Нозептид
| |
| Имена | |
|---|---|
| Имя IUPAC
N- (3-амино-3-оксопроп-1-en-2-ил) -2-[(21 z ) -21-этилиден-9,30-дигидрокси-18- (1-гидроксиэтил) -40-метил- 16,19,26,31,42,46-гексакса-32-окса-3,13,23,43,49-пентатия-7,17,20,27,45,51,52,53,54,55- DeCazanonacyClo [26.16.6.1 2,5 .1 12,15 .1 22,25 .1 38,41 .1 47,50 .0 6,11 .0 34,39 ] Pentapentaconta-2 (55), 4,6,8,10,12 (54), 14,22 (53), 24,34 (39), 35,37,40,47,50-Pentadecaen-8-IL ] -1,3-тиазоле-4-карбоксид
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Химический | |
| Chemspider | |
| Echa Infocard | 100.054.654 |
| ЕС номер |
|
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Характеристики | |
| C 51 H 43 N 13 O 12 S 6 | |
| Молярная масса | 1 222 .34 g·mol −1 |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Носигептид является тиопептидным антибиотиком, продуцируемым бактерий Streptomyces actuosus . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Химическая классификация
[ редактировать ]Nosiheptide классифицируется вместе с несколькими другими, как серии E-серии тиопептида, характеризующийся азотом, содержащим 6-членвый гетероцикл , в 2,3,5,6-заменительном моде, центральном в множественных азолах (или азолинах) и дегидроаминокислоты вместе с макроциклом (или азолинами) и дегидроаминокислотами вместе основной. Нозигептид построен исключительно из протеиногенных аминокислот и имеет рибосомальное происхождение, что делает его членом рибосомально синтезированного и посттрансляционно модифицированного пептидного семейства натуральных продуктов. [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] Тиопептиды, такие как нозигептид, обладают сильной активностью в отношении различных бактериальных патогенов , в первую очередь грамматоположительно , включая метициллин-резистентный Staphylococcus aureus , устойчивый к пенициллину Streptococcus pneumoniae и ванкомицин-резистентные энтерококи . [ 2 ] [ 6 ]
Композиция
[ редактировать ]Носигептид состоит из 5 тиазольных колец, центрального тетрасбстичного пиридинового фрагмента и бициклического макроцикла , который включает в себя модифицированный аминокислотный (из триптофана ) внешний к первоначальному пептиду, переведенный из гена, кодирующего его. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 7 ] Он используется в качестве кормовой добавки в росте птицы и свиней для стимулирования роста и общего состояния здоровья, хотя она не применялась в лекарствах человека из -за низкой растворимости в воде и плохой резорбции от желудочно -кишечного тракта . [ 3 ] [ 5 ] Носигептид и другие тиопептид механизм действия проистекают из жесткого связывания на рибосомальной субъединице 50S и ингибируют активность факторов удлинения, предотвращая синтез белка . [ 3 ] [ 8 ]
Биосинтез
[ редактировать ]
Было показано, что все фрагменты пептидиловой линейки носигептида происходят исключительно из протеиногенных аминокислот. Структурные мотивы включают дегидроаминокислоты из сериновых или треониновых остатков, подвергающихся анти -элиминации воды, тиазолов из остатков цистеина с циклодегидратацией, за которой следует дезоксигенация и центральный гидроксипиридин, продуцируемый в циклизации между двумя дегидроалиновыми кислотами с инъекционной группой. [ 2 ]
Биосинтез Nosiheptide начинается с трансляции 50-аминокислотного пептида, состоящего из 37 аминокислотного лидера, слитого с 13 аминокислотным структурным пептурным пептурным (SCTTCECCCSSS), соответствующим коэффициенту нозигептида, кроме конец серин, который частично расщепляется в нозигептиде, кроме конец серина, который частично расщепляется в нозигептиде. Созревание конечного продукта. [ 2 ] [ 4 ] [ 7 ] Затем циклизации встречаются между 5 остатками цистеина в структурной последовательности и предыдущим карбонилом на соседней аминокислоте с образованием тиазольных колец после окисления. [ 4 ] [ 6 ] Затем несколько аминокислотных остатков подвергаются элиминации воды с образованием дегидроаминокислот, а первый макроцикл построен путем циклизации двух из этих дегидроаминокислотных