Боттромицин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Другие имена
Боттромицин А (2); Bottromycic a2 кислота, метиловый эфир
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Chemspider | |
PubChem CID
|
|
| Характеристики | |
| C 42 H 62 N 8 O 7 S | |
| Молярная масса | 823.05608 g.mol −1 |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Боттромицин представляет собой макроциклический пептид с антибиотической активностью. Впервые он был обнаружен в 1957 году как натуральный продукт, изолированный от Streptomyces bottropensis . [ 1 ] Было показано, что он ингибирует метициллин-резистентный Staphylococcus aureus ( MRSA ) и ванкомицин-резистентные энтерококки ( VRE ) среди других грамположительных бактерий и микоплазмы . [ 2 ] Боттромицин структурно отличается как от ванкомицина , гликопептида антибиотика и метициллина , бета-лактамного антибиотика .
Боттромицин связывается с сайтом a рибосомы и блокирует связывание аминоацил -Т- РНК , следовательно, ингибируя синтез бактериального белка. [ 3 ] Хотя боттромицин обладает антибактериальной активностью in vitro , он еще не был разработан в качестве клинического антибиотика, возможно, из -за его плохой стабильности в плазме крови. [ 2 ] Чтобы повысить свою стабильность in vivo , были изучены некоторые производные боттромицина. [ 2 ]
Структура боттромицина содержит макроциклический амидин , а также тиазольное кольцо. Абсолютная стереохимия в нескольких хиральных центрах была определена по состоянию на 2009 год. [ 4 ] В 2012 году была опубликована трехмерная структура решения боттромицина. [ 5 ] Структура раствора показала, что несколько метильных групп находятся на одной поверхности структуры.
Боттромицин попадает в рибосомально синтезированный и посттрансляционно модифицированный пептидный класс натурального продукта. [ 6 ]
История
[ редактировать ]Боттромицин был первым изолирован от Streptomyces bottropensis в 1957 году. [ 1 ] С тех пор он был идентифицирован как минимум у двух других членов рода Streptomyces ; [ 6 ] [ 7 ] Известно, что члены Streptomyces являются плодовитыми производителями вторичных метаболитов. [ 8 ] Боттромицин имеет уникальную структуру, состоящую из макроциклической связи амидина и четырех β-метилированных аминокислот. Боттромицин блокирует аминоацил -связывание ТРНК с рибосомой путем связывания с сайтом A субъединицы 50 -х годов. [ 3 ] Несмотря на то, что боттромицин был обнаружен более 50 лет назад, после первоначальных исследований боттромицина отсутствовали исследования по боттромицину. Отсутствие исследований потенциально является результатом низкой стабильности боттромицина в плазме крови. [ 2 ] Тем не менее, уникальная структура и способ действия недавно сделали боттромицин более целью для развития лекарств, особенно с учетом повышения устойчивости к антибиотикам. [ Цитация необходима ]
Механизм действия
[ редактировать ]
Механизм действия боттромицина был подтвержден почти 20 лет после открытия боттромицина. [ 3 ] Боттромицин функционирует как антибиотик посредством ингибирования синтеза белка. Он блокирует аминоацил Т -РНК -связывание с рибосомой путем связывания с сайтом A субъединицы 50 -х годов. Это приводит к высвобождению аминоацил ТРНК из рибосомы и преждевременному прекращению синтеза белка. Сравнение других антибиотиков, которые, как известно, связываются с A -сайтом рибосомы, включая микрококцин, тетрациклин , стрептомицин и хлорамфеникол , позволило предположить, что только боттромицин и хлорамфеникол вызывали высвобождение аминоацил ТП из рибосомы. Из этих антибиотиков только микрококцин также является макроциклическим пептидом. [ Цитация необходима ]
Определение структуры
[ редактировать ]Боттромицин производится естественным образом как серия продуктов, различающихся по паттернам метилирования. Все продукты содержат метилирование валина и фенилаланина. Боттромицин A2 отдельно метилируется на пролине, боттромицин В отсутствует метилирование на пролине, а боттромицин С содержит двойной метилированный пролин. [ Цитация необходима ]
