СТИЛЬ

Чтобы узнать о других значениях, см. стиль (значения) .

СТИЛЬ
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB showСписок идентификационных кодов PDB 4YYP
Идентификаторы
Псевдонимы	STIL , MCPH7, SIL, локус прерывания SCL/TAL1, белок центриолярной сборки, белок центриолярной сборки STIL
Внешние идентификаторы	Опустить : 181590 ; МГИ : 107477 ; Гомологен : 2283 ; GeneCards : STIL ; ОМА : STIL – ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 1 (human) Band 1p33 Start 47,250,139 bp End 47,314,892 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 4 (mouse) Band 4|4 D1 Start 114,857,356 bp End 114,900,393 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in secondary oocyte gonad trabecular bone ventricular zone embryo epithelium of nasopharynx testicle amniotic fluid bone marrow gingival epithelium Top expressed in genital tubercle tail of embryo epithelium of lens maxillary prominence mandibular prominence spermatocyte Gonadal ridge ventricular zone seminiferous tubule medial ganglionic eminence More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function protein binding identical protein binding Cellular component cytoplasm cytosol centrosome centriole cytoskeleton Biological process centrosome duplication multicellular organism growth mitotic spindle organization notochord development embryonic axis specification negative regulation of apoptotic process in utero embryonic development floor plate development multicellular organism development heart looping neural tube closure determination of left/right symmetry neural tube development protein localization to centrosome smoothened signaling pathway forebrain development cell population proliferation regulation of centriole replication Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 6491 20460 Вместе ENSG00000123473 ENSMUSG00000028718 ЮниПрот Q15468 Q7Z626 Q60988 RefSeq (мРНК) showНМ_001048166 НМ_001282936 НМ_001282937 НМ_001282938 НМ_001282939 NM_003035 NM_001377417 НМ_009185 НМ_001304551 НМ_001304553 НМ_001304555 НМ_001304559 RefSeq (белок) showНП_001041631 НП_001269865 НП_001269866 НП_001269867 НП_001269868 NP_003026 NP_001364346 NP_001269866.1 NP_001269868.1 НП_001291480 НП_001291482 НП_001291484 НП_001291488 НП_033211 Местоположение (UCSC) Чр 1: 47,25 – 47,31 Мб Chr 4: 114,86 – 114,9 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Белок локуса, прерывающий SCL, представляет собой белок , который у человека кодируется STIL геном . STIL присутствует во многих различных типах клеток и необходим для биогенеза центриолей. Этот ген кодирует цитоплазматический белок, участвующий в регуляции контрольной точки митотического веретена, регуляторного пути, который контролирует сегрегацию хромосом во время деления клеток, чтобы гарантировать правильное распределение хромосом по дочерним клеткам . Белок фосфорилируется в митозе и в ответ на активацию контрольной точки веретена и исчезает, когда клетки переходят в фазу G1 . Он взаимодействует с митотическим регулятором, и его экспрессия необходима для эффективной активации контрольной точки веретена.

Предлагается регулировать активность киназы Cdc2 во время остановки контрольной точки веретена. Хромосомные делеции, которые сливают этот ген и соседний локус, обычно возникают при Т-клеточных лейкозах и, как полагают, возникают в результате незаконных событий рекомбинации. множество вариантов транскрипта, кодирующих разные изоформы Для этого гена обнаружено . Множественные типы рака продуцируют STIL, и его экспрессия связана с увеличением митотического индекса и развитием рака. Сигнальные события, опосредованные семейством Hedgehog, являются одним из связанных с ним путей. STIL влияет на развитие и функцию нервной системы. Последовательность гена STIL высоко консервативна у видов позвоночных. Ткани как плода, так и взрослого экспрессируют ген STIL. Уровни его экспрессии колеблются в зависимости от клеточного цикла, что затрудняет его обнаружение в целой ткани, особенно если клетки не синхронизированы.

Расположение гена

Ген STIL человека расположен на (p) плече хромосомы 1. Он сопоставил ген STIL с хромосомой 1p33 на основе выравнивания последовательности STIL с геномной последовательностью. Ген STIL содержит 20 экзонов, включая альтернативно сплайсированные экзоны 13А и 13В и 18А и 18В. Кодирующая область начинается в экзоне 3. Ген SIL человека кодирует цитозольный белок, состоящий из 1287 аминокислот.