остатков. Эта циклизация включает в себя реакцию типа Diels-Alder , обезвоживание и устранение лидера пептида. [ 1 ] [ 4 ] Затем индоличная кислотная часть, модифицированная из L-триптофана, затем лигируется до немодифицированного остатка цистеина через тиоэфирную связь. После метилирования и окисления индола второй макроцикл образуется реакцией гидроксильной группы индола со свободной карбоксильной группой близлежащего остатка глутамата . Теперь плавный бициклический пептид подвергается нескольким окислениям и частичным расщеплениям С-концевого дегидроаланина, чтобы получить зрелый нозигептид. [ 2 ] [ 9 ]
Трансляция содержащих и модификация пептида -предшественника проводится несколькими ферментами, кодируемыми в локализованном кластере генов, 14 структурных генов и 1 регуляторный ген. [ 2 ] Один из этих генов кодирует пептид, а другие несут ответственность за посттрансляционные модификации. [ Цитация необходима ]
Полный синтез
[ редактировать ]Первый общий синтез был опубликован Wojtas et al. в 2016 году. [ 10 ] Это было достигнуто за счет сборки полностью функционализированного линейного предшественника с последующим последовательным макроциклизацией. Ключевыми характеристиками являются критическая макротиолактонизация и стратегия легкой дезакации для 3-гидроксипиридинового ядра. Натуральный продукт был идентичен изолированному подлинному материалу с точки зрения спектральных данных и антибиотической активности. [ 10 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Бэгли; и др. (2005). «Тиопептид антибиотики». Химический Преподобный 105 (2): 685–714. doi : 10.1021/cr0300441 . PMID 15700961 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Ю; и др. (2009). «Биосинтез Nosiheptide с уникальным образованием бокового кольца индольного кольца на характерной структуре тиопептида» . ACS Химическая биология . 4 (10): 855–864. doi : 10.1021/cb900133x . PMC 2763056 . PMID 19678698 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Мочек; и др. (1993). «Биосинтез модифицированного пептидного антибиотического носигептида у Streptomyces actuosus». Журнал Американского химического общества . 115 (17): 7558–7568. doi : 10.1021/ja00070a001 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Wang, S.; Zhou, S.; Лю В. (2013). «Возможности и проблемы из текущих исследований биосинтетической логики антибиотиков тиопептидных антибиотиков с носигептидом». Современное мнение о химической биологии . 17 (4): 626–634. doi : 10.1016/j.cbpa.2013.06.021 . PMID 23838388 .
- ^ Jump up to: а беременный в Benazet, F.; и др. (1980). «Носихептид, серый пептидный антибиотик, выделенный из Streptomyces Actuosus 40037». Экспериментация . 36 (4): 414–416. doi : 10.1007/bf01975121 . PMID 7379912 . S2CID 19252290 .
- ^ Jump up to: а беременный Пол М. Дьюик, Медицинские натуральные продукты: биосинтетический подход, 3 -е изд ., 2009 , Джон Уайли и сыновья, стр. 86 и 443
- ^ Jump up to: а беременный Го; и др. (2014). «Понимание бициклического биосинтеза тиопептидов извлекло выгоду из разработки единого подхода к молекулярной технике и улучшению производства». Химическая наука . 5 : 240–246. doi : 10.1039/c3sc52015c .
- ^ Cundliffe, E.; Томпсон, Дж. (1981). «Режим действия носигептида (мультиомицина) и механизм сопротивления в производственном организме» . J. Gen. Microbiol . 126 (1): 185–192. doi : 10.1099/00221287-126-1-185 . PMID 7038038 .
- ^ Ю; и др. (2010). «NOSA катализируя карбоксил-концевую амидную образование при созревании нозигептида посредством сделки с энамином на вытянувшемся сериновом пептиде предшественника» . Журнал Американского химического общества . 132 (46): 16324–16326. doi : 10.1021/ja106571g . PMC 2990472 . PMID 21047073 .
- ^ Jump up to: а беременный Войтас, К. Филипп; Ридрих, Матиас; Лу, Джин-Йонг; Зима, Филипп; Винклер, Томас; Уолтер, София; Arndt, Hans-Dieter (2016-06-01). «Общий синтез носигептида». Angewandte Chemie International Edition . 55 (33): 9772–9776. doi : 10.1002/anie.201603140 . ISSN 1521-3773 . PMID 27345011 .