Частичная структура боттромицина была зарегистрирована вскоре после первоначального открытия боттромицина. Первые структурные исследования полагались на традиционные методы анализа. Его пептидная структура, включая присутствие глицина и валина, была впервые предложена комбинацией кислотного гидролиза , ацетилирования , окрашивания нингидрином и бумажной хроматографии , среди других экспериментов. [ 9 ] Присутствие тиазольного кольца, наряду с соседним β-метилированным фенилаланином, было установлено с помощью окрашивания нингидрином, окислением перманганата калия и сравнением с синтетическими стандартами. [ 10 ] Заместитель метилового эфира был зарегистрирован в 1958 году. [ 11 ] В том же исследовании также сообщалось, что продукт гидролиза Kunz, в котором отсутствовал метиловый эфир, был биологически неактивным. Накамура и коллеги позже сообщили, что боттромицин содержал террацин и цис -3-метилпролин. [ 12 ] Они также предложили линейную иминогексапептидную структуру. [ 13 ]
Эти ранние структурные исследования не следуют до последних лет с обновленным интересом к боттромицину. Структура была подтверждена в 1980 -х и 1990 -х годах как циклический иминопептид, основанный на исследованиях ЯМР, с линейной боковой цепью, соединенной с макроциклом, через амидиновую связь. [ 14 ] [ 15 ]
Однако его абсолютная стереохимия не была охарактеризована до 2009 года. [ 4 ] Стереохимия при углероде 18 и 25 была предложена путем сравнения прогнозируемых конформеров, полученных с использованием молекулярной динамики с экспериментальными ограничениями, полученными в результате ЯМР -экспериментов. Стереохимия на Carbon 43 была подтверждена путем сравнения 1 H ЯМР аутентичного продукта гидролиза к химически синтезированному образцу того же фрагмента. Наконец, оптическое вращение, 1 Эксперименты H ЯМР и HRMS химически синтезированного боттромицина соответствовали экспериментальному биологически продуцированному боттромицину. [ Цитация необходима ]
Трехмерная структура раствора боттромицина A2 была решена ЯМР в 2012 году. [ 5 ] Общая структура была получена с хорошим разрешением (RMSD 0,74 ± 0,59 Å) с RMSD 0,09 ± 0,06 Å для макроцикла. В этом исследовании было предложено, чтобы метилированный остаток пролина способствовал ограниченной конформации макроцикла. Было обнаружено, что метилированный пролин и β-OME-аланиновые остатки находятся на одном и том же лицом боттроимицина A2, и было высказано предположение, что эта характеристика способствовала связыванию боттромицина с сайтом рибосом.
Биосинтез
[ редактировать ]Было изучена производство боттромицина S. bottropensis и S. scabies , а также производство аналога боттромицина, называемого боттромицином D. [ 6 ] [ 7 ] [ 16 ] [ 17 ] В 2012 году он был независимо подтвержден несколькими группами, что боттромицин производится как натуральный продукт рибосомного пептида, который впоследствии посттрансляционно модифицирован. Перед этим было неясно, был ли боттромицин продуцирован нерибосомным пептид -синтетазой (NRPS). Присутствие аминокислот, кроме 20 протеиногенных аминокислот, часто является особенностью продуктов NRPS, поскольку механизм NRPS может непосредственно включать другие аминокислоты, среди других химических строительных блоков. Синтез рибосомного пептида, который представляет собой тот же механизм, который продуцирует все белки, обнаруженные в клетке, ограничен 20 протеиногенными аминокислотами. Тем не менее, было обнаружено, что боттромицин является высоко модифицированным рибосомальным пептидом путем комбинации исследований майна и делеции генов. [ 7 ] [ 16 ]
При синтезе рибосомного пептида конечный продукт является результатом модификаций до линейного начального материала пептида, переведенного рибосомой из транскрипта мРНК. В S. scabies пептид-предшественник, называемый BTMD, представляет собой пептид с 44 аминокислотой. [ 7 ] Пептид предшественника называется BMBC в S. bottropensis . [ 16 ] Аминокислоты, образующие ядро боттромицина, представляют собой остатки 2-9 в BTMD: Gly-Pro-Val-Val-PHE-ASP-Cys. В боттромицине D последовательность представляет собой гли-про-ала-вал-вал-phe-asp-cys, а пептид-предшественника называется BSTA. [ 17 ] BSTA разделяет гомологию высокой последовательности с BTMD в пептидной области последователь. В отличие от других рибосомных натуральных продуктов, которые обычно синтезируются с лидером пептидом, который расщепляется, боттромицин синтезируется с пептидом последователя. Присутствие пептида последователя было идентифицировано с помощью биоинформатического анализа биосинтетического кластера боттромицина.
