Хоамиды

Хоамиды
	; Hoiamide a (r = h) и hoiamide b (r = метил)
	; Hoiamide c (r = этил) и hoiamide d (r = h)
Идентификаторы
3D model ( JSmol )	A: Интерактивное изображение ; B: Интерактивное изображение ; C: интерактивное изображение ; D: интерактивное изображение ;
Химический	A: Chembl1215858 ; B: Chembl1215859 ; C: Chembl1215860 ; D: Chembl1935083 ;
Chemspider	A: 27024431 ; B: 25059566 ; C: 25032428 ; D: 28185012 ;
PubChem CID	A: 49864267 ; B: 46919100 ; C: 46919101 ; D: 56835050 ;
	показывать Дюймы
	показывать Улыбается
	За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). Infobox ссылки

Хоамиды представляют собой класс малых молекул, недавно охарактеризованных из изоляций вторичных метаболитов цианобактерий , которые имеют тригетероциклическую систему. Hoiamide A и B циклические, в то время как Hoiamide C и D являются линейными. Hoiamide A и B демонстрируют нейротоксичность , действуя на натриевые каналы, управляемые напряжением млекопитающих , в то время как hoiamide D показывает ингибирование комплекса p53/mdm2 . Хоамиды являются многообещающими терапевтическими целями, что делает их общий синтез привлекательным подвигом.

Структурный класс

Структурный класс hoiamides характеризуется расширенным ацетатом и S-аденозилметионином , модифицированной изолециновой единицей. Центральным в молекуле является тригетероциклическая система, изготовленная из двух α -метилированных тиазолинов и одного тиазола , а также высокоселированной и метилированной поликетидной единицы C-15. Хоамиды представляют собой стереохимически сложные структуры, причем Hoiamide A и B демонстрируют 15 хиральных центров. ^{[ 1 ]}

История

Морские цианобактерии, полученные подводным плаванием в Папуа -Новой Гвинее, предлагают обильные вторичные метаболиты. Иногда называемые сине-зелеными водорослями, морские цианобактерии уже давно признаны за их токсические эффекты. С 1930 -х годов коллекции были собраны из этих организмов.

Hoiamide A был выделен в 2009 году от Lyngbya Majuscula и Phormidium gracile посредством скрининга экстрактов цианобактерий с использованием анализа высокой пропускной способности кальция и притока натрия в нейронах неокортикальных мышей. ^{[ 2 ]} Другие группы также обнаружили hoiamide a в M. Производители и Phormidium gracile . ^{[ 3 ]} Hoiamide B и C были выделены в 2010 году от Symploca sp. и осциллятория ср. ^{[ 1 ]} Hoiamide D был выделен в 2012 году от Symploca sp. ^{[ 4 ]} Общий синтез хоаамида C был завершен в 2011 году. ^{[ 5 ]}

Биологическая активность

Hoiamide a

В неокортикальных нейронах мыши hoiamide A действует как частичный агонист на два натриевых натриевых канала млекопитающих (VGSC). В электрически возбудимых клетках VGSC позволяет приток натрия, который вызывает повышение фазы потенциала действия . Hoiamide A стимулированный приток натрия с EC ₅₀ из 1,7 микромолярных в неокортикальных нейронах мыши ^{[ 1 ]}

VGSC имеет по меньшей мере шесть нейротоксических сайтов, которые действуют как мишени для мелких молекул. Используя зонд Radioligand [3H] BTX, который, как известно, связывается с нейротоксическим сайтом два на субъединице VGSC Alpha, группа обнаружила, что Hoiamide A должен связываться и с сайтом два, учитывая его ингибирование [3H] BTX. Затем был использован полный агонист сайта VGSC Batrachotoxin, чтобы определить, в какой степени hoiamide действовал как агонист. Эксперименты продемонстрировали, что hoiamide A является частичным агонистом, потому что максимальный приток натрия hoiamide A, вызванное привязкой, было меньше, чем у батрахотоксина. ^{[ 1 ]}

Другое исследование показало, что hoiamide a стимулированная активность капсы-3, отток дегидрогеназы молочной кислоты и ядерная конденсация. Эти процессы специально и уникально участвуют в некрозе и апоптозе , что позволяет предположить, что хоамид А является гибелью нейронов как некрозом, так и апоптозом. ^{[ 3 ]}

Хоамид б

Как и hoiamide A, hoiamide b стимулировал приток натрия в неокортикальных нейронах мыши со значением EC ₅₀ 3,9 микромолярных. Поскольку hoiamide b настолько структурно похож на hoiamide A, в настоящее время исследования предсказывают, что B также является ингибитором VGSC сайта 2.

