✖


Jump to content

Рибосомально синтезированные и посттрансляционно модифицированные пептиды

Edit links

Рибосомально синтезированные и посттрансляционно модифицированные пептиды ( RiPP ), также известные как рибосомальные натуральные продукты , представляют собой разнообразный класс натуральных продуктов рибосомального происхождения. [1] RiPPs, состоящие из более чем 20 подклассов, производятся различными организмами , включая прокариоты , эукариоты и археи , и обладают широким спектром биологических функций .

Вследствие падения стоимости секвенирования генома и сопутствующего роста доступных геномных данных научный интерес к RiPPs возрос за последние несколько десятилетий. Поскольку химическая структура RiPPs более точно предсказуема на основе геномных данных, чем другие природные продукты (например, алкалоиды , терпеноиды ), их присутствие в секвенированных организмах теоретически может быть быстро идентифицировано. Это делает RiPPs привлекательной целью для современных усилий по поиску натуральных продуктов.

Определение

[ редактировать ]

RiPPs состоят из любых пептидов (т.е. с молекулярной массой ниже 10 кДа), которые продуцируются рибосомами и подвергаются некоторой степени ферментативной посттрансляционной модификации . Эта комбинация трансляции и модификации пептида называется «пострибосомальным пептидным синтезом» (PRPS) по аналогии с нерибосомальным пептидным синтезом (NRPS).

Исторически сложилось так, что нынешние подклассы RiPP изучались индивидуально, и общепринятая номенклатурная практика соответственно различалась в литературе. Совсем недавно, с появлением широкого секвенирования генома, стало понятно, что эти натуральные продукты имеют общее биосинтетическое происхождение. набор руководящих принципов по единой номенклатуре . В 2013 году большой группой исследователей в этой области был согласован и опубликован [1] До этого отчета RiPPs упоминались под различными обозначениями, включая пострибосомальные пептиды , рибосомальные натуральные продукты и рибосомальные пептиды .

Аббревиатура модифицированный «RiPP» означает « рибосомно и посттрансляционно синтезированный пептид ».

Распространенность и применение

[ редактировать ]

RiPPs составляют одно из основных суперсемейств природных продуктов , таких как алкалоиды , терпеноиды и нерибосомальные пептиды , хотя они имеют тенденцию быть большими, с молекулярной массой , обычно превышающей 1000 Да . [1] Появление методов секвенирования нового поколения сделало генома добычу RiPPs общепринятой стратегией. [2] Отчасти из-за их растущего открытия и предполагаемой простоты разработки использование RiPP в качестве лекарств растет. Хотя по происхождению они представляют собой рибосомальные пептиды , RiPPs обычно относят к категории малых молекул , а не биологических препаратов из-за их химических свойств, таких как умеренная молекулярная масса и относительно высокая гидрофобность .

Использование и биологическая активность RiPPs разнообразны.

RiPPs, используемые в коммерческих целях, включают низин , пищевой консервант , тиострептон , ветеринарный антибиотик местного применения , а также нозигептид и дурамицин, которые являются для животных добавками к кормам . Фаллоидин , функционализированный флуорофором , используется в микроскопии в качестве красителя из-за его высокого сродства к актину . Анантин представляет собой RiPP, используемый в клеточной биологии в качестве предсердных натрийуретических пептидных рецепторов ингибитора . [3]

В 2012–2013 годах проходила дериватизация в клинических испытаниях RiPP — LFF571. Клинические испытания фазы II LFF571, производного тиопептида GE2270-A, для лечения инфекций Clostridium difficile , с безопасностью и эффективностью, сравнимыми с ванкомицином , были прекращены досрочно, поскольку результаты были неблагоприятными. [4] [5] Также недавно в клинических испытаниях проходил NVB302 (производное лантибиотика актагардина ), который используется для лечения инфекции Clostridium difficile . [6] Дурамицин завершил II фазу клинических исследований по лечению муковисцидоза . [7]

Другие биоактивные RiPP включают антибиотики циклотиазомицин и боттромицин , антибиотик ультраузкого спектра действия плантазолицин и цитотоксин пателламид А. Стрептолизин S, фактор токсичной вирулентности Streptococcus pyogenes , также является RiPP. человека Кроме того, гормон щитовидной железы сам по себе является RiPP из-за его биосинтетического происхождения в виде тиреоглобулина .

Классификации

[ редактировать ]

Аматоксины и фаллотоксины

[ редактировать ]
Структура α-аманитина с посттрансляционными модификациями, характерными для аматоксинов и фаллотоксинов, показана красным.

Аматоксины и фаллотоксины представляют собой 8- и 7-членные природные продукты соответственно, характеризующиеся циклизацией N-C в дополнение к триптатиониновому мотиву, полученному в результате сшивания Cys и Trp. [8] [9] Аматоксины и фаллотоксины также отличаются от других RiPP наличием С-концевой последовательности узнавания в дополнение к N-концевому лидерному пептиду. α-Аманитин , аматоксин, помимо макроциклизации и образования триптатионинового мостика имеет ряд посттрансляционных модификаций: окисление триптатионина приводит к присутствию сульфоксида , а многочисленные гидроксилирования украшают природный продукт. Альфа-аманитин является аматоксином и является ингибитором РНК-полимеразы II . [10]

Ботромицины

[ редактировать ]
Структура боттромицина А2 с характерными посттрансляционными модификациями выделена красным.

Ботромицины содержат С-концевой декарбоксилированный тиазол помимо макроциклического амидина . [11]

В настоящее время известно шесть соединений боттромицина, которые различаются степенью метилирования боковой цепи, что является дополнительной характеристикой класса боттромицина. Полный синтез боттромицина А2 потребовался для окончательного определения структуры первого боттромицина. [11]

На данный момент кластеры генов, которые, по прогнозам, производят боттромицины, были идентифицированы в роде Streptomyces . Ботромицины отличаются от других RiPP отсутствием N-концевого лидерного пептида. Скорее, пептид-предшественник имеет С-концевое удлинение из 35-37 аминокислот, предположительно действующее как последовательность узнавания для посттрансляционного механизма. [12]

Цианоактины

[ редактировать ]
Пателламид Структура с NC-циклизацией выделена красным.

Цианобактерины представляют собой разнообразные метаболиты цианобактерий с макроцилизацией N-C-цепи аминокислот из 6–20. Цианобактерины представляют собой натуральные продукты, выделенные из цианобактерий, и считается, что около 30% всех штаммов цианобактерий содержат кластеры генов цианобактерий. [13] Однако, хотя до сих пор все цианобактины относят к цианобактериям, существует вероятность того, что другие организмы могут производить аналогичные природные продукты.