Функции и механизм

На многочисленные типы рака влияет сверхэкспрессия STIL, которая связана с хромосомной нестабильностью. Он играет роль в развитии и функционировании нейронов. STIL играет решающую роль в митозе клеток и репликации центриолей. На ранних стадиях клеточного цикла наблюдается медленное увеличение экспрессии STIL, пик в середине и резкое снижение на последних стадиях. Когда клеточная пролиферация ингибируется лишением сыворотки, контактным ингибированием или стимулированием терминальной дифференцировки, STIL экспрессируется в пролиферирующих клетках и его регуляция снижается. STIL взаимодействовал с CDK1, PLK4 и SAS-6. STIL играет роль в пути Sonic hedgehog (Shh). STIL регулирует транскрипцию Shh -целевого гена Gli1. Гомолог-супрессор слитого белка (SUFU) и GLI1 являются примерами консервативных сигнальных элементов Shh, с которыми может взаимодействовать C-конец STIL. Активация каскадов Shh-GLI1 вызвана взаимодействием STIL с SUFU, что не позволяет SUFU действовать как репрессор GLI1.

В норме GLI1 связывается с цитоплазматическим белком SUFU с образованием гетеродимеров. Транскрипция гена Gli1 блокируется, поскольку гетеродимеры не могут быть транслоцированы в ядро. Связывание SUFU с STIL во время экспрессии STIL освобождает GLI1 от репрессии SUFU. Транскрипция гена может начаться, когда GLI1 попадает в ядро. Транскрипция Gli1 не может начаться, если STIL изменен. Обычно STIL связывает SUFU, снимает ингибирование SUFU GLI1, а затем позволяет GLI1 попасть в ядро ​​для транскрипции гена. Неспособность гетеродимеров SUFU-GLI1 предотвращает завершение нисходящей передачи сигнала Shh при мутации STIL.

Роль STIL при раке

Было выявлено множество злокачественных новообразований с расстройствами STIL, которые способствуют канцерогенезу. Изменение числа копий, мутации и метилирование ДНК оказали влияние на нарушение регуляции экспрессии STIL. Экспрессия STIL была обратно связана с многочисленными генами, связанными с цилиогенезом. Равновесие экспрессии STIL имеет решающее значение для развития первичных ресничек. Замалчивание STIL может способствовать развитию первичных ресничек и предотвращать продукцию белков, связанных с клеточным циклом. Первичных ресничек нет, когда экспрессия STIL полностью потеряна. Повышенный метастатический потенциал рака связан со сверхэкспрессией STIL. STIL связан с различными видами рака, включая рак легких, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, аденокарциному простаты и рак яичников. На продукцию митотических веретен, а также на передачу сигналов SHH и работу его интеракторов, вероятно, влияет сверхэкспрессия STIL, которая связана с высоким гистопатологическим митотическим индексом в опухолях. Сверхэкспрессия STIL может действовать как онкоген и вызывать рак, способствуя аномалиям веретена. Контроль ориентации веретена теряется из-за нарушения митотического веретена, вызванного подавлением STIL. Это может привести к уменьшению числа кортикальных предшественников вследствие гибели клеток или преждевременной дифференцировки. Сверхэкспрессия PLK4 также вызывает амплификацию центросом и анеуплоидию , которые уменьшают объем мозга в результате гибели клеток. Ингибирование апоптоза в этом случае приводит к накоплению анеуплоидных клеток, которые не способны эффективно размножаться, вызывая преждевременную нервную дифференцировку, тогда как сверхэкспрессия PLK4 в окружающей среде индуцирует рак кожи.

Будучи нижестоящим эффектором PLK4, STIL, возможно, может косвенно влиять на рак. Злокачественные новообразования, такие как ювенильная медуллобластома, опухоли молочной железы и колоректальный рак, связаны с повышенной экспрессией PLK4. В результате сверхэкспрессии PLK4 возникают спонтанные опухоли во многих органах. Неясно, необходима ли для этого признака экспрессия STIL. PLK4 ремоделирует цитоскелет и может быть важен для инвазии и метастазирования рака, поскольку STIL связывается с PLK4 в цитоплазме. В результате уровни экспрессии STIL могут влиять на цитоплазматическую активность PLK4. Истощение PLK4 связано с увеличением экспрессии E-кадгерина и уменьшением метастазирования.

