Джеральд Фишбах

Джеральд Фишбах
Джеральд Фишбах на конференции Инициативы по исследованию аутизма Фонда Саймонса
Рожденный	Джеральд Д. Фишбах ( 1938-11-15 ) 15 ноября 1938 г.
Альма-матер	Университет Колгейта , Медицинский колледж Вейла Корнелла Корнелльского университета
Занятие	Нейробиолог

Джеральд Д. Фишбах (родился 15 ноября 1938 г.) — американский нейробиолог . Он получил степень доктора медицины в Медицинском колледже Вейла Корнелла Корнелльского университета в 1965 году, а затем начал свою исследовательскую карьеру в Национальных институтах здравоохранения в 1966 году, где его исследования были сосредоточены на механизмах нервно-мышечных соединений. После работы в Национальном институте здравоохранения Фишбах был профессором Медицинской школы Гарвардского университета с 1972 по 1981 и с 1990 по 1998 годы и Медицинской школы Вашингтонского университета с 1981 по 1990 год. В 1998 году он был назначен директором Национальный институт неврологических расстройств и инсульта, прежде чем стать вице-президентом и деканом факультета здравоохранения и биомедицинских наук, деканом медицинского факультета и деканом факультета медицинских наук Колумбийского университета с 2001 по 2006 год. Джеральд Фишбах в настоящее время является научным директором Инициативы по исследованию аутизма Фонда Саймонса . На протяжении всей карьеры Фишбаха большая часть его исследований была сосредоточена на формировании и функционировании нервно-мышечного соединения , что стало результатом его новаторского использования клеточной культуры для изучения синаптических механизмов.

Образование и опыт

Фишбах учился в Колгейтском университете в Гамильтоне, штат Нью-Йорк, где в течение четырех лет получал стипендию Риджентс штата Нью-Йорк. Он окончил с отличием математику, получив степень бакалавра гуманитарных наук в области математики и химии. Фишбах также был избран членом отделения Фи-бета- каппа Колгейтского университета в 1960 году. После окончания Колгейтского университета Фишбах поступил в Медицинский колледж Вейла Корнелла Корнелльского университета, где с 1962 по 1965 год он был получателем медицинской стипендии штата Нью-Йорк и Премия Полка за исследования на уровне бакалавриата в 1965 году, прежде чем в том же году получить степень доктора медицины. Кроме того, Фишбах получил степень почетного магистра Гарвардского университета в 1978 году и степень почетного доктора наук Колгейтского университета в 2003 году. После окончания медицинской школы Фишбах проходил стажировку в больнице Вашингтонского университета в Сиэтле, штат Вашингтон, прежде чем начать свою исследовательскую карьеру в Национальные институты здравоохранения в 1966 году. Фишбах женат на Рут Л. Фишбах, которая в настоящее время работает профессором биоэтики в психиатрии в пресвитерианском медицинском центре Колумбии . У них четверо детей.

Исследовательская карьера

Национальные институты здравоохранения 1966–1973 гг.

Фишбах начал свою исследовательскую карьеру в Национальных институтах здравоохранения, где он работал старшим хирургом в Национальном институте неврологических расстройств и инсульта (NINDS), а затем с 1966 по 1973 год стал научным сотрудником Национального института здоровья детей. Большая часть исследований Фишбаха была сосредоточена на механизмах, контролирующих потенциалы действия и синапсы , благодаря чему он впервые применил культуру нейронов и мышечных клеток для изучения нервно-мышечных соединений. Фишбах использовал эту технику для реконструкции нервно-мышечных соединений из диссоциированных клеток спинного мозга и мышечных клеток куриных эмбрионов , чтобы показать, что функциональные синаптические связи реформируются и способны посылать спонтанные или индуцированные потенциалы действия . Однако культуры, содержащие изолированные клетки спинного мозга, были неспособны посылать подобные потенциалы действия. Этот метод оказался важной моделью для дальнейших исследований с целью определения основных механизмов, контролирующих развитие и поддержание нервно-мышечных соединений. К концу своего пребывания в Национальном институте здравоохранения Фишбах начал поиск молекул моторных нейронов, ответственных за регулирование количества рецепторов ацетилхолина на постсинаптических клетках. Этот исследовательский проект завершился в 1993 году выделением белка ARIA (активность, индуцирующая рецепторы ацетилхолина), который является членом семейства нейрегулин и отвечает за стимуляцию выработки рецепторов ацетилхолина в постсинаптической мышечной ткани.

Медицинская школа Гарвардского университета, Бостон, Массачусетс

Гарвардский университет 1973–1981, 1990–1998 гг.