Пептид-предшественник семейства цианобактина традиционно обозначается геном «Е», тогда как пептиды-предшественники обозначаются геном «А» в большинстве кластеров генов RiPP. «А» представляет собой сериновую протеазу, участвующую в расщеплении лидерного пептида и последующей макроциклизации природного продукта пептида, в сочетании с дополнительным гомологом сериновой протеазы, кодируемым геном «G». Члены семейства цианобактинов могут нести тиазолины/оксазолины, тиазолы/оксазолы и метилирования в зависимости от дополнительных ферментов модификации. Например, пожалуй, самым известным цианобактином является пателламид А , который содержит два тиазола, метилоксазолин и оксазолин в конечном состоянии, макроцикл, полученный из 8 аминокислот.

Лантипептиды

[ редактировать ]
Структура низина, природного продукта лантипептида. Посттрансляционные модификации Lan и MeLan показаны красным.

Лантипептиды — одно из наиболее изученных семейств RiPP. Семейство характеризуется наличием остатков лантионина (Lan) и 3-метиллантионина (MeLan) в конечном природном продукте. Существует четыре основных класса лантипептидов, определяемых ферментами, ответственными за установку Lan и MeLan. Дегидратаза и циклаза могут представлять собой два отдельных белка или один многофункциональный фермент. Раньше лантипептиды были известны как «лантипептиды», прежде чем в этой области был достигнут консенсус. [1]

Лантибиотики – это лантипептиды, обладающие известной антимикробной активностью. Член-основатель семейства лантипептидов, низин , представляет собой лантибиотик, который уже более 40 лет используется для предотвращения роста пищевых патогенов. [14]

Лассо-пептиды

[ редактировать ]

Пептиды лассо представляют собой короткие пептиды, содержащие N-концевое «кольцо» макролактамного макроцикла , через которое продет линейный С-концевой «хвост». [15] [16] Из-за топологии типа «нитевая петля» эти пептиды напоминают лассо , отсюда и их название. Они являются членами более широкого класса лассо-структур на основе аминокислот . Кроме того, пептиды лассо формально являются ротаксанами .

N-концевое «кольцо» может иметь длину от 7 до 9 аминокислот и образовано изопептидной связью между N-концевым амином первой аминокислоты пептида и карбоксилатной боковой цепью аспартатного или глутаматного остатка . С-концевой «хвост» имеет длину от 7 до 15 аминокислот. [15]

Первой аминокислотой лассо-пептидов почти всегда является глицин или цистеин , причем мутации в этом сайте не переносятся известными ферментами. [16] Таким образом, подходы к открытию лассо-пептидов, основанные на биоинформатике, использовали это как ограничение. [15] Однако недавно были обнаружены некоторые пептиды лассо, которые также содержат серин или аланин в качестве первого остатка. [17]

Нить хвоста лассо захватывается либо дисульфидными в кольце и хвосте цистеина связями между остатками (лассо-пептиды класса I), либо за счет стерических эффектов , обусловленных объемистыми остатками на хвосте (лассо-пептиды класса II), либо и тем, и другим (лассо-пептиды класса III). . [16] Компактная структура делает пептиды лассо часто устойчивыми к протеазам или термическому разворачиванию . [16]

Линейные азол(ин)е-содержащие пептиды

[ редактировать ]
Структура плантазолицина, линейного азол(ин)е-содержащего пептидного природного продукта. Посттрансляционно установленные азол(ины) показаны красным.

Линейные азол(ин)е-содержащие пептиды (LAP) содержат тиазолы и оксазолы или их восстановленные тиазолиновые и оксазолиновые формы. Тиазол(ин)ы образуются в результате циклизации остатков Cys в пептиде-предшественнике, а (метил)оксазол(ин)ы образуются из Thr и Ser. Образование азола и азолина также модифицирует остаток в положении -1 или непосредственно на С -конце относительно Cys, Ser или Thr. Дегидрогеназа . LAP в кластере генов необходима для окисления азолинов в азолы

Плантазолицин представляет собой ЛАП с обширной циклизацией. Два набора из пяти гетероциклов придают натуральному продукту структурную жесткость и необычайно избирательную антибактериальную активность. [18] Стрептолизин S (SLS), возможно, является наиболее хорошо изученным и самым известным LAP, отчасти потому, что его структура до сих пор неизвестна с момента открытия SLS в 1901 году. Таким образом, хотя кластер биосинтетических генов предполагает, что SLS является LAP, структурное подтверждение отсутствует. .

Микроцины

[ редактировать ]

Микроцины – это все RiPP, продуцируемые Enterobacteriaceae , с молекулярной массой <10 кДа. Многие представители других семейств RiPP, например микроцин E492, [19] микроцин B17 (LAP) и микроцин J25 (пептид Лассо) также считаются микроцинами. Вместо классификации на основе посттрансляционных модификаций или модифицирующих ферментов микроцины идентифицируются по молекулярной массе, нативному продуценту и антибактериальной активности. Микроцины кодируются либо плазмидами, либо хромосомами, но особенно активны против Enerobacteriaceae. Поскольку эти организмы также часто являются продуцентами микроцинов, кластер генов содержит не только пептид-предшественник и модифицирующие ферменты, но также ген самоиммунитета для защиты штамма-продуцента и гены, кодирующие экспорт природного продукта.

Микроцины обладают биологической активностью против грамотрицательных бактерий, но обычно проявляют активность узкого спектра из-за захвата специфических рецепторов, участвующих в транспорте необходимых питательных веществ.

Тиопептиды

[ редактировать ]
Тиострептон РиПП

Большинство охарактеризованных тиопептидов выделено из актинобактерий. [20] Общими структурными особенностями тиопептидных макроциклов являются дегидратированные аминокислоты и тиазольные кольца, образованные из дегидратированных серина / треонина и циклизованного цистеина остатков соответственно.

Тиопептидный макроцикл замкнут шестичленным азотсодержащим кольцом. Степень окисления и характер замещения азотистого кольца определяют ряд природного продукта тиопептида. [1] Хотя механизм макроциклизации неизвестен, азотистое кольцо может существовать в тиопептидах в виде пиперидина , дегидропиперидина или полностью окисленного пиридина . Кроме того, некоторые тиопептиды несут второй макроцикл, который содержит остаток хинальдиновой или индоловой кислоты, полученный из триптофана . Вероятно, наиболее хорошо изученный тиопептид, тиострептон А, содержит дегидропиперидиновое кольцо и второй макроцикл, содержащий хинальдиновую кислоту. Четыре остатка дегидратируются во время посттрансляционной модификации, а конечный природный продукт также содержит четыре тиазола и один азолин.

