Цитотриенин А

Цитотриенин А
Имена
	Название ИЮПАК [(5 Р , 6 Е , 8 Е , 10 Е , 13 С , 14 Р , 15 Р , 16 З )-15,22,24-тригидрокси-5-метокси-14,16-диметил-3-оксо-2-азабицикло[18.3.1]тетракоза-1(23),6,8,10,16,20(24 ),21-гептаен-13-ил]1-(циклогексен-1-карбониламино)циклопропан-1-карбоксилат
Идентификаторы
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
КЭБ	ЧЕБИ:65720 ;
ХимическийПаук	10140092 ;
МеШ	C106761
ПабХим CID	11966097 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 37 Н 48 Н 2 О 8
Молярная масса	648.797 g·mol −1
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

Цитотриенин А ( Cyt A ) представляет собой вторичный метаболит , выделенный из Streptomyces sp. RK95-74 выделен из почвы Японии в 1997 году. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Цит А представляет собой ансамицин . ^{[ 2 ]} Цитотриенин А индуцирует апоптоз клеток HL-60 , а также ингибирует трансляцию у эукариот путем ингибирования эукариотического фактора элонгации 1А (eEF1A) , который может действовать как онкоген . ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]} Эти функции приводят к тому, что микробный метаболит может действовать как противораковый агент, особенно при раке крови, поскольку оказалось, что он более эффективен в отношении линий лейкозных клеток. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]} Считается, что Cyt A индуцирует апоптоз путем активации N-концевой киназы c-Jun ( JNK ), митоген-активируемой протеинкиназы p38 ( MAPK ) и киназы основного миелинового белка (MBP) p36 . ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Структура

Цитотриенин А представляет собой ансамицин с макроциклическим лактамом из двадцати одного атома углерода , имеющим E,E,E -триен и необычную боковую цепь аминоциклопропанкарбоновой кислоты. ^{[ 2 ]} В структуре четыре стереоцентра, три из которых расположены рядом. Абсолютная стереохимия природного метаболита показала, что это (+)-цитотриенин А. ^{[ 2 ]}

Биология и биохимия

Цитотриенин А имеет среднее значение эффективной дозы 7,7 нМ, индуцирующей апоптоз клеток HL-60. ^{[ 1 ]} Было также показано, что метаболит обладает большей ингибирующей рост активностью в отношении клеток HL-60 при низких концентрациях и мало влияет на неопухолевые клетки, тогда как при высоких концентрациях наблюдалась обратная зависимость. ^{[ 1 ]} Было показано, что путь апоптоза включает протеолитическую активацию белков MST/Krs каспазой-3 , что приводит к активации киназы p36 MBP посредством создания АФК . Было обнаружено, что концентрации, необходимые для индукции этого пути, такие же, как и для индукции апоптоза клеток HL-60. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Cyt A также активирует N-концевую киназу c-Jun, и ее апоптотические эффекты ингибируются доминантно-негативным c-Jun. В то время как наличие неактивных белков MST/Krs и доминантно-негативного c-Jun полностью подавляло апоптоз. ^{[ 4 ]}