После работы в Национальных институтах здравоохранения Фишбах получил должность доцента кафедры фармакологии Гарвардской медицинской школы в 1973 году. К 1978 году он получил должность и стал профессором и продолжал преподавать в Гарвардском университете в течение следующих трех лет. . После девятилетнего пребывания в Медицинской школе Вашингтонского университета работать профессором нейробиологии имени Натана Марша Пьюзи и заведующим кафедрами нейробиологии Гарвардской медицинской школы и Массачусетской больницы общего профиля. в Сент-Луисе, штат Миссури, он вернулся в Гарвард, чтобы с 1990 года до 1998 года. В годы работы доцентом он исследовал развитие мышечных клеток-предшественников, в частности развитие рецепторов ацетилхолина на грудных мышцах эмбрионов цыплят. белка Позже он продолжил свои исследования ARIA, которые он начал в Национальных институтах здравоохранения, уделяя особое внимание экспрессии изоформ и их влиянию на тирозинкиназы . В 1993 году Фишбах участвовал в основании Института разума, мозга и поведения. Эта междисциплинарная программа направлена ​​на исследование различных структур, эволюции и развития нервной системы , чтобы лучше понять поведение человека.

Медицинский факультет Вашингтонского университета, 1981–1990 гг.

Джеральд Фишбах провел девять лет в Медицинской школе Вашингтонского университета, где работал профессором нейробиологии Эдисона и заведующим кафедрой анатомии и нейробиологии. Во время своего пребывания здесь Фишбах продолжил работу над белком ARIA. Когда ARIA, выделенный из мозга куриного эмбриона, был применен к мышечным трубкам курицы, в которых развиваются мышечные волокна курицы, было показано, что он увеличил скорость встраивания рецепторов ацетилхолина в мембраны мышечных трубок курицы. Это указывает на то, что ARIA может играть роль во внедрении рецептора ацетилхолина в нервно-мышечные соединения. Кроме того, было продемонстрировано, что ARIA стимулирует транскрипцию субъединиц α-ацетилхолинового рецептора, что приводит к увеличению содержания матричной РНК (мРНК) и предшественников α-субъединицы, но не влияет на уровни мРНК субъединиц γ- или δ-субъединиц ацетилхолинового рецептора. Это указывает на то, что количество субъединицы α-ацетилхолинового рецептора ограничивает синтез и последующее встраивание рецепторов ацетилхолина в мембраны мышечных трубок курицы.

В дополнение к своей работе в ARIA Фишбах также исследовал быструю десенсибилизацию глутаматных рецепторов в нейронах спинного мозга кур и гиппокампа крыс . Используя фокальный ионофорез и инъекции под давлением для нанесения глутамата и других агонистов , включая NMDA , AMPA и каинат, на различные области нейронов, он заметил, что определенные горячие точки десенсибилизировались быстрее, чем другие участки нейрона. Фишбах и его коллеги предположили, что эти горячие точки могут располагаться в синапсах между нейронами, где присутствуют скопления глутаматных рецепторов.

Домен эпидермального фактора роста герегулина альфа, члена семейства нейрегулинов.

Национальный институт неврологических расстройств и инсульта, 1998–2001 гг.

Фишбах вернулся в НИЗ в 1998 году, когда его назначили директором Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS), подразделения НИЗ, которое поддерживает исследования мозга и нервной системы. Будучи директором, Фишбах руководил штатом из более чем 700 человек и годовым бюджетом около 800 миллионов долларов. Эти деньги были использованы для поддержки исследований частных и государственных организаций по всей стране, а также ученых, работающих в лабораториях NINDS. Будучи директором NINDS, Фишбах добился многих успехов, в том числе помог сформировать национальную политику по важным вопросам неврологических исследований. За время своего пребывания на посту директора он получил большую похвалу от Гарольда Вармуса, бывшего директора НИЗ и нынешнего директора Национального института рака (NCI), и Ричарда Клаузнера, бывшего директора NCI. Фишбах покинул NINDS в 2001 году, когда его назначили вице-президентом Колумбийского университета по здравоохранению и биомедицинским наукам.