Другие RiPP

[ редактировать ]

Аутоиндуцирующие пептиды (AIP) и пептиды, чувствительные к кворуму, используются в качестве сигнальных молекул в процессе, называемом «чувством кворума» . AIPs характеризуются наличием циклического сложного эфира или тиоэфира , в отличие от других регуляторных пептидов, которые являются линейными. У патогенов экспортированные AIP связываются с внеклеточными рецепторами, которые запускают выработку факторов вирулентности . [21] У Staphylococcus aureus AIP биосинтезируются из пептида-предшественника, состоящего из C-концевой лидерной области, основной области и отрицательно заряженной хвостовой области, который вместе с лидерным пептидом расщепляется перед экспортом AIP. [22]

Бактериальные циклизированные пептиды «от головы до хвоста» относятся исключительно к синтезируемым рибосомами пептидам с 35-70 остатками и пептидной связью между N- и C-концами, иногда называемыми бактериоцинами , хотя этот термин используется более широко. Отличительной особенностью этого класса является не только относительно большой размер натуральных продуктов, но и наличие модифицирующих ферментов, ответственных за макроциклизацию. Другие N-C-циклизованные RiPP, такие как цианобактины и орбитиды, обладают специализированным биосинтетическим механизмом для макроцилизации гораздо меньших ядерных пептидов. До сих пор эти бактериоцины были идентифицированы только у грамположительных бактерий . Энтероцин AS-48 был выделен из Enterococcus и, как и другие бактериоцины, относительно устойчив к высоким температурам, изменениям pH и многим протеазам в результате макроциклизации. [23] Судя по структурам раствора и выравниванию последовательностей, бактериоцины, по-видимому, приобретают схожие трехмерные структуры, несмотря на небольшую гомологию последовательностей, что способствует стабильности и устойчивости к деградации.

Конопептиды и другие пептиды токсоглоссана входят в состав яда хищных морских улиток, таких как конусные улитки или конусы . [24] Пептиды яда конусных улиток обычно меньше, чем пептиды, обнаруженные в ядах других животных (10-30 аминокислот против 30-90 аминокислот), и имеют больше дисульфидных поперечных связей . [24] В геноме одного вида может быть закодировано 50–200 конопептидов, распознаваемых по хорошо консервативной сигнальной последовательности. [1]

Циклотиды представляют собой RiPP с циклизацией «голова к хвосту» и тремя консервативными дисульфидными связями , которые образуют узловатую структуру, называемую мотивом циклического цистеинового узла . [25] [26] Никаких других посттрансляционных модификаций не наблюдалось у охарактеризованных циклотид, размер которых составляет от 28 до 37 аминокислот. Циклотиды являются натуральными продуктами растений, и различные циклотиды, по-видимому, являются видоспецифичными. Хотя сообщалось о многих видах активности циклотидов, было высказано предположение, что все они объединены общим механизмом связывания и разрушения клеточной мембраны. [27]

Гликоцины представляют собой RiPPS, гликозилированные антимикробные пептиды . Только два члена были полностью охарактеризованы, что делает этот класс RiPP небольшим. [28] [29] Субланцин 168 и гликоцин F оба Cys-гликозилированы и, кроме того, имеют дисульфидные связи между негликозилированными остатками Cys. Хотя оба члена несут S-гликозильные группы, RiPP, несущие O- или N-связанные углеводы, также будут включены в это семейство по мере их открытия.

Линаридины характеризуются С-концевыми аминовинилцистеиновыми остатками. Хотя эта посттрансляционная модификация также наблюдается в лантипептидах эпидермине и мерсацидине, линаридины не содержат остатков Lan или MeLan. Кроме того, линаридиновая часть образуется в результате модификации двух остатков Cys, тогда как лантипептидные аминовинилцистеины образуются из Cys и дегидроаланина (Dha). [30] Первым охарактеризованным линаридином был ципемицин . [31]

Микровиридины представляют собой циклические N -ацетилированные тридека- и тетрадекапептиды с ω-эфирными и/или ω-амидными связями. Образование лактона посредством ω-карбоксильных групп глутамата или аспартата и ε-аминогруппы лизина образует макроциклы в конечном природном продукте.

Орбитиды представляют собой циклизованные N-C-пептиды растительного происхождения без дисульфидных связей. Их также называют гомомоноциклопептидами, подобными Caryophyllaceae. [32] орбитиды имеют длину 5-12 аминокислот и состоят преимущественно из гидрофобных остатков. Подобно аматоксинам и фаллотоксинам, последовательности генов орбитид предполагают наличие С-концевой последовательности узнавания. В сорте льняного семени Linum usitatissimum с помощью Blast search был обнаружен пептид-предшественник, который потенциально содержит пять основных пептидов, разделенных предполагаемыми последовательностями распознавания. [33]

Протеузины названы в честь Протея, греческого морского бога, меняющего форму. До сих пор единственные известные представители семейства протеузинов называются политеонамидами. Первоначально предполагалось, что они являются нерибосомальными природными продуктами из-за присутствия многих D-аминокислот и других непротеиногенных аминокислот . Однако метагеномное исследование показало, что эти натуральные продукты представляют собой наиболее широко модифицированный класс RiPP, известный на сегодняшний день. [34] Шесть ферментов ответственны за установку в общей сложности 48 посттрансляционных модификаций пептидов-предшественников политеонамидов А и В, включая 18 эпимеризаций . Политеонамиды имеют исключительно большие размеры, поскольку одна молекула способна проникать через клеточную мембрану и образовывать ионный канал . [35] [36]

Сактипептиды содержат внутримолекулярные связи между серой остатков Cys и α-углеродом другого остатка пептида. Ряд нерибосомальных пептидов имеют такую ​​же модификацию. В 2003 году было сообщено о первом RiPP со связью серы и α-углерода, когда структура субтилозина А была определена с использованием изотопно-обогащенной среды и ЯМР-спектроскопии . [37] В случае субтилозина А, выделенного из Bacillus subtilis 168 , Cα-сшивки между Cys4 и Phe31, Cys7 и Thr28, а также Cys13 и Phe22 не являются единственными посттрансляционными модификациями; C- и N-концы образуют амидную связь , в результате чего образуется кольцевая структура, конформационно ограниченная связями Cα. обычно называют сактибиотиками ( от серы до альфа углеродного - антибиотика Сактипептиды, обладающие противомикробной активностью , ). [38]

Биосинтез

[ редактировать ]

RiPPs характеризуются общей стратегией биосинтеза, при которой генетически кодируемые пептиды подвергаются трансляции и последующей химической модификации с помощью биосинтетических ферментов.