Был идентифицирован полный биосинтетический кластер генов для боттромицина. Предполагается, что он будет содержать 13 генов, включая пептид -предшественника (нотация будет следовать за Кроной и коллегами; [ 7 ] Другие исследования имели аналогичные результаты). Предполагается , что один из генов в кластере, BTML , является регулятором транскрипции . Другой ген, BTMA , предлагается экспортировать боттромицин. Ожидается, что оставшиеся десять генов изменят пептид предшественника BTMD из линейного пептида до конечного макроциклического продукта.
| С. Скабий | S. bottropensis | WMA22 | Прогнозируемая функция |
|---|---|---|---|
| BTMA | Bmbt | BSTK | Основной фасилитатор суперсемейство/транспортер |
| BTMB | прямая кишка | BSTB | o -метилтрансфераза |
| BTMC | BMBB | BSTC | Радикальная метилтрансфераза SAM |
| BTMD | BMBC | BSTA | Предшественник пептид |
| Btme | BMBD | BSTD | Ycao-Domain |
| BTMF | Bmbbe | зверь | Ycao-Domain |
| BTMG | BMBF | BSTF | Радикальная метилтрансфераза SAM |
| BTMH | Bmbg | BSTG | α/β -гидролаза |
| BTMI | BMBH | BSTH | Металло-зависимая гидролаза |
| BTMJ | BMBI | БТИ | Цитохром P450 |
| BTMK | Bmbj | BSTJ | Радикальная метилтрансфераза SAM |
| BTML | Бмбр | Регулятор транскрипции | |
| Btmm | BMBK | M17 Аминопептидаза |
Биосинтетический путь был предполагается на основе предлагаемых функций генов (см. Рисунок). Предполагается, что BTMM , с гомологией с аминопептидазами Zn+2, расщепляет N-концевой остаток метионина, который не присутствует в конечном продукте ботстромицина. BTME и BTMF содержат домены -подобные YCAO . Считается, что, хотя неясно, какой фермент отвечает за этот шаг, предполагается, что один катализирует макроциклическое образование амидина, в то время как другой катализирует образование тиазолина. BTMJ , кодирующий фермент с гомологией цитохрома P450, может окислить тиазолин до тиазола. BTMH или BTMI имеют гомологию к гидролитическим ферментам (α/β-гидролаза и металло-зависимая гидролаза соответственно) могут катализировать гидролиз пептида. Альтернативной предложенной ролью для BTMH или BTMI является функционирование как циклодегидратаза в макроциклизации. Исследования по удалению генов не смогли выяснить функцию других белков в кластере. [ 7 ]
Метилтрансферазы в биосинтетическом кластере
[ редактировать ]Биоинформатический анализ идентифицировал четыре метилтрансферазы в кластере. Биоинформатика предполагает, что BTMB является о -метилтрансферазой , в то время как другие три, BTMC , G и K , являются радикальными S -аденозилметионином (SAM) метилтрансферазами . Считается, что радикальные метилтрансферазы SAM являются β-метилатными аминокислотными остатками в пептиде предшественника. BTMC Считается, что является метилированным фенилаланином, BTMG , как полагают, метилат как валины, и, как полагают, BTMK метилзирует пролин, основанный на исследованиях по удалению генов. [ 6 ] [ 7 ]