Помимо этих состояний, уровень ЦИКЛИНА В часто повышается при первичном раке молочной железы, плоскоклеточном раке пищевода, плоскоклеточном раке гортани и колоректальном раке. Снижение уровня STIL ингибирует рост опухоли in vivo за счет снижения активности CDK1/CYCLIN B, задержки перехода G2-M и предотвращения перехода G2-M. Хотя повышение STIL может стимулировать активность CDK1/CYCLIN B и непреднамеренно способствовать CYCLIN B-зависимой пролиферации в опухолевых клетках. Отсутствие STIL также вызывает повышение Chfr и снижение PLK1, что активирует фосфатазу CDC25c. Таким образом, этот путь может быть способен регулировать деление клеток независимо от его основной функции по дупликации центриолей.

Роль STIL в развитии нейронов

Характер экспрессии STIL на эмбриональных стадиях подтверждает связь между этим геном и пролиферацией клеток. На 15-й неделе постконцепции STIL более выражен в ганглиозном возвышении, ростральном миграционном потоке, желудочковой и субвентрикулярной зонах переднего мозга. В меньшей степени он выражен в промежуточной зоне, подпластинке, кортикальной пластинке, маргинальной зоне и субзернистом слое. Проявление этой закономерности сохраняется и на 21 неделе постконцепции, но менее выражено в субвентрикулярной области.

Хотя экспрессия SAS-6 и STIL различается в некоторых областях кортикальной пластинки, PLK4, SAS-6 и CPAP также часто демонстрируют такой характер экспрессии. Внешний слой гранул и области ромбической губы мозжечка экспрессируют STIL, PLK4 и SAS-6, но не CPAP. Однако ни один из этих генов не экспрессируется в миграционных потоках заднего мозга, зоне желудочкового матрикса мозжечка или переходном кластере клеток Пуркинье.

Когда окружность головы при рождении меньше возрастного и гендерно-скорректированного среднего значения более чем на два стандартных отклонения (SD), можно предположить микроцефалию (маленький размер мозга). Первичная микроцефалия — это термин, используемый для описания генетической микроцефалии, которая может наблюдаться во время беременности. Большинство из них, известные как микроцефальная карликовость, являются аутосомно-рецессивными и включают одиночные варианты, известные как первичная наследственная микроцефалия (MCPH), и (ii) типы, связанные с задержкой роста. Фенотип MCPH связан с большинством мутаций STIL, обнаруженных у пациентов, а STIL известен как MCPH7. Как увеличение, так и снижение уровня белка STIL в течение клеточного цикла влияют на контроль центриолей и вызывают микроцефалию.