Общие особенности

[ редактировать ]
Общая схема биосинтеза РиПП.

Все RiPP сначала синтезируются на рибосоме в виде пептида-предшественника . Этот пептид состоит из основного пептидного сегмента, которому обычно предшествует (а иногда и следует) сегмент лидерного пептида и который обычно имеет длину ~20-110 остатков . Лидерный пептид обычно важен для обеспечения ферментативного процессинга пептида-предшественника, помогая распознаванию основного пептида биосинтетическим ферментам и для клеточного экспорта . Некоторые RiPP также содержат С-концевую последовательность узнавания основного пептида; они участвуют в иссечении и циклизации . Кроме того, эукариотические RiPP могут содержать сигнальный сегмент пептида-предшественника, который помогает направлять пептид в клеточные компартменты . [1]

Во время биосинтеза RiPP немодифицированный пептид-предшественник (содержащий немодифицированный коровый пептид, UCP ) распознается и химически модифицируется последовательно биосинтетическим ферментами (PRPS). Примеры модификаций включают , среди прочего, дегидратацию (т.е. лантипептиды , тиопептиды), циклодегидратацию (т.е. тиопептиды), пренилирование (т.е. цианобактины) и циклизацию (т.е. лассо-пептиды). Полученный модифицированный пептид-предшественник (содержащий модифицированный коровый пептид, MCP ) затем подвергается протеолизу , при котором некоровые области пептида-предшественника удаляются. В результате получается зрелый RiPP . [1]

Номенклатура

[ редактировать ]

Документы, опубликованные до недавнего консенсуса сообщества [1] использовать различные наборы номенклатуры. Пептид -предшественник ранее назывался препептидом , препропептидом или структурным пептидом . Лидерный пептид называют пропептидом , прообластью или промежуточной областью . Исторические альтернативные термины для основного пептида включали пропептид , структурный пептид и область токсина (в частности, для конопептидов). [1]

Семейные особенности

[ редактировать ]
(A) Этапы установки лантиониновых и 3-метиллантиониновых мостиков в биосинтезе лантипептидов (B) Классы ферментов биосинтеза лантипептидов

Лантипептиды

[ редактировать ]

Лантипептиды характеризуются наличием остатков лантионина (Lan) и 3-метиллантионина (MeLan). Остатки Lan образуются из тиоэфирного мостика между Cys и Ser, тогда как остатки MeLan образуются из связи Cys с остатком Thr. Ферменты биосинтеза, ответственные за установку Lan и MeLan, сначала дегидратируют Ser и Thr до дегидроаланин (Dha) и дегидробутирин (Dhb) соответственно. Последующее тиоэфирное сшивание происходит посредством по типу Михаэля . присоединения Cys к Dha или Dhb [39]

Выделено четыре класса ферментов биосинтеза лантипептидов. [40] Лантипептиды класса I имеют специальные лантипептиддегидратазы , называемые ферментами LanB, хотя для конкретных лантипептидов используются более конкретные обозначения (например, NisB — низиндегидратаза). Отдельная циклаза LanC отвечает за второй этап биосинтеза Lan и MeLan. Однако лантипептиды классов II, III и IV содержат бифункциональные лантионинсинтетазы в своих кластерах генов, что означает, что один фермент выполняет как стадии дегидратации, так и циклизации. Синтетазы класса II, называемые синтетазами LanM, имеют N-концевые домены дегидратации без гомологии последовательностей с другими ферментами биосинтеза лантипептидов; циклазный домен гомологичен LanC. Ферменты классов III (LanKC) и IV (LanL) имеют сходные N-концевые лиазные и центральные киназные домены, но расходятся в C-концевых доменах циклизации: циклазный домен LanL гомологичен LanC, но у ферментов класса III отсутствует связывание Zn-лиганда. домены. [41]

Линейные азол(ин)е-содержащие пептиды

[ редактировать ]
Схематическое изображение биосинтеза азол(ин)е в рибосомальных натуральных продуктах.

Отличительной чертой биосинтеза линейного азол(ин)е-содержащего пептида (LAP) является образование азол(ин)е- гетероциклов из нуклеофильных аминокислот серина , треонина или цистеина . [1] [42] Это достигается тремя ферментами, называемыми белками B, C и D; пептид-предшественник, как и в других классах, называется белком А. [1]

Белок C в основном участвует в распознавании и связывании лидерного пептида, и его иногда называют каркасным белком. Белок D представляет собой АТФ-зависимую циклодегидратазу, которая катализирует реакцию циклодегидратации, приводящую к образованию азолинового кольца. амидного остова Это происходит путем прямой активации карбонила АТФ, что приводит к стехиометрическому потреблению АТФ. [43] Белки C и D иногда присутствуют в виде одного слитого белка, как в случае биосинтеза транкамида. Белок B представляет собой флавинмононуклеотид (FMN)-зависимую дегидрогеназу, которая окисляет определенные азолиновые кольца в азолы .

Белок B обычно называют дегидрогеназой ; Белки C и D вместе образуют циклодегидратазу , хотя белок D сам по себе выполняет реакцию циклодегидратации. В ранних работах по микроцину B17 была принята другая номенклатура для этих белков, но недавно в этой области был принят консенсус, как описано выше. [1]

Цианоактины

[ редактировать ]

Биосинтез цианобактина требует протеолитического расщепления как N-концевой, так и C-концевой частей пептида-предшественника. Таким образом, определяющими белками являются N-концевая протеаза , называемая белком А, и С-концевая протеаза , называемая белком G. Белок G также отвечает за макроциклизацию .

