лактон

Лактоны циклических представляют собой сложные эфиры карбоновых кислот . Их получают из соответствующих гидроксикарбоновых кислот путем этерификации . Они могут быть насыщенными и ненасыщенными. Некоторые содержат гетероатомы, заменяющие один или несколько атомов углерода кольца. ^{[ 1 ]}

Лактоны образуются путем лактонизации — внутримолекулярной этерификации соответствующих гидроксикарбоновых кислот, которая происходит самопроизвольно, когда образующееся кольцо является пяти- или шестичленным. Лактоны с трех- или четырехчленными кольцами (α-лактоны и β-лактоны) очень реакционноспособны, что затрудняет их выделение. Для лабораторного синтеза лактонов с небольшими кольцами, а также тех, которые содержат кольца большего размера, чем шестичленные, обычно требуются специальные методы. ^{[ 2 ]}

Номенклатура

Греческие префиксы в алфавитном порядке указывают размер кольца.

Размер кольца (количество атомов на ринге)	Систематическое название	Название ИЮПАК	Родительский лактон	Структура, комментарий
3	α-лактон	Оксиран-2-он	Ацетолактон	несуществующий
4	β-лактон	Оксетан-2-он	β-Пропиолактон Пропиолактон
5	γ-лактон	Оксолан-2-он	γ-бутиролактон
6	δ-лактон	Оксан-2-один	δ-валеролактон
7	ε-лактон	Оксепан-2-он	ε-Капролактон Капролактон гексанолид

Лактоны обычно называют по молекуле кислоты-предшественника ( ацето = 2 атома углерода, пропио = 3, бутиро = 4, валеро = 5, капро = 6 и т. д.) с суффиксом -лактон и префиксом из греческих букв, обозначающим молекулу кислоты- предшественника. количество атомов углерода в гетероцикле, то есть расстояние между соответствующими группами -ОН и -СООН вдоль указанной основной цепи. Первый атом углерода после углерода в группе -COOH исходного соединения помечен как α, второй будет обозначен как β и так далее. Поэтому приставки указывают и на размер лактонного кольца: α-лактон = 3-членное кольцо, β-лактон = 4-членное, γ-лактон = 5-членное, δ-лактон = 6-членное и т. д. Макроциклические лактоны известны как макролактоны . ^{[ 3 ]}

Другой суффикс, используемый для обозначения лактона, — это -олид , используемый в названиях классов веществ, таких как бутенолид , макролид , карденолид или буфадиенолид .

Чтобы получить предпочтительные названия IUPAC , лактоны называют гетероциклическими псевдокетонами путем добавления суффикса «один», «дион», «тион» и т. д. и соответствующих мультипликативных префиксов к названию гетероциклического исходного гидрида. ^{[ 4 ]}

Этимология

Название лактон происходит от кольцевого соединения, называемого лактидом , которое образуется в результате дегидратации 2-гидроксипропановой кислоты ( молочной кислоты ) CH ₃ -CH(OH)-COOH. Молочная кислота, в свою очередь, получила свое название от ее первоначального выделения из простокваши (лат. lac, Lactis). Название было придумано в 1844 году французским химиком Теофилем-Жюлем Пелузом , который впервые получил его как производное молочной кислоты. ^{[ 5 ]} Реакция внутренней дегидратации внутри той же молекулы молочной кислоты привела бы к образованию альфа-пропиолактона , лактона с трехчленным кольцом.

В 1880 году немецкий химик Вильгельм Рудольф Фиттиг распространил название «лактон» на все внутримолекулярные сложные эфиры карбоновых кислот. ^{[ 6 ]}

возникновение

Преобладают 5-членные γ-лактоны и 6-членные δ-лактоны. β-лактоны присутствуют в ряде натуральных продуктов. ^{[ 7 ]} α-Лактоны могут быть обнаружены как временные соединения в экспериментах по масс-спектрометрии . ^{[ 8 ]}

Макроциклические лактоны также являются важными природными продуктами. Циклопентадеканолид отвечает за мускусный запах масла корня дягиля . Из встречающихся в природе бициклических лактонов фталиды отвечают за запах масел сельдерея и любистка , а кумарин – за запах ясменника . ^{[ 9 ]} Лактоны присутствуют в дубовой древесине и способствуют вкусовому профилю пива, выдержанного в бочках . ^{[ 10 ]}

Лактоновые кольца широко встречаются в природе в качестве строительных блоков, например, в аскорбиновой кислоте , каваине , непеталактоне , глюконолактоне , гормонах ( спиронолактон , мевалонолактон ), ферментах ( лактоназа ), нейромедиаторах ( бутиролактон , авермектины ), антибиотиках ( макролиды , такие как эритромицин ; амфотерицин B ). , противораковые препараты ( вернолепин , эпотилоны ), фитоэстрогены ( резорциловой кислоты лактоны , сердечные гликозиды ).