Три предполагаемых радикальных метилтрансферазы Sam, кодируемых в пути, интересны как по механистическим, так и по биосинтетическим причинам. Радикальные метилтрансферазы SAM, вероятно, метилируют субстраты необычным механизмом. Биосинтетически, β-метилирование аминокислот очень необычны в натуральных продуктах. Политеоонамид B, пептидный натуральный продукт, продуцируемый морским симбионтом, является единственным другим структурно охарактеризованным примером прямого β-метилирования пептидного натурального продукта. Предлагаемый перевод метила из использующего SAM фермент был подтвержден более ранними исследованиями питания с меченным метионином; Используется метионин, потому что метионин превращается в SAM в клетках. [ 18 ] Далее, в этом исследовании использовался стереоспецифически меченный метионин ([метил- ( 2 ЧАС- 3 H)]-(2 с , метил- r ) -метионин), чтобы показать, что метилирование происходило с чистым удержанием стереохимии в метильной группе. Автор предположил, что чистое удержание указывает на радикальный механизм с промежуточным звеном B12. [ 18 ] Радикальный перенос с кофактором кобаламина B12 и SAM был показан с несколькими охарактеризованными радикальными метилтрансферазами SAM. Хотя данные указывают на радикальное β-метилирование во время биосинтеза боттромицина, еще неизвестно, будут ли биоинформатические гипотезы и исследования кормления в анализах активности in vitro .
Замена Val3ala в боттромицине D не изменяет паттерн β-метилирования между боттромицином A2 и D, потому что Val3 является единственным валином, не метилированным в боттромицине A2. Таким образом, в биосинтетическом кластере боттромицина D все еще есть три предсказанных радикальных энзим -зависимых ферментов SAM: BSTC , BSTF и BSTJ . [ 17 ]
По состоянию на 2013 год все опубликованные биосинтетические исследования были биоинформационными или клеточными. Биохимические анализы, непосредственно демонстрирующие функцию белка, еще не опубликованы. Вполне вероятно, что механистические исследования in vitro , чтобы лучше выяснить путь биосинтеза.
Полный синтез
[ редактировать ]
Общий синтез боттромицина был достигнут в 2009 году. [ 4 ] Синтез был достигнут за 17 шагов. Хотя боттромицин является натуральным продуктом на основе пептидов, он содержит необычный гетероцикл макроцикла и тиазола, так что общий синтез не может быть достигнут с использованием традиционного синтеза твердофазных пептидов . Синтез был выполнен с использованием комбинации пептидной связи и других методов. Для получения первичного промежуточного промежутка TIA-β-ALA-OM были выполнены последовательность конденсации, реакции Маннич и катализируемых палладием декарбоксилирования. Это промежуточное соединение было подготовлено стереоселективно. Для получения амидиновой связи промежуточное соединение трипептид было связано с тиоамидом, защищенным фталоилом, посредством конденсации, опосредованной ртутью с использованием трифторметанесульфоната ртутью (II) (II) (II) (II). Hg (OTF) 2 ) для получения разветвленного промежуточного амидина. Чтобы получить конечный макроцикл продукта, требовалась макролактамизация промежуточного амидина. Макролактамизация проводили с помощью 1-этил-3- (3-диметиламинопропил) карбодимида (EDCI) и IPR 2 NET дала конечный продукт, ботстромицин A2. Чтобы подтвердить, что синтезированный боттромицин A2 имел ту же стереохимию, что и натуральный ботстромицин A2, продукт изучали с помощью оптического вращения , 1 Рука 13 C ЯМР, ИК и HRMS. Было обнаружено, что данные соответствуют данным изолированного боттромицина A2. Кроме того, было обнаружено, что синтетический образец боттромицина обладает антибактериальной активностью как в отношении MRSA, так и в VRE, хотя количественные данные не сообщались. Полный рендеринг синтетической схемы можно увидеть по ссылке с свернутой синтетической схемой.