Для цианобактинов пептид-предшественник называется пептидом Е. [1] Как минимум, пептид E требует области лидерного пептида, основной (структурной) области и как N-концевых, так и C-концевых последовательностей распознавания протеазы. В отличие от большинства RiPP, у которых один пептид-предшественник кодирует один природный продукт посредством одиночного корового пептида, пептиды цианобактина E могут содержать несколько ядерных областей; несколько E-пептидов могут присутствовать даже в одном кластере генов. [1] [44]

Многие цианобактины также подвергаются гетероциклизации с помощью гетероциклазы (называемой белком D), устанавливая оксазолиновые или тиазолиновые фрагменты из остатков Ser/Thr/Cys до действия протеаз A и G. [1] Гетероциклаза представляет собой АТФ -зависимый YcaO гомолог , который биохимически ведет себя так же, как циклодегидратазы с YcaO-доменом в биосинтезе тиопептидов и линейных азол(ин)е-содержащих пептидов (LAP) (описано выше).

Распространенной модификацией является гидроксильных групп пренилирование белка пренилтрансферазой F. Окисление азолиновых гетероциклов до азолов также может осуществляться с помощью оксидазного домена , расположенного на G-белке. Цианобактины, что необычно для рибосомальных пептидов , могут включать D-аминокислоты ; они могут располагаться рядом с остатками азола или азолина. [1] Функции некоторых белков, обычно встречающихся в кластерах генов биосинтеза цианобактина , белков B и C, неизвестны.

Тиопептиды

[ редактировать ]

Биосинтез тиопептидов включает особенно обширную модификацию основного пептидного каркаса. Действительно, из-за очень сложной структуры тиопептидов обычно считалось, что эти природные продукты являются нерибосомальными пептидами . Признание рибосомного происхождения этих молекул пришло в 2009 году с независимым открытием кластеров генов для нескольких тиопептидов. [1] [45] [46] [47] [48]

Стандартная номенклатура белков биосинтеза тиопептидов соответствует номенклатуре кластера генов тиомурацина. [1] [47] Помимо пептида-предшественника, называемого пептидом А, для биосинтеза тиопептида требуется по меньшей мере шесть генов . К ним относятся лантипептидоподобные дегидратазы , называемые белками B и C, которые устанавливают дегидроаланиновые и дегидробутириновые фрагменты путем дегидратации остатков предшественников Ser/Thr. Синтез азола и азолина осуществляется белком Е, дегидрогеназой , и белком G, циклодегидратазой . гетероцикл Азотсодержащий посредством . устанавливается с помощью D-протеинциклазы предполагаемого [4+2] -циклоприсоединения дегидроаланиновых фрагментов с образованием характерного макроцикла [49] Белок F отвечает за связывание лидерного пептида. [50]

тиопептидов Биосинтез биохимически подобен биосинтезу цианобактинов, лантипептидов и линейных азол(ин)е-содержащих пептидов (LAP). Как и в случае с цианобактинами и LAP, синтез азолов и азолинов происходит под действием АТФ -зависимой циклодегидратазы YcaO - домена . В отличие от LAP, где циклодегидратация происходит под действием двух различных белков, ответственных за связывание лидерного пептида и циклодегидратирующий катализ , они слиты в один белок (G-белок) при биосинтезе цианобактина и тиопептида. [1] Однако в тиопептидах дополнительный белок, называемый Ocin-ThiF-подобным белком (белок F), необходим для распознавания лидерного пептида и потенциального рекрутирования других биосинтетических ферментов. [50]

Лассо-пептиды

[ редактировать ]
(A) Репрезентативные примеры кластеров биосинтетических генов лассо-пептидов. Стрелки, изображающие открытые рамки считывания, показаны с длиной, пропорциональной размеру гена, как указано масштабной линейкой. Гены имеют цветовую маркировку и маркируются в зависимости от функции. (Б) Общая схема биосинтеза лассо-пептидов.

Биосинтез пептида лассо требует как минимум трех генов, называемых белками A, B и C. [1] [15] Ген А кодирует пептид-предшественник, который модифицируется белками B и C в зрелый природный продукт. Белок B представляет собой аденозинтрифосфат -зависимую цистеиновую протеазу, которая отщепляет лидерную область от пептида-предшественника. Белок C гомологичен аспарагинсинтетазе и , как полагают, активирует карбоновой кислоты боковую цепь остатка глутамата или аспартата посредством аденилирования . N-концевой амин, образованный белком B (протеазой), затем реагирует с этой активированной боковой цепью с образованием макроцикл связи, образующей изопептидной . Точные этапы и промежуточные продукты биосинтеза лассо-пептидов остаются неизвестными из-за экспериментальных трудностей, связанных с белками. [15] Обычно белок B называют лассо-протеазой , а белок C — лассоциклазой .

Некоторые кластеры генов биосинтеза лассо-пептидов также требуют для биосинтеза дополнительного белка с неизвестной функцией. Кроме того, кластеры генов лассо-пептидов обычно включают транспортер ABC (белок D) или изопептидазу , хотя они не являются строго необходимыми для биосинтеза лассо-пептидов и иногда отсутствуют. [15] ни одного биосинтетического белка лассо-пептида пока не Рентгеновская кристаллическая структура известна.

Биосинтез пептидов-лассо представляет особый интерес из-за недоступности топологии нитевидного лассо для химического синтеза пептидов .