Синтез

Многие методы синтеза сложных эфиров могут быть применены к синтезу лактонов. Лактонизация конкурирует с полимеризацией за более длинные гидроксикислоты или напряженные β-лактоны. С другой стороны, γ-лактоны настолько стабильны, что 4-гидроксикислоты (R-CH(OH)-(CH ₂ ) ₂ -CO ₂ H) самопроизвольно циклизуются.

В одном промышленном синтезе оксандролона ключевой стадией образования лактона является органическая реакция – этерификация. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

При галолактонизации алкен путем подвергается атаке галогена присоединения электрофильного , при этом катионный промежуточный продукт захватывается внутримолекулярно соседней карбоновой кислотой . ^{[ 13 ]}

Конкретные методы включают этерификацию Ямагути , макролактонизацию Шиины , макролактонизацию Кори-Николау , окисление Байера-Виллигера и нуклеофильную абстракцию .

Синтез γ-лактона из жирных спиртов и акриловой кислоты.

γ-лактоны γ-окталактон , γ-ноналактон , γ-декалактон , γ-ундекалактон можно получить с хорошим выходом в одностадийном процессе радикальным присоединением первичных жирных спиртов к акриловой кислоте , используя ди-трет-бутилпероксид в качестве катализатор. ^{[ 9 ]}

Альтернативной радикальной реакцией с образованием γ-лактонов является связывание, опосредованное марганцем .

Реакции

Лактоны проявляют реакции, характерные для сложных эфиров.

Гидролиз и аминолиз

Нагревание лактона с основанием ( гидроксидом натрия ) гидролизует лактон до его исходного соединения, бифункционального соединения с прямой цепью. Как и в случае с неразветвленными эфирами, реакция гидролиза-конденсации лактонов является обратимой реакцией , имеющей равновесие . Однако константа равновесия реакции гидролиза лактона ниже, чем у сложного эфира с прямой цепью, т.е. продукты (гидроксикислоты) менее предпочтительны в случае лактонов. Это связано с тем, что хотя энтальпии гидролиза эфиров и лактонов примерно одинаковы, энтропия гидролиза лактонов меньше энтропии неразветвленных эфиров. Сложные эфиры с прямой цепью дают два продукта при гидролизе, что делает изменение энтропии более благоприятным, чем в случае лактонов, которые дают только один продукт.

Лактоны также реагируют с аминами с образованием спирта с раскрытым кольцом и амида.

Снижение

Лактоны можно восстановить до диолов с помощью алюмогидрида лития . Например, гамма-лактоны восстанавливаются до бутан-1,4-диола (CH ₂ (OH)-(CH ₂ ) ₂ -CH ₂ (OH).

Полимеризация

Некоторые лактоны превращаются в полиэфиры: ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Например, двойной лактон, называемый лактидом, полимеризуется в полимолочную кислоту (полилактид). Полученная полимолочная кислота тщательно исследовалась на предмет коммерческого применения. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}

Использование

Вкусы и ароматы

Лактоны вносят значительный вклад в вкус фруктов, а также неферментированных и ферментированных молочных продуктов. ^{[ 18 ]} и поэтому используются в качестве ароматизаторов и ароматизаторов. ^{[ 9 ]} Некоторыми примерами являются γ-декалактон (4-деканолид), имеющий характерный персиковый вкус; ^{[ 18 ]} δ-декалактон (5-деканолид) со сливочно-кокосово-персиковым вкусом; γ-додекалактон (4-додеканолид), который также имеет кокосовый/фруктовый вкус, ^{[ 18 ]} описание, которое также соответствует γ-окталактону (4-октанолиду), ^{[ 19 ]} хотя и имеет травянистый характер; ^{[ 18 ]} γ-ноналактон , обладающий интенсивным кокосовым вкусом этой серии, несмотря на то, что он не встречается в кокосе. ^{[ 20 ]} и γ-ундекалактон .

Макроциклические лактоны ( циклопентадеканолид , 15-пентадек-11/12-енолид ) имеют запахи, сходные с макроциклическими кетонами животного происхождения ( мускон , циветон ), но их легче получить, например, деполимеризацией соответствующих линейных полиэфиров . Замена метиленового звена на кислород практически не влияет на запах этих соединений, а кроме циклопентадеканолида образуются оксалактоны с 15–17-членными кольцами (например, 12-окса-16-гексадеканолид ). ^{[ 9 ]}

Пластмассы

Поликапролактон — важный пластик. Его образование даже рассматривалось в контексте возникновения жизни . ^{[ 21 ]}

Дилактоны

Эллаговая кислота (дилактон гексагидроксидифеновой кислоты)
Дилактон флавогаллоновой кислоты можно найти в семенах Rhynchosia volubilis и Shorea laeviforia.
Лактид
Дилактон тергалловой кислоты содержится в Rhynchosia volubilis. семенах
Дилактон валоновой кислоты можно выделить из сердцевины Shorea laeviforia.
Этиленбрассилат (мускус Т), широко используемый синтетический мускус.

