] Wang F, Chen H, Parkinson JA, Murdoch Pdel S, Sadler PJ (2002). «Реакции противоопухолевого комплекса рутения (II) с цистеином и метионином». Неорганическая химия . 41 (17): 4509–23. doi : 10.1021/ic0255538f . PMID 12184769 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]