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в Арнисон П.Г., Бибб М.Дж., Бирбаум Г., Бауэрс А.А., Бугни Т.С., Булай Дж., Камареро Дж.А., Кампопиано Д.Д., Чаллис Г.Л., Клэрди Дж., Коттер П.Д., Крейк Д.Д., Доусон М., Диттманн Е., Донадио С., Доррестейн ПК, Энтиан К.Д. , Фишбах М.А., Гаравелли Дж.С., Йоранссон У., Грубер К.В., Хафт Д.Х., Хемшайдт Т.К., Хертвек С., Хилл С., Хорсвилл А.Р., Джаспарс М., Келли В.Л., Клинман Дж.П., Койперс О.П., Линк Эй.Дж., Лю В., Марахил М.А., Митчелл Д.А., Молл Г.Н., Мур Б.С., Мюллер Р., Наир С.К., Нес ИФ, Норрис Г.Е., Оливера Б.М., Онака Х., Патчетт М.Л., Пил Дж., Рини М.Дж., Ребуффат С., Росс Р.П., Сахл Х.Г., Шмидт Э.В., Селстед М.Э., Северинов К., Шен Б., Сивонен К., Смит Л., Стейн Т., Зюссмут Р.Д., Тагг Дж.Р., Тан Г.Л., Трумэн А.В., Ведерас Дж.К., Уолш К.Т., Уолтон Дж.Д., Венцель СК, Уилли Дж.М., ван дер Донк В.А. (январь 2013 г.) . «Рибосомально синтезированные и посттрансляционно модифицированные пептидные природные продукты: обзор и рекомендации по универсальной номенклатуре» . Отчеты о натуральных продуктах . 30 (1): 108–60. дои : 10.1039/c2np20085f . ПМЦ   3954855 . ПМИД   23165928 .
  2. ^ Веласкес Дж. Э., ван дер Донк В. А. (2011). «Интеллектуальный анализ генома природных продуктов, синтезированных рибосомами» . Современное мнение в области химической биологии . 15 (1): 11–21. дои : 10.1016/j.cbpa.2010.10.027 . ПМК   3090663 . ПМИД   21095156 .
  3. ^ Висс Д.Ф., Лам Х.В., Маннеберг М., Лабхардт А.М. (1991). «Анантин - пептидный антагонист предсердного натрийуретического фактора (АНФ). II. Определение первичной последовательности методом ЯМР на основе отнесения протонов» . Журнал антибиотиков . 44 (2): 172–80. дои : 10.7164/антибиотики.44.172 . ПМИД   1826288 .
  4. ^ Муллейн К., Ли С., Бресслер А., Буитраго М., Вайс К., Дабович К., Престгаард Дж., Лидс Дж.А., Блейс Дж., Пертель П. (2015). «Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование по сравнению безопасности и эффективности LFF571 и ванкомицина при инфекциях Clostridium difficile» . Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (3): 1435–40. дои : 10.1128/AAC.04251-14 . ПМЦ   4325808 . ПМИД   25534727 .
  5. ^ «Безопасность и эффективность многократного ежедневного приема перорального LFF571 у пациентов с умеренными инфекциями Clostridium difficile» . Проверено 8 июня 2015 г.
  6. ^ «Оценка безопасности и распределения NVB302 у здоровых добровольцев» . Регистр ISRCTN . 23 октября 2012 г. Проверено 8 июня 2015 г.
  7. ^ Сандифорд СК (2015). «Перспективы открытия лантибиотиков – где мы потерпели неудачу и какие улучшения необходимы?» . Мнение экспертов об открытии лекарств . 10 (4): 315–20. дои : 10.1517/17460441.2015.1016496 . ПМИД   25697059 .
  8. ^ Занотти Г., Бейер Б., Виланд Т. (сентябрь 1987 г.). «Синтез циклических пептидов триптатионина». Межд. Дж. Пепт. Белок Рез . 30 (3): 323–9. дои : 10.1111/j.1399-3011.1987.tb03338.x . ПМИД   3692680 .
  9. ^ Виланд Т., Фаулстих Х. (декабрь 1978 г.). «Аматоксины, фаллотоксины, фалолизин и антаманид: биологически активные компоненты ядовитых грибов мухоморов». CRC Крит. Преподобный Биохим . 5 (3): 185–260. дои : 10.3109/10409237809149870 . ПМИД   363352 .
  10. ^ Бушнелл Д.А., Крамер П., Корнберг Р.Д. (февраль 2002 г.). «Структурная основа транскрипции: сокристалл альфа-аманитин-РНК-полимеразы II с разрешением 2,8 А» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (3): 1218–22. Бибкод : 2002PNAS...99.1218B . дои : 10.1073/pnas.251664698 . ПМК   122170 . ПМИД   11805306 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Шимамура Х., Гауда Х., Нагай К. и др. (2009). «Определение структуры и общий синтез боттромицина А2: мощного антибиотика против MRSA и VRE». Энджью. хим. Межд. Эд. англ . 48 (5): 914–7. дои : 10.1002/anie.200804138 . ПМИД   19115340 .
  12. ^ Гомес-Эскрибано Дж.П., Сонг Л., Бибб М.Дж., Чаллис Г.Л. (2012). «Посттрансляционное β-метилирование и макролактамидинирование в биосинтезе боттромицинового комплекса рибосомальных пептидных антибиотиков». хим. Наука . 3 (12): 3522–5. дои : 10.1039/C2SC21183A .
  13. ^ Лейкоски Н., Фьюер Д.П., Сивонен К. (февраль 2009 г.). «Широкое распространение и латеральный перенос кластера генов биосинтеза цианобактина у цианобактерий» . Прил. Окружающая среда. Микробиол . 75 (3): 853–7. Бибкод : 2009ApEnM..75..853L . дои : 10.1128/АЕМ.02134-08 . ПМЦ   2632131 . ПМИД   19047393 .
  14. ^ Любельски Дж., Ринк Р., Хусаинов Р., Молл Г.Н., Койперс О.П. (2008). «Биосинтез, иммунитет, регуляция, механизм действия и разработка модельного лантибиотика низина» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 65 (3): 455–76. дои : 10.1007/s00018-007-7171-2 . ПМЦ   11131864 . ПМИД   17965835 . S2CID   9549591 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Максимов М.О., Линк А.Дж. (февраль 2014 г.). «Поиск геномов лассо-пептидов» . Журнал промышленной микробиологии и биотехнологии . 41 (2): 333–44. дои : 10.1007/s10295-013-1357-4 . ПМИД   24142336 . S2CID   13286422 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д Максимов М.О., Пан С.Дж., Джеймс Линк А. (сентябрь 2012 г.). «Лассо-пептиды: структура, функции, биосинтез и инженерия». Отчеты о натуральных продуктах . 29 (9): 996–1006. дои : 10.1039/c2np20070h . ПМИД   22833149 .