Находясь в NINDS, Фишбах исследовал эффекты нейрегулина , который представляет собой семейство белков, включающее херегулин , фактор дифференцировки neu, ARIA и глиальный фактор роста , которые имеют решающее значение для эмбриогенеза позвоночных и, в частности, для образования олигодендроцитов спинного мозга позвоночных . Фишбах и его коллеги заметили, что олигодендроциты не формируются у мышей, гомозиготных по мутантному гену нейрегулина. Однако когда нейрегулин дикого типа добавляли к гомозиготным мутантным эксплантам нейрегулина (изолированные культуры клеток тканей) через девять дней после зачатия эмбрионов, происходило нормальное развитие олигодендроцитов. Это указывает на то, что нейрегулин не необходим для пролиферации мультипотентных клеток-предшественников олигодендроцитов . Кроме того, когда к эксплантатам дикого типа добавляли IgB4, ингибитор нейрегулина, развития олигодендроцитов не происходило.

Низкая мемориальная библиотека Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Колумбийский университет 2001–2006 гг.

После работы директором Национального института неврологических расстройств и инсульта в Национальном институте здравоохранения Джеральд Фишбах был выбран вице-президентом и деканом факультета здравоохранения и биомедицинских наук, деканом медицинского факультета и деканом факультета медицинских наук. Факультет медицинских наук Колумбийского университета в Нью-Йорке. Он занимал должность декана всех трех филиалов одновременно. В 2001 году Фишбах дал интервью газете Колумбийского университета медицинских наук, и там он заявил, что миссия университета состоит в том, чтобы «использовать все свои ресурсы для уменьшения бремени болезней человека». Он объяснил, что это требует междисциплинарной и совместной работы с другими факультетами и ресурсами Колумбийского университета. Подразделение здравоохранения и биомедицинских наук Колумбийского университета включает в себя Школу медсестер , Школу общественного здравоохранения Джозефа Л. Мейлмана , Школу стоматологической медицины , Колледж врачей и хирургов и Центр бизнеса и технологий Одюбона. Центр Одюбон — единственный исследовательский парк, связанный с университетом Нью-Йорка и являющийся единственным инкубатором бизнеса, связанного с биотехнологиями.

Исследование Фишбаха, проведенное в Колумбийском университете, основывалось на его предыдущей работе в Гарвардском университете, Вашингтонском университете и в Национальном институте неврологических расстройств и инсульта, Национальном институте здравоохранения. Основное внимание в его исследованиях уделялось влиянию трофических факторов на выживаемость нервных клеток и эффективность синапсов. После прибытия в Колумбию Фишбах сосредоточился на экспрессии нейрегулина в нервно-мышечных синапсах, сигнальных путях в мозге, факторах транскрипции , а также на работе над аутизмом . Его исследование Нейрегулина-1 выявило возможную функцию в нейрогенезе ЦНС , поскольку нейрегулины были помечены на протяжении всей пролиферации антителом против MAP2, а антитела против нестина , как предполагалось, стали предшественниками, ограниченными нейронами. Некоторые из его других исследований изучали взаимосвязь между нейрегулин и экспрессией тяжелой цепи миозина и факторов транскрипции в мышцах человека. Исследование показало, что лечение, включающее нейрегулин, увеличивает количество рецепторов ацетилхолина на поверхности мышечной трубки , а также увеличивает количество ранних реакций роста на факторы транскрипции. Эти результаты влияют на имеющиеся знания о формировании мышечных волокон веретена, развитии тяжелых цепей миозина и возможности имитации процессов развития мышц in vitro .

Текущие исследования

Дупликация генов может вызвать варианты числа копий, в результате чего в хромосомах образуется несколько копий генов.

Фонд Саймонса, 2006 – настоящее время

В 2006 году Фишбах присоединился к Фонду Саймонса в качестве научного директора, курирующего инициативу Фонда Саймонса по исследованию аутизма. Фонд Саймонса — это организация, основанная Джимом Саймонсом выделила 130 миллионов долларов на исследования аутизма . и его женой Мэрилин, которая по состоянию на 2008 год В качестве научного руководителя Фишбах сотрудничает с математиками, инженерами, химиками и нейробиологами, чтобы попытаться более полно понять аутизм. В настоящее время Фишбах курирует исследования, посвященные нейробиологии аутизма и тому, как это может быть связано с поиском возможного лечения.

Кроме того, Фишбах и его коллеги работают над Симплексной коллекцией Симонса (SSC), которая предназначена для выявления генетических факторов, повышающих риск аутизма. Более 100 исследователей и 13 университетов опросили и собрали образцы крови более чем 2000 семей, чтобы выявить генетическую связь с аутизмом. Большинство протестированных людей имеют симптомы аутизма от умеренной до тяжелой степени и не демонстрируют высокого уровня умственной отсталости. Кроме того, у аутичных людей из включенных в список семей SSC наблюдаются генетические делеции , дупликации и варианты числа копий (CNV), которые отсутствуют у незатронутых членов семьи. Братья и сестры служат идеальной контрольной группой для выявления уникальных CNV, связанных с аутизмом. Хотя CNV редки и встречаются только у 1% аутистов, наличие множественных CNV у аутистов может составлять большую часть случаев аутизма. В конечном счете, цель SSC — расширить число людей, участвующих в программе, в надежде выявить пенетрантные CNV, небольшие мутации de novo и однонуклеотидные полиморфизмы, которые связаны с более высоким риском аутизма.