| Синтетическая схема боттромицина, описанная Shimamura et al. |
|---|
В 2012 году сообщалось о альтернативном синтезе макроциклической кольцевой системы боттромицина и амидиновой связи. [ 19 ] Синтез был достигнут за 10 шагов. В отличие от предыдущего синтеза, Аккерман и его коллеги синтезировали линейный пептид и достигли внутримолекулярного образования амидина с использованием S -метилированного эндотиопептида. Эндотиопептид был получен с помощью реакции тио-аги . Полученный макроцикл был получен в виде рацемической смеси на амидиновой связи. Полная синтетическая схема может быть просмотрена по ссылке с свернутой синтетической схемой.
| Синтетическая схема альтернативного синтеза макроцикла боттромицина, о котором сообщалось Ackermann et al. |
|---|
Производные
[ редактировать ]
После общего синтеза боттромицина, кобаяши и коллеги синтезировали серию производных боттромицина и оценили их активность против MRSA и анти-VRE. [ 2 ] Были исследованы только производные фрагмента метилового эфира, поскольку они обнаружили, что метиловый эфир был важным как для антибактериальной активности, так и нестабильным в плазме крови. Была синтезирована серия семнадцати производных, с производными, которые деривативы впали в три общие категории: амидные производные, производные мочевины и производные кетона . Все аналоги, кроме аналогов карбоновой кислоты и гидразидов, были получены из изолированного боттромицина A2 с использованием активированного азидного сложного эфира. Производные были проверены на шесть грамположительных бактериальных штаммов: Staphylococcus aureus fda209p, S. aureus Smith, MRSA HH-1, MRSA 92-1191, Enterococcus faecalis NCTC12201 и E. faecalis NCTC12203 (оба VRE).
Боттромицин A2 обладал низкой микромолярной активностью против всех протестированных штаммов, в диапазоне от MIC 0,5 мкг/мл в E. faecalis NCTC12203 до 2 мкг/мл в MRSA HH-1. Было обнаружено, что семейства производных амидов и мочевины обладают более слабой антибактериальной активностью, чем ботстромицин A2 против S. aureus , MRSA и VRE. Значения MIC для производных амида и мочевины, как правило, были в четыре раза выше, чем для боттромицина A2. Они были, однако, значительно более стабильны в плазме мыши, чем ботстромицин A2. Боттромицин A2 полностью ухудшился в плазме мыши через 10 минут и демонстрировал остаточную активность 0% после воздействия сыворотки крысы. Только одна производная имела остаточную активность ниже 50%. Напротив, многие производные сохранили значительный процент остаточной активности анти-MRSA после воздействия сыворотки. Было обнаружено, что промежуточные промежутки тиоэфира к производным кетона нестабильны, демонстрируя остаточную активность 0%, хотя у них была улучшенная антибактериальная активность, демонстрируя субмикромолярные значения MIC. Было обнаружено, что пропилкетон является наиболее перспективной производной из всех полученных аналогов, оба демонстрирующие антибактериальную активность в отношении протестированных бактериальных штаммов и стабильности в плазме, сохраняя 100% остаточную активность. Значения MIC, полученные для пропильного производного, были такими же, как и для боттромицина A2, за исключением случаев NCTC12201, который имел MIC 2 мкг/мл для производного и MIC 1 мкг/мл для боттромицина A2. Сводка значений MIC для тестируемых бактериальных штаммов показана ниже.