  17. ^ Циммерманн, М.; Хегеманн, доктор юридических наук; Се, X.; Марахил, Массачусетс (2014). «Охарактеризация пептидов каулонодинового лассо выявила беспрецедентные N-концевые остатки и мотив-предшественник, необходимый для созревания пептидов» . хим. Наука . 5 (10): 4032–4043. дои : 10.1039/C4SC01428F .
  18. ^ Молохон К.Дж., Мелби Дж.О., Ли Дж., Эванс Б.С., Данбар К.Л., Бампус С.Б., Келлехер Н.Л., Митчелл Д.А. (2011). «Определение структуры и перехват промежуточных продуктов биосинтеза для класса плантазолицинов высокодискриминационных антибиотиков» . АКС Химическая биология . 6 (12): 1307–13. дои : 10.1021/cb200339d . ПМК   3241860 . ПМИД   21950656 .
  19. ^ Хуанг, Кай; Цзэн, Цзяньвэй; Лю, Сюэли; Цзян, Тяньюй; Ван, Цзявэй (06 апреля 2021 г.). «Структура системы маннозофосфотрансферазы (человек-ПТС) в комплексе с микроцином Е492, порообразующим бактериоцином» . Открытие клеток . 7 (1): 20. дои : 10.1038/s41421-021-00253-6 . ISSN   2056-5968 . ПМК   8021565 . ПМИД   33820910 .
  20. ^ Бэгли MC, Дейл Дж.В., Мерритт Э.А., Сюн Икс (2005). «Тиопептидные антибиотики». хим. Преподобный . 105 (2): 685–714. дои : 10.1021/cr0300441 . ПМИД   15700961 .
  21. ^ Тёндел М., Кавано Дж.С., Флэк С.Э., Хорсвилл А.Р. (январь 2011 г.). «Пептидная передача сигналов в стафилококках» . хим. Преподобный . 111 (1): 117–51. дои : 10.1021/cr100370n . ПМК   3086461 . ПМИД   21174435 .
  22. ^ Тёндел М., Хорсвилл, Арканзас (август 2009 г.). «Идентификация остатков AgrD Staphylococcus aureus, необходимых для аутоиндуцирующего биосинтеза пептидов» . Ж. Биол. Хим . 284 (33): 21828–38. дои : 10.1074/jbc.M109.031757 . ПМК   2756194 . ПМИД   19520867 .
  23. ^ Санчес-Идальго М., Монтальбан-Лопес М., Себриан Р., Вальдивия Э., Мартинес-Буэно М., Македа М. (2011). «Бактериоцин АС-48: близок к совершенству» . Клетка. Мягкий. Наука о жизни . 68 (17): 2845–57. дои : 10.1007/s00018-011-0724-4 . ПМЦ   11115006 . ПМИД   21590312 . S2CID   24837331 .
  24. ^ Перейти обратно: а б Бучек О, Булай Г, Оливера БМ (2005). «Конотоксины и посттрансляционная модификация секретируемых генных продуктов» . Клетка. Мол. Наука о жизни . 62 (24): 3067–79. дои : 10.1007/s00018-005-5283-0 . ПМЦ   11139066 . ПМИД   16314929 . S2CID   25647743 .
  25. ^ Крейк DJ, Дейли Н.Л., Бонд Т., Уэйн С. (1999). «Растительные циклотиды: уникальное семейство циклических и узловатых белков, определяющее структурный мотив циклического цистинового узла». Дж. Мол. Биол . 294 (5): 1327–36. дои : 10.1006/jmbi.1999.3383 . ПМИД   10600388 .
  26. ^ Сэтер О, Крейк DJ, Кэмпбелл И.Д., Слеттен К., Юул Дж., Норман Д.Г. (1995). «Выяснение первичной и трехмерной структуры утеротонического полипептида калата B1». Биохимия . 34 (13): 4147–58. дои : 10.1021/bi00013a002 . ПМИД   7703226 .
  27. ^ Хуан Ю.Х., Колгрейв М.Л., Дейли Н.Л., Келешян А., Мартинак Б., Крейк DJ (июль 2009 г.). «Биологическая активность прототипного циклотида калата b1 модулируется за счет образования мультимерных пор» . Ж. Биол. Хим . 284 (31): 20699–707. дои : 10.1074/jbc.M109.003384 . ПМК   2742835 . ПМИД   19491108 .
  28. ^ Оман Т.Дж., Беттчер Дж.М., Ван Х., Окалибе X.Н., ван дер Донк В.А. (2011). «Субланцин — это не лантибиотик, а S-связанный гликопептид» . Нат. хим. Биол . 7 (2): 78–80. дои : 10.1038/nchembio.509 . ПМК   3060661 . ПМИД   21196935 .
  29. ^ Гарсия Де Гонсало CV, Жу Л, Оман Т.Дж., ван дер Донк В.А. (2014). «ЯМР-структура S-связанного гликопептида субланцина 168» . АКС хим. Биол . 9 (3): 796–801. дои : 10.1021/cb4008106 . ПМЦ   3985867 . ПМИД   24405370 .
  30. ^ Клаесен Дж., Бибб М. (2010). «Интеллектуальный анализ генома и генетический анализ биосинтеза ципемицина выявили необычный класс посттрансляционно модифицированных пептидов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (37): 16297–302. Бибкод : 2010PNAS..10716297C . дои : 10.1073/pnas.1008608107 . ПМК   2941285 . ПМИД   20805503 .
  31. ^ Комияма К., Отогуро К., Сегава Т., Сиоми К., Ян Х., Такахаси Ю., Хаяси М., Отани Т., Омура С. (1993). «Новый антибиотик ципемицин. Таксономия, ферментация, выделение и биологические характеристики» . Дж. Антибиот . 46 (11): 1666–71. дои : 10.7164/антибиотики.46.1666 . ПМИД   7802859 .
  32. ^ Тан Н.Х., Чжоу Дж (2006). «Растительные циклопептиды». хим. Преподобный . 106 (3): 840–95. дои : 10.1021/cr040699h . ПМИД   16522011 .
  33. ^ Венглат П., Сян Д., Цю С., Стоун С.Л., Тибиче С., Крам Д., Альтинг-Мис М., Новак Дж., Клотье С., Дейхолос М. , Беккауи Ф., Шарп А., Ван Е., Роуленд Г., Сельварадж Г., Датла Р. ( 2011). «Анализ экспрессии генов развития семян льна» . BMC Завод Биол . 11:74 . дои : 10.1186/1471-2229-11-74 . ПМК   3107784 . ПМИД   21529361 .
  34. ^ Фриман М.Ф., Гурги С., Хелф М.Дж., Моринака Б.И., Урия А.Р., Олдхэм Нью-Джерси, Сахл Х.Г., Мацунага С., Пиль Дж. (2012). «Анализ метагенома выявил политеонамиды как посттрансляционно модифицированные рибосомальные пептиды» . Наука . 338 (6105): 387–90. Бибкод : 2012Sci...338..387F . дои : 10.1126/science.1226121 . ПМИД   22983711 . S2CID   23925994 .