Кроме того, цитотриенин А ингибирует eEF-1A и, таким образом, ингибирует трансляцию. Это может сделать опухоль менее эффективной в выработке антиапоптотических медиаторов и снизить лекарственную устойчивость опухоли. ^{[ 3 ]} Считается, что ингибирование трансляции происходит до того, как можно будет обнаружить апоптоз. Также было показано ингибирование образования трубочек HUVEC , что указывает на ингибирование ангиогенеза и является дополнительным доказательством его противоракового потенциала. ^{[ 3 ]} В клетках A549, где цитотриенин А оказался менее эффективным, цит А ингибирует экспрессию ICAM-1. Это происходит, когда рецептор TNF 1 разрушается в результате активации киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) и p38 MAPK. ^{[ 3 ]}^{[ 6 ]} Cyt A ингибировал ICAM-1 экспрессию с помощью TNF-α и IL-1α в аналогичных концентрациях, но было обнаружено, что он ингибируется TAPI-2, ингибитором фермента, превращающего TNF-α (TACE). ^{[ 6 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Какея, Х.; Чжан, HP; Кобината, К.; Оносе, Р.; Онодзава, Дж.; Хорс, Т.; Осада, Х. (апрель 1997 г.). «Цитотриенин А, новый индуктор апоптоза в клетках лейкемии человека HL-60» . Журнал антибиотиков . 50 (4): 370–372. дои : 10.7164/антибиотики.50.370 . ISSN 0021-8820 . ПМИД 9186568 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Хаяси, Юджиро; Сёдзи, Мицуру; Исикава, Хаято; Ямагучи, Дзюнъитиро; Тамура, Томохиро; Имаи, Хироки; Нисигая, Ёске; Такабэ, Кеничи; Какея, Хидеаки; Осада, Хироюки (18 августа 2008 г.). «Асимметричный общий синтез (+)-цитотриенина А, противоракового препарата ансамицинового типа» . Angewandte Chemie, международное издание . 47 (35): 6657–6660. дои : 10.1002/anie.200802079 . ISSN 1433-7851 . ПМИД 18646025 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Линдквист, Лиза; Роберт, Фрэнсис; Меррик, Уильям; Какея, Хидеаки; Фрейзер, Кристофер; Осада, Хироюки; Пеллетье, Джерри (декабрь 2010 г.). «Ингибирование трансляции цитотриенином А — членом семейства ансамицинов» . РНК . 16 (12): 2404–2413. дои : 10.1261/rna.2307710 . ISSN 1469-9001 . ПМЦ 2995401 . ПМИД 20943818 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Ватабе, М.; Какея, Х.; Оносе, Р.; Осада, Х. (24 марта 2000 г.). «Активация N-концевых киназ MST/Krs и c-Jun различными сигнальными путями во время апоптоза, индуцированного цитотриенином А» . Журнал биологической химии . 275 (12): 8766–8771. дои : 10.1074/jbc.275.12.8766 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10722720 .
^ Какея, Х.; Оносе, Р.; Осада, Х. (1 ноября 1998 г.). «Каспаза-опосредованная активация основной протеинкиназы миелина массой 36 кДа во время апоптоза, индуцированного противораковыми препаратами» . Исследования рака . 58 (21): 4888–4894. ISSN 0008-5472 . ПМИД 9809995 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ямада, Юрико; Такетани, Сигеру; Осада, Хироюки; Катаока, Такао (30 сентября 2011 г.). «Цитотриенин А, ингибитор трансляции, который индуцирует отщепление эктодомена рецептора TNF 1 посредством активации ERK и киназы p38 MAP» . Европейский журнал фармакологии . 667 (1–3): 113–119. дои : 10.1016/j.ejphar.2011.05.072 . ISSN 1879-0712 . ПМИД 21663740 .

[originalpaper-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Какея, Х.; Чжан, HP; Кобината, К.; Оносе, Р.; Онодзава, Дж.; Хорс, Т.; Осада, Х. (апрель 1997 г.). «Цитотриенин А, новый индуктор апоптоза в клетках лейкемии человека HL-60» . Журнал антибиотиков . 50 (4): 370–372. дои : 10.7164/антибиотики.50.370 . ISSN 0021-8820 . ПМИД 9186568 .

[totalsynthesis-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Хаяси, Юджиро; Сёдзи, Мицуру; Исикава, Хаято; Ямагучи, Дзюнъитиро; Тамура, Томохиро; Имаи, Хироки; Нисигая, Ёске; Такабэ, Кеничи; Какея, Хидеаки; Осада, Хироюки (18 августа 2008 г.). «Асимметричный общий синтез (+)-цитотриенина А, противоракового препарата ансамицинового типа» . Angewandte Chemie, международное издание . 47 (35): 6657–6660. дои : 10.1002/anie.200802079 . ISSN 1433-7851 . ПМИД 18646025 .

[elongationinhibition1-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Линдквист, Лиза; Роберт, Фрэнсис; Меррик, Уильям; Какея, Хидеаки; Фрейзер, Кристофер; Осада, Хироюки; Пеллетье, Джерри (декабрь 2010 г.). «Ингибирование трансляции цитотриенином А — членом семейства ансамицинов» . РНК . 16 (12): 2404–2413. дои : 10.1261/rna.2307710 . ISSN 1469-9001 . ПМЦ 2995401 . ПМИД 20943818 .

[JNK4-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с Ватабе, М.; Какея, Х.; Оносе, Р.; Осада, Х. (24 марта 2000 г.). «Активация N-концевых киназ MST/Krs и c-Jun различными сигнальными путями во время апоптоза, индуцированного цитотриенином А» . Журнал биологической химии . 275 (12): 8766–8771. дои : 10.1074/jbc.275.12.8766 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10722720 .

[caspase5-5] Какея, Х.; Оносе, Р.; Осада, Х. (1 ноября 1998 г.). «Каспаза-опосредованная активация основной протеинкиназы миелина массой 36 кДа во время апоптоза, индуцированного противораковыми препаратами» . Исследования рака . 58 (21): 4888–4894. ISSN 0008-5472 . ПМИД 9809995 .

[shredding-6] Перейти обратно: ^а ^б Ямада, Юрико; Такетани, Сигеру; Осада, Хироюки; Катаока, Такао (30 сентября 2011 г.). «Цитотриенин А, ингибитор трансляции, который индуцирует отщепление эктодомена рецептора TNF 1 посредством активации ERK и киназы p38 MAP» . Европейский журнал фармакологии . 667 (1–3): 113–119. дои : 10.1016/j.ejphar.2011.05.072 . ISSN 1879-0712 . ПМИД 21663740 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]