Даже наименее активные производные боттромицина проявляли большую анти-VRE-активность, чем ванкомицин, который использовался в качестве контрольного антибиотика в этом исследовании. Пропиловый производный и боттромицин A2 обладали сходной антимикробной активностью с LineZolid , синтетическим антибиотиком, активным против грамположительных бактерий, включая MRSA и VRE, во всех изученных бактериальных штаммах. В целом, результаты этого исследования показали, что дальнейшие модификации боттромицина могут привести к более стабильному, эффективному антибиотику.
| Сложный | S. aureus fda209p (мкг/мл) | S. aureus Smith (мкг/мл) | MRSA HH-1 (мкг/мл) | MRSA 92-1191 (мкг/мл) | VRE NCTC12201 (мкг/мл) | VRE NCTC12203 (мкг/мл) | Остаточная активность анти-MRSA (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Боттромицин A2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0.5 | 0 |
| Гидролизованный боттромицин A2 (карбоновая кислота) | 64 | 64 | 64 | 128 | 128 | 32 | - |
| Пропильная производная | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 0.5 | 100 |
| Ванкомицин | 1 | 1 | 0.5 | 1 | > 128 | > 128 | - |
| Linezolid | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | - |
Также было идентифицировано естественное производное боттромицина, боттромицин D. [ 17 ] Он производится у морских видов Streptomyces , штамма WMMB272. Хотя метиловый эфир все еще присутствует в боттромицине D, одно из макроциклических валинов мутируют к аланину. Было определено минимальная ингибирующая концентрация (MIC) для боттромицина D и была обнаружена лишь немного менее активной, чем ботстромицин A2 (2 мкг/мл для боттромицина D против 1 мкг/мл для боттромицина A2). Авторы постулировали, что большая конформационная гибкость боттромицина D может быть ответственна за его более низкую активность.
Ни в одном антибактериальном исследовании синтетических или биосинтетических производных боттромицина не сообщалось в литературе по состоянию на 2013 год. Поиск эффективных аналогов будет обеспечен статусом боттромицина как рибосомного пептида. Аналоги могут быть изучены биосинтетически путем изменения последовательности пептида -предшественника; Изменение аминокислотной последовательности приведет непосредственно к модифицированной структуре боттромицина.
Клинический потенциал
[ редактировать ]По состоянию на 2013 год боттромицин не был одобрен для каких -либо клинических применений и не был проверен на людей. Стабильность боттромицина in vivo должна быть улучшена, прежде чем его можно рассматривать как кандидат в наркотики. Работа Кобаяши и коллег уже начала решать эту проблему, но может быть проведено больше работы. Необходимость найти новые антибиотики для борьбы с устойчивостью к антибиотикам означает, что биологический и синтетический интерес к боттромицину, вероятно, будет продолжаться. Комбинация биологических и синтетических методов может дать как эффективный, так и стабильный аналог боттромицина для развития в качестве потенциального кандидата от лекарственного средства.
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Waisvisz, JM (1957). «Боттромицин. I. Новый серный, содержащий антибиотик». Журнал Американского химического общества . 79 (16): 4520–4521. doi : 10.1021/ja01573a072 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Кобаяши, Ютака; и др. (2010). «Производные боттромицина: эффективные химические модификации эфирного фрагмента и оценка анти-MRSA и анти-VRE». Биоорганические и лекарственные химические письма . 20 (20): 6116–6120. doi : 10.1016/j.bmcl.2010.08.037 . PMID 20833545 .
- ^ Jump up to: а беременный в Otaka, T.; А. Каджи (1976). «Режим действия боттромицина A2. Высвобождение аминоацил или пептидил-тРНК из рибосомов» . Журнал биологической химии . 251 (8): 2299–2306. doi : 10.1016/s0021-9258 (17) 33586-x . PMID 770464 .
- ^ Jump up to: а беременный в Шимамура, Хироюки; и др. (2009). «Определение структуры и общий синтез боттромицина A2: мощный антибиотик против MRSA и VRE». Angewandte Chemie International Edition . 48 (5): 914–917. doi : 10.1002/anie.200804138 . PMID 19115340 .