Дальнейшее чтение

• Аплан П.Д., Ломбарди Д.П., Реаман Г.Х. и др. (1992). «Участие предполагаемого гематопоэтического транскрипционного фактора SCL в остром Т-клеточном лимфобластном лейкозе» . Кровь . 79 (5): 1327–33. дои : 10.1182/blood.V79.5.1327.1327 . ПМИД   1311214 .
• Аплан П.Д., Ломбарди Д.П., Кирш И.Р. (1991). «Структурная характеристика SIL, гена, который часто нарушается при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе» . Мол. Клетка. Биол . 11 (11): 5462–9. дои : 10.1128/MCB.11.11.5462 . ПМК   361915 . ПМИД   1922059 .
• Йонссон О.Г., Китченс Р.Л., Баер Р.Дж. и др. (1991). «Перестройки локуса tal-1 как клональные маркеры Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза» . Дж. Клин. Инвестируйте . 87 (6): 2029–35. дои : 10.1172/JCI115232 . ПМК   296958 . ПМИД   2040693 .
• Аплан П.Д., Ломбарди Д.П., Гинзберг А.М. и др. (1991). «Нарушение локуса SCL человека «незаконной» активностью рекомбиназы V-(D)-J» . Наука . 250 (4986): 1426–9. дои : 10.1126/science.2255914 . ПМИД   2255914 .
• Кикучи А., Хаяши Ю., Кобаяши С. и др. (1993). «Клиническое значение изменения гена TAL1 при остром Т-клеточном лимфобластном лейкозе и лимфоме у детей». Лейкемия . 7 (7): 933–8. ПМИД   8321044 .
• Кольясо-Гарсия Н., Шерер П., Аплан П.Д. (1997). «Клонирование и характеристика мышиного гена SIL». Геномика . 30 (3): 506–13. дои : 10.1006/geno.1995.1271 . ПМИД   8825637 .
• Израэли С., Колаиццо-Анас Т., Бертнесс В.Л. и др. (1997). «Экспрессия гена SIL коррелирует с индукцией роста и клеточной пролиферацией». Рост клеток отличается . 8 (11): 1171–9. ПМИД   9372240 .
• Гёттгенс Б., Бартон Л.М., Гилберт Дж.Г. и др. (2000). «Анализ локусов SCL позвоночных выявляет консервативные энхансеры». Нат. Биотехнология . 18 (2): 181–6. дои : 10.1038/72635 . ПМИД   10657125 . S2CID   27473560 .
• Рагхаван С.К., Кирш И.Р., Либер М.Р. (2001). «Анализ эффективности рекомбинации V (D) J в точках разрыва лимфоидной хромосомной транслокации» . Ж. Биол. Хим . 276 (31): 29126–33. дои : 10.1074/jbc.M103797200 . ПМИД   11390401 .
• Карлотти Э., Петтенелла Ф., Амару Р. и др. (2002). «Молекулярная характеристика новой рекомбинации локуса SIL/TAL-1 у ребенка с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом». Бр. Дж. Гематол . 118 (4): 1011–8. дои : 10.1046/j.1365-2141.2002.03747.x . ПМИД   12199779 . S2CID   20462278 .
• Каркера Дж.Д., Израэли С., Росслер Э. и др. (2003). «Геномная структура, хромосомная локализация и анализ SIL как гена-кандидата голопрозэнцефалии» . Цитогенет. Геном Рез . 97 (1–2): 62–7. дои : 10.1159/000064057 . ПМИД   12438740 . S2CID   33129304 .
• Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Е.А., Граус Л.Х. и др. (2003). «Получение и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (26): 16899–903. Бибкод : 2002PNAS...9916899M . дои : 10.1073/pnas.242603899 . ПМК   139241 . ПМИД   12477932 .
• Колаиццо-Анас Т., Аплан П.Д. (2003). «Клонирование и характеристика промотора SIL». Биохим. Биофиз. Акта . 1625 (2): 207–13. дои : 10.1016/S0167-4781(02)00597-3 . ПМИД   12531481 .
• Карри Дж.Д., Смит М.Т. (2003). «Измерение транскриптов слитого гена SIL-TAL1, связанных с Т-клеточным лимфоцитарным лейкозом человека, с помощью ПЦР с обратной транскриптазой в реальном времени». Лейк. Рез . 27 (7): 575–82. дои : 10.1016/S0145-2126(02)00260-6 . ПМИД   12681356 .
• Каве Х., Сучу С., Преудом С. и др. (2004). «Клиническое значение экспрессии HOX11L2, связанной с t(5;14)(q35;q32), экспрессии HOX11 и слияния SIL-TAL при злокачественных новообразованиях Т-клеток у детей: результаты исследований EORTC 58881 и 58951» . Кровь . 103 (2): 442–50. дои : 10.1182/blood-2003-05-1495 . ПМИД   14504110 .
• Эрез А., Перельман М., Хьюитт С.М. и др. (2004). «Сверхэкспрессия Sil при раке легких характеризует опухоли с повышенной митотической активностью» . Онкоген . 23 (31): 5371–7. дои : 10.1038/sj.onc.1207685 . ПМИД   15107824 .
• Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). «Статус, качество и расширение проекта полноразмерной кДНК Национального института здравоохранения: Коллекция генов млекопитающих (MGC)» . Геном Рез . 14 (10Б): 2121–7. дои : 10.1101/гр.2596504 . ПМК   528928 . ПМИД   15489334 .
• Кампанер С., Калдис П., Израэли С., Кирш И.Р. (2005). «Фосфорилирование Sil в связывающем домене Pin1 влияет на продолжительность контрольной точки веретена» . Мол. Клетка. Биол . 25 (15): 6660–72. дои : 10.1128/MCB.25.15.6660-6672.2005 . ПМК   1190358 . ПМИД   16024801 .
• Кимура К., Вакамацу А., Судзуки Ю. и др. (2006). «Диверсификация транскрипционной модуляции: крупномасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека» . Геном Рез . 16 (1): 55–65. дои : 10.1101/гр.4039406 . ПМК   1356129 . ПМИД   16344560 .

     Kumar A, Girimaji SC, Duvvari MR, Blanton SH (2009): Mutations in STIL,    
     encoding a pericentriolar and centrosomal protein, cause primary   
     microcephaly. American Journal of Human Genetics 84:286-290.

Внешние ссылки

• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q15468 (белок локуса, прерывающий SCL) в PDBe-KB .