  35. ^ Хамада Т., Мацунага С., Фудзивара М., Фудзита К., Хирота Х., Шмуки Р., Гюнтерт П., Фусетани Н. (2010). «Структура раствора политеонамида B, высокоцитотоксичного нерибосомального полипептида из морской губки». Дж. Ам. хим. Соц . 132 (37): 12941–5. дои : 10.1021/ja104616z . ПМИД   20795624 .
  36. ^ Ивамото М., Симидзу Х., Мурамацу И., Оики С. (2010). «Цитотоксический пептид из морской губки проявляет активность ионного канала посредством векторного внедрения в мембрану». ФЭБС Летт . 584 (18): 3995–9. дои : 10.1016/j.febslet.2010.08.007 . ПМИД   20699099 . S2CID   30215533 .
  37. ^ Каулка К.Е., Спрулес Т., Диапер СМ, Уиттал Р.М., Маккей Р.Т., Мерсье П., Зубер П., Ведерас Дж.К. (2004). «Структура субтилозина А, циклического противомикробного пептида из Bacillus subtilis с необычными поперечными связями серы и альфа-углерода: образование и восстановление производных альфа-тио-альфа-аминокислот». Биохимия . 43 (12): 3385–95. дои : 10.1021/bi0359527 . ПМИД   15035610 .
  38. ^ Каулка К., Спрулес Т., Маккей Р.Т., Мерсье П., Diaper CM, Зубер П., Ведерас Дж.К. (2003). «Структура субтилозина А, антимикробного пептида из Bacillus subtilis с необычными посттрансляционными модификациями, связывающими серу цистеина с альфа-углеродами фенилаланина и треонина». Дж. Ам. хим. Соц . 125 (16): 4726–7. дои : 10.1021/ja029654t . ПМИД   12696888 .
  39. ^ Кнерр П.Дж., ван дер Донк В.А. (2012). «Открытие, биосинтез и разработка лантипептидов». Анну. Преподобный Биохим . 81 : 479–505. doi : 10.1146/annurev-biochem-060110-113521 . ПМИД   22404629 .
  40. ^ Зизен Р.Дж., Кейперс ОП, де Вос ВМ (1996). «Сравнение кластеров генов лантибиотиков и кодируемых белков» (PDF) . Антоний Левенгук . 69 (2): 171–84. дои : 10.1007/bf00399422 . ПМИД   8775977 . S2CID   8887022 .
  41. ^ Гото Ю, Ли Б, Клаесен Дж, Ши Ю, Бибб МДж, ван дер Донк В.А. (2010). «Открытие уникальных лантионинсинтетаз открывает новые механистические и эволюционные идеи» . ПЛОС Биол . 8 (3): e1000339. дои : 10.1371/journal.pbio.1000339 . ПМЦ   2843593 . ПМИД   20351769 .
  42. ^ Мелби Дж.О., Нард, штат Нью-Джерси, Митчелл Д.А. (июнь 2011 г.). «Микроцины, модифицированные тиазолом/оксазолом: сложные натуральные продукты из рибосомальных матриц» . Современное мнение в области химической биологии . 15 (3): 369–78. дои : 10.1016/j.cbpa.2011.02.027 . ПМЦ   3947797 . ПМИД   21429787 .
  43. ^ Данбар К.Л., Мелби Дж.О., Митчелл Д.А. (июнь 2012 г.). «Домены YcaO используют АТФ для активации амидных остовов во время циклодегидратации пептидов» . Химическая биология природы . 8 (6): 569–75. дои : 10.1038/nchembio.944 . ПМЦ   3428213 . ПМИД   22522320 .
  44. ^ Дония М.С., Шмидт Э.В. (2011). «Связь химии и генетики в растущем семействе натуральных продуктов цианобактина» . Химия и биология . 18 (4): 508–19. doi : 10.1016/j.chembiol.2011.01.019 . ПМК   3119926 . ПМИД   21513887 .
  45. ^ Келли В.Л., Пан Л., Ли С. (2009). «Биосинтез тиострептона: прототип нового семейства бактериоцинов». Журнал Американского химического общества . 131 (12): 4327–34. дои : 10.1021/ja807890a . ПМИД   19265401 .
  46. ^ Виланд Браун LC, Акер М.Г., Кларди Дж., Уолш КТ, Фишбах М.А. (2009). «Тринадцать посттрансляционных модификаций превращают пептид из 14 остатков в антибиотик тиоциллин» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (8): 2549–53. Бибкод : 2009PNAS..106.2549W . дои : 10.1073/pnas.0900008106 . ПМК   2650375 . ПМИД   19196969 .
  47. ^ Перейти обратно: а б Моррис Р.П., Лидс Дж.А., Нагели Х.У., Оберер Л., Меммерт К., Вебер Э., Ламарш М.Дж., Паркер К.Н., Беррер Н., Эстероу С., Хейн А.Е., Шмитт Е.К., Крастел П. (2009). «Тиопептидные антибиотики, синтезируемые рибосомально, нацеленные на фактор элонгации Tu». Журнал Американского химического общества . 131 (16): 5946–55. дои : 10.1021/ja900488a . ПМИД   19338336 .
  48. ^ Ляо Р., Дуань Л., Лэй С., Пан Х., Дин Ю, Чжан Ц, Чен Д., Шэнь Б., Ю Ю, Лю В (2009). «Биосинтез тиопептидов с участием рибосомально синтезируемых пептидов-предшественников и консервативных посттрансляционных модификаций» . Химия и биология . 16 (2): 141–7. doi : 10.1016/j.chembiol.2009.01.007 . ПМЦ   2676563 . ПМИД   19246004 .
  49. ^ Вевер В.Дж., Богарт Дж.В., Бачиле Дж.А., Чан А.Н., Шредер ФК, Бауэрс А.А. (2015). «Хемоферментативный синтез природных продуктов тиазолилпептидов, характеризующихся ферментативно-катализируемым формальным [4 + 2] циклоприсоединением» . Журнал Американского химического общества . 137 (10): 3494–7. дои : 10.1021/jacs.5b00940 . ПМЦ   4425689 . ПМИД   25742119 .
  50. ^ Перейти обратно: а б Данбар К.Л., Титц Дж.И., Кокс К.Л., Беркхарт Б.Дж., Митчелл Д.А. (2015). «Идентификация вспомогательного лидерного пептидсвязывающего белка, необходимого для образования азолина в рибосомальных натуральных продуктах» . Журнал Американского химического общества . 137 (24): 7672–7. дои : 10.1021/jacs.5b04682 . ПМЦ   4481143 . ПМИД   26024319 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ribosomally_synthesized_and_post-translationally_modified_peptides&oldid=1227020905"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 85a937597588c57d31b756a53ae86a78__1717382580
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/85/78/85a937597588c57d31b756a53ae86a78.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)