- ^ Jump up to: а беременный в Гауда, Хироаки; и др. (2012). «Трехмерная структура раствора боттромицина A2: мощный антибиотик, активный против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus и ванкомицин-резистентных энтерококков» . Химический Фарм. Бык 60 (2): 169–171. doi : 10.1248/cpb.60.169 . PMID 22293474 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Хуо, Люджи; и др. (2012). «Синтетическая биотехнология для изучения и разработки рибосомального биосинтеза боттромицина». Химия и биология . 19 (10): 1278–1287. doi : 10.1016/j.chembiol.2012.08.013 . PMID 23021914 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Крона, WJK; FJ Leeper; Оу Трумэн (2012). «Идентификация и характеристика генов кластера для антибиотикового боттромицина против MRSA: расширение биосинтетического разнообразия рибосомных пептидов». Химическая наука . 3 (12): 3516–3521. doi : 10.1039/c2sc21190d .
- ^ Мэдиган М., Мартинко Дж, ред. (2005). Брок биология микроорганизмов (11 -е изд.). Прентис Холл. ISBN 978-0-13-144329-7 .
- ^ Вайсвиш, JM; и др. (1957). «Боттромицин. II. Предварительные исследования деградации». Журнал Американского химического общества . 79 (16): 4522–4524. doi : 10.1021/ja01573a073 .
- ^ Вайсвиш, JM; и др. (1957). «Структура серосодержащего фрагмента боттромицина». Журнал Американского химического общества . 79 (16): 4524–4527. doi : 10.1021/ja01573a074 .
- ^ Вайсвиш, JM; Mg van der Hoeven (1958). «Химия и частичная структура боттромицина». Журнал Американского химического общества . 80 (2): 383–385. doi : 10.1021/ja01535a034 .
- ^ Накамура, с.; и др. (1965). «Выделение, характеристика и структурное выяснение новых аминокислот из боттромицина А» . Химический Фарм. Бык 13 (5): 599–602. doi : 10.1248/cpb.13.599 . PMID 5867718 .
- ^ Накамура, с.; и др. (1966). «Боттромицин A1, A2 и их структуры». Журнал антибиотиков . 19 (1): 10–12. PMID 5952015 .
- ^ Schipper, D. (1983). «Пересмотренная структура боттромицина A2» . Журнал антибиотиков . 36 (8): 1076–1077. doi : 10.7164/антибиотики.36.1076 . PMID 6630058 .
- ^ Канеда М. (1992). «Исследования по боттромицинам. I. 1H и 13C ЯМР -назначения боттромицина A2, основного компонента комплекса» . Журнал антибиотиков . 45 (5): 792–796. doi : 10.7164/антибиотики.45.792 . PMID 1624382 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Гомес-Эспибано, Хуан; и др. (2012). «Посттрансляционное β-метилирование и макролактамидизация в биосинтезе комплекса боттромицина рибосомных пептидных антибиотиков». Химическая наука . 3 (12): 3522–3525. doi : 10.1039/c2sc21183a .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Hou, Y. (2012). «Структура и биосинтез антибиотичного боттромицина D» . Органические буквы . 14 (19): 5050–5053. doi : 10.1021/ol3022758 . PMC 3466018 . PMID 22984777 .
- ^ Jump up to: а беременный Келленбергер, Йоханнес Лоренц (1997). К стереохимному курсу стадий C-метилирования в биосинтезе боттромицина (докторская диссертация). Эт Цюрих: докторская диссертация. Doi : 10.3929/Ethz-A-001738573 . HDL : 20: 500.11850/142909 .
- ^ Акерманн, Стефани; и др. (2012). «Синтетические исследования в отношении боттромицина» . Бейльштейн Журнал органической химии . 8 : 1652–1656. doi : 10.3762/bjoc.8.189 . PMC 3510998 . PMID 23209498 .