Наряду с этим исследованием Фишбах и его коллеги из Фонда Саймонса изучают заболевания, имеющие аутистические черты, такие как синдром Ретта и синдром ломкой Х-хромосомы . Есть надежда, что можно будет лучше понять центральную роль синапсов в симптомах аутизма, а также определить, какие конкретные области мозга ответственны за такое поведение. В течение следующего десятилетия конечной целью этого исследования будет определение точных нейронных цепей, участвующих в аутизме, и того, как они влияют на проявляемое аутистическое поведение.

Награды и публикации

Награды и почести

Фишбах получил следующие награды:

• 1960 Фи Бета Каппа (Колгейтский университет)
• Премия Полка 1965 года за исследования бакалавриата (Корнельский университет)
• Премия Матильды Солови 1975 года в области неврологии (Фонд высшего образования в области наук: Национальный институт здравоохранения)
• 1981 года Премия У. Олдена Спенсера (Колледж врачей и хирургов, Колумбийский университет)
• 1984 г. избран членом Национальной академии наук.
• 1988 г. избран членом Американской академии искусств и наук.
• 1988–1990 Премия Старшего исследователя Фонда Макнайта в области нейробиологии
• 1990 г. Избран в Медицинский институт.
• 1991 г. избран членом Европейской академии наук и искусств.
• Премия Фонда Ипсена за нейрональную пластичность 1998 года
• Премия доктора Натана Дэвиса 2000 года
• Награда Фонда борьбы с болезнью Паркинсона, 2003 г., за вклад
• 2003 г. Назначен в Совет по международным отношениям.
• 2003 г. избран в Американское философское общество.
• 2004 Maroon Citation (Колгейтский университет)

Избранные публикации

Фишбах является автором или соавтором более ста статей о своей исследовательской работе, которые, по данным Web of Science, цитировались более 10 000 раз, что дает ему индекс Хирша 57. Некоторые избранные публикации:

• Фолс, Дуглад; Розен, Кеннет; Корфас, Габриэль; Лейн, Уильям; Фишбах, Джеральд (1993). «ARIA, белок, который стимулирует синтез рецептора ацетилхолина, является членом семейства нейролигандов». Клетка . 72 (5): 801–813. дои : 10.1016/0092-8674(93)90407-H . ПМИД   8453670 . S2CID   7080652 .
• Леб, Джеффри; Хмача, Абделькрим; Фишбах, Джеральд; Лэнд, Сьюзен; Закарян, Ваагн (2002). «Экспрессия нейрорегулина в нервно-мышечных синапсах модулируется синаптической активностью и нейротрофическими факторами» . Журнал неврологии . 22 (6): 2206–2214. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-06-02206.2002 . ПМК   6758272 . ПМИД   11896160 .
• Манн М.А., Кнайп Д.М., Фишбах Г.Д., Филдс Б.Н. (2002). «Нейроинвация реовируса 3 типа после внутримышечной инокуляции: прямая инвазия нервных окончаний и возраст-зависимый патогенез». Вирусология . 303 (2): 222–31.
• Джейкобсон С., Дагган Д. и Фишбах Г. (2004). «Нейрегулин индуцирует экспрессию факторов транскрипции и тяжелых цепей миозина, типичных для мышечных веретен в культивируемых мышцах человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12218–12223.
• Фишбах, Джеральд; Фишбах, Рут (2004). «Стволовые клетки: наука, политика и этика» . Журнал клинических исследований . 114 (10): 1364–1370. дои : 10.1172/JCI23549 . ПМК   525749 . ПМИД   15545983 .
• Лю Ю., Форд Б., Манн М., Фишбах Г. (2005). «Нейрегулин-1 увеличивает пролиферацию предшественников нейронов из эмбриональных нервных стволовых клеток». Биология развития . 283 (2): 437–445.
• Фишбах Г. и Лорд К. (2010). «Коллекция Simons Simplex: ресурс для выявления генетических факторов риска аутизма». Нейрон . 68 (2): 192–195.