Хотя механизм ингибирования колебаний кальция в неокортикальных нейронах мыши неизвестен для hoiamide A и B, оба соединения сильно подавляют спонтанные колебания кальция со значениями EC50 45,6 и 79,8 наномолярных, соответственно. ^{[ 1 ]}

Hoiamide c

Hoiamide C демонстрирует LC ₅₀ из 1,3 микромолярных анализов в анализах токсичности рассола. Однако это не нарушает спонтанные ионы кальция. ^{[ 3 ]}

Поскольку этанол используется в хранении биологического материала, возможно, что Hoiamide C может быть артефактом извлечения Hoiamide D. ^{[ 4 ]}

Hoiamide d

P53 белок является хорошо известным супрессором опухолей, который регулирует клеточный цикл, репарация ДНК и апоптоз, действуя в качестве фактора транскрипции. ^{[ 6 ]} MDM2 - это мышиная убиквитин -лигаза, которая подавляет p52 различными механизмами. Связывающая поверхность двух белков небольшая, а взаимодействие гидрофобно. Благодаря доступному анализу комплекс P53/MDM2, было обнаружено, что hoiamide D ингибирует активность взаимодействия. ^{[ 4 ]}

Потенциальные терапевтические применения

В качестве частичных агонистов VGSC Hoiamide A и B могут имитировать, зависящий от активности контроль развития нейронов посредством активизации путей, которые влияют на рост и пластичность нейронов. ^{[ 2 ]}

Hoiamide D - это молекула, которая может иметь применение в качестве молекулы -предшественника для лечения рака.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Choi, Hyukjae (27 августа 2010 г.). «Хоамиды, структурно интригующие нейротоксические липопептиды из морских цианобактерий Папуа -Новой Гвинеи» . J. Nat Продлевать 73 (8): 1411–21. doi : 10.1021/np100468n . PMC 3227549 . PMID 20687534 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Перейра, Альберт (28 августа 2009 г.). «Hoiamide A, активатор натриевого канала необычной архитектуры из консорциума двух Papua New Guinea Cyanobacteria» . Химия и биология . 16 (8): 893–906. doi : 10.1016/j.chembiol.2009.06.012 . PMC 2763540 . PMID 19716479 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Cao, Zhengyu (10 февраля 2015 г.). «Участие активации JNK и каспазы в нейротоксичности, вызванной hoiamide, в неокортикальных нейронах» . Марта наркотики . 13 (2): 903–19. doi : 10.3390/md13020903 . PMC 4344608 . PMID 25675001 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Маллой, Карла (1 января 2013 г.). «Hoiamide D, морской цианобактерий, ингибитор взаимодействия p53/mdm2» . Bioorg Med Chem Lett . 22 (1): 683–688. doi : 10.1016/j.bmcl.2011.10.054 . PMC 3248991 . PMID 22104152 .
^ Ван, Лей (2011). «Общий синтез хоаамида С». Органические буквы . 13 (9): 2506–2509. doi : 10.1021/ol2007567 . PMID 21473628 .
^ Hafner, Antonina (2019). «Множественные механизмы, которые регулируют активность p53 и клеточную судьбу». Природа обзор молекулярной клеточной биологии . 20 (4): 199–210. doi : 10.1038/s41580-019-0110-x . PMID 30824861 . S2CID 71143679 .

[:0-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Choi, Hyukjae (27 августа 2010 г.). «Хоамиды, структурно интригующие нейротоксические липопептиды из морских цианобактерий Папуа -Новой Гвинеи» . J. Nat Продлевать 73 (8): 1411–21. doi : 10.1021/np100468n . PMC 3227549 . PMID 20687534 .

[:1-2] Jump up to: ^а ^{беременный} Перейра, Альберт (28 августа 2009 г.). «Hoiamide A, активатор натриевого канала необычной архитектуры из консорциума двух Papua New Guinea Cyanobacteria» . Химия и биология . 16 (8): 893–906. doi : 10.1016/j.chembiol.2009.06.012 . PMC 2763540 . PMID 19716479 .

[:2-3] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Cao, Zhengyu (10 февраля 2015 г.). «Участие активации JNK и каспазы в нейротоксичности, вызванной hoiamide, в неокортикальных нейронах» . Марта наркотики . 13 (2): 903–19. doi : 10.3390/md13020903 . PMC 4344608 . PMID 25675001 .

[:3-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Маллой, Карла (1 января 2013 г.). «Hoiamide D, морской цианобактерий, ингибитор взаимодействия p53/mdm2» . Bioorg Med Chem Lett . 22 (1): 683–688. doi : 10.1016/j.bmcl.2011.10.054 . PMC 3248991 . PMID 22104152 .

[5] Ван, Лей (2011). «Общий синтез хоаамида С». Органические буквы . 13 (9): 2506–2509. doi : 10.1021/ol2007567 . PMID 21473628 .

[6] Hafner, Antonina (2019). «Множественные механизмы, которые регулируют активность p53 и клеточную судьбу». Природа обзор молекулярной клеточной биологии . 20 (4): 199–210. doi : 10.1038/s41580-019-0110-x . PMID 30824861 . S2CID 71143679 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]