См. также

Лактам , циклический амид
Лактим , циклический имид
Лактид , циклический диэфир
Галолактонизация
Фталеин

Ссылки и примечания

^ «лактоны», Сборник химической терминологии , 2.3.3, Международный союз теоретической и прикладной химии , 24 февраля 2014 г., с. 817
^ Фрэнсис А. Кэри; Роберт М. Джулиано (2011), Органическая химия (8-е изд.), McGraw-Hill, стр. 798–799.
^ Стивен А. Хардингер. «Иллюстрированный словарь органической химии» . Кафедра химии и биохимии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе .
^ Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 (Синяя книга) . Кембридж: Королевское химическое общество . 2014. с. 822. дои : 10.1039/9781849733069-00648 . ISBN 978-0-85404-182-4 .
^
Пелуз, Дж. (9 декабря 1844 г.). « Мемуары о молочной кислоте». Отчеты (на французском языке). 19 :1219–1227. Из стр. 1223: «Независимо от лактида, о существовании которого я только что напомнил в продуктах перегонки молочной кислоты, он все же дает при своем разложении другое вещество, которое я предлагаю назвать лактоном , потому что мне кажется, что оно молочная кислота — то же самое, что ацетон по отношению к уксусной кислоте». (Независимо от лактида, о существовании которого я только что напомнил в продуктах перегонки молочной кислоты, она [т. е. молочная кислота] дает далее, путем своего разложения, другое вещество, которое я предлагаю назвать лактоном , потому что оно кажется для меня быть для молочной кислоты тем же, чем ацетон для уксусной кислоты.)
- Перепечатано: Пелуз, Ж. (1845). « Мемуары о молочной кислоте». Анналы химии и физики . 3-я серия (на французском языке). 13 : 257–268. ; см. стр. 262.
- Английский перевод: Пелуз, Дж. (15 января 1845 г.). «Исследования молочной кислоты» . Химический вестник . 3 (54): 29–35. ; см. стр. 31.
- Ментен, Пьер де (2013). Химический словарь: этимологический и исторический подход [ Химический словарь: этимологический и исторический подход ] (на французском языке). Брюссель, Бельгия: de boeck. п. 183. ИСБН 9782804181758 .
^ Фиттиг, Рудольф (1880). «Исследования ненасыщенных кислот, третья статья». Анналы химии и фармации (на немецком языке). 200 : 1-96. дои : 10.1002/jlac.18802000102 . Из стр. 62: «Желательно иметь общую номенклатуру для этой группы соединений, простейшим представителем которой пока является описанное выше тело, а поскольку название «лактид» неприменимо, ибо тогда лактид κατ εξοχην не является лактид В качестве названия группы мы предлагаем название «Лактоны». (Желательно, чтобы эта группа соединений, простейшим представителем которой до сих пор было вещество, описанное выше, имела общее обозначение, а поскольку название «лактид» неприменимо, потому что тогда архетипический лактид не был бы лактид, поэтому мы предлагаем для обозначения этой группы [соединений] название «лактон».)
^ Данхайзер, Рик Л.; Новик, Джеймс С. (1991) [25 июля 1990 г.]. «Практический и эффективный метод синтеза β‑лактонов». Журнал органической химии . 56 (3): 1176–1185. дои : 10.1021/jo00003a047 .
^ Детлеф Шредер, Норман Голдберг, Вальтрауд Зуммак, Хельмут Шварц , Джон К. Поутсма и Роберт Р. Сквайрс (1997), Генерация α-ацетолактона и ацетоксильного дирадикала •CH2COO• в газовой фазе . Международный журнал масс-спектрометрии и ионных процессов, тома 165–166, ноябрьский выпуск, страницы 71–82. дои : 10.1016/S0168-1176(97)00150-X
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Карл-Георг Фальбуш; и др. (2007), «Вкусы и ароматы», Энциклопедия промышленной химии Ульмана (7-е изд.), Wiley, стр. 74–78.
^ Оливер, Гаррет. «Определение выдержки в бочках в журнале Oxford Companion to Beer» . Крафтовое пиво и пивоварение .
^ Разработка коммерческого процесса производства оксандролона Джон Э. Кабадж, Дэвид Кайрис и Томас Р. Бенсон Org. Процесс Рез. Дев.; 2007 г .; 11(3), стр. 378–388; (Статья) дои : 10.1021/op060231b
^ Полная последовательность реакций включает бромирование до галогенкетона (не показано), реакцию элиминирования с хлоридом лