Биосинтез кокаина
Биосинтез кокаина . издавна привлекал внимание биохимиков и химиков-органиков Этот интерес частично мотивирован сильным физиологическим действием кокаина, но дополнительным стимулом стала необычная бициклическая структура молекулы. Биосинтез можно рассматривать как происходящий в две фазы, одна из которых приводит к образованию N-метилпирролиниевого кольца, которое сохраняется в конечном продукте. Вторая фаза включает блок С4 с образованием бициклического тропанового ядра. [ 1 ]
Биосинтез катиона N -метилпирролиния
[ редактировать ]Биосинтез , начинается с L- глютамина образуется из L- орнитина который в растениях . Роль L-орнитина и L- аргинина подтвердил Эдвард Лит. [ 2 ] Затем орнитин подвергается PLP -зависимому декарбоксилированию с образованием путресцина . Однако у животных в цикле мочевины путресцин образуется из орнитина. L-орнитин превращается в L-аргинин, [ 3 ] который затем декарбоксилируется посредством PLP с образованием агматина . гидролизе имина При образуется N -карбамоилпутресцин с последующим гидролизом мочевины с образованием путресцина. Отдельные пути превращения орнитина в путресцин у растений и животных сошлись. SAM окислительному -зависимое N- метилирование путресцина дает N -метилпутресцин, который затем подвергается дезаминированию под действием диаминоксидазы с образованием аминоальдегида, который спонтанно циклизуется до N -метил-Δ. 1 -пирролиний катион.
Помимо своей роли в кокаине, катион N -метилпирролиния является предшественником никотина , гигрина , кускогигрина и других натуральных продуктов. [ 1 ]
Превращение катиона N -метилпирролиния в тропан
[ редактировать ]Дополнительные атомы углерода, необходимые для синтеза кокаина, образуются из ацетил-КоА путем присоединения двух звеньев ацетил-КоА к N -метил-Δ. 1 -пирролиний катион. [ 4 ] Первое присоединение представляет собой реакцию Манниха , в которой енолят-анион ацетил-КоА действует как нуклеофил по отношению к катиону пирролиния. Второе присоединение происходит за счет конденсации Кляйзена. При этом образуется рацемическая смесь 2-замещенного пирролидина с сохранением тиоэфира в результате конденсации Кляйзена. При образовании тропинона из рацемического этил[2,3-13C2]4(Nметил- 2-пирролидинил)-3-оксобутаноат, ни один из стереоизомеров не имеет предпочтения. [ 5 ] Однако при биосинтезе кокаина только (S)-энантиомер может циклизироваться с образованием системы тропановых колец кокаина. Стереоселективность этой реакции была дополнительно исследована путем изучения прохиральной дискриминации метиленового водорода. [ 6 ] Это связано с дополнительным хиральным центром у С-2. [ 7 ] Этот процесс происходит посредством окисления, приводящего к регенерации катиона пирролиния и образования енолят-аниона, а также внутримолекулярной реакции Манниха. Система тропанового кольца подвергается гидролизу , SAM-зависимому метилированию и восстановлению с помощью НАДФН с образованием метилэкгонина. Бензоильная группа , необходимая для образования диэфира кокаина, синтезируется из фенилаланина через коричную кислоту . [ 8 ] Затем бензоил-КоА объединяет эти две единицы, образуя кокаин.
Химический синтез
[ редактировать ]О синтезе и выяснении структуры кокаина сообщил Рихард Вильштеттер в 1898 году. [ 9 ] Синтез Вильштеттера позволил получить кокаин из тропинона . Роберт Робинсон и Эдвард Лит также внесли значительный вклад. [ 10 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Лите, Эдвард (1990). «Последние разработки в области биосинтеза тропановых алкалоидов1» . Планта Медика . 56 (4): 339–352. дои : 10.1055/s-2006-960979 . ПМИД 2236285 .
- ^ Лит Э., Мэрион Л., Спенсер И.Д. (октябрь 1954 г.). «Биогенез гиосциамина». Природа . 174 (4431): 650–1. Бибкод : 1954Natur.174..650L . дои : 10.1038/174650a0 . ПМИД 13203600 . S2CID 4264282 .
- ^ Робинс, Ричард; Уолтонс, Николас; Хэмилл, Джон; Парр, Адриан; Роудс, Майкл (1991). «Стратегии генетического управления путями производства алкалоидов в растениях». Планта Медика . 57 (7 доп.): S27–S35. дои : 10.1055/s-2006-960226 . ПМИД 17226220 . S2CID 45912704 .
- ^ Дьюик, премьер-министр (2009). Лекарственные натуральные продукты . Чичестер: Уайли-Блэквелл. ISBN 978-0-470-74276-1 .
- ^ Р. Дж. Робинс; Т. В. Авраам; Эй Джей Парр; Дж. Иглз; Нью-Джерси Уолтон (1997). «Биосинтез тропановых алкалоидов в дурмане дурмане: идентичность промежуточных продуктов между солью N -метилпирролиния и тропиноном». Дж. Ам. хим. Соц . 119 (45): 10929. дои : 10.1021/ja964461p .
- ^ Хой Т.Р., Бьорклунд Дж.А., Колтун Д.О., Реннер М.К. (январь 2000 г.). « Окисление N -метилпутресцина при биосинтезе кокаина: исследование прохиральной дискриминации метиленового водорода с использованием метода удаленных изотопов». Орг. Летт . 2 (1): 3–5. дои : 10.1021/ol990940s . ПМИД 10814231 .
- ^ Э. Лите; Дж. А. Бьорклунд; ММ Куладис и С.Х. Ким (1991). «Поздние промежуточные продукты биосинтеза кокаина: 4-(1-метил-2-пирролидинил)-3-оксобутаноат и метилэкгонин». Дж. Ам. хим. Соц . 113 (24): 9286. doi : 10.1021/ja00024a039 .
- ^ Э. Лите; Дж. А. Бьорклунд и С.Х. Ким (1988). «Биосинтез бензоильной части кокаина». Фитохимия . 27 (8): 2553. Бибкод : 1988PChem..27.2553L . дои : 10.1016/0031-9422(88)87026-2 .
- ^ Хамфри А.Дж., О'Хаган Д. (октябрь 2001 г.). «Биосинтез тропановых алкалоидов. Нерешенная проблема вековой давности». Представитель Nat Prod . 18 (5): 494–502. дои : 10.1039/b001713m . ПМИД 11699882 .
- ^ Т. Хемшайдт; Ведерас, Джон К. (2000). Липер, Финиан Дж.; Ведерас, Джон К. (ред.). «Тропан и родственные алкалоиды». Вершина. Курс. Хим . Темы современной химии. 209 : 175. дои : 10.1007/3-540-48146-X . ISBN 978-3-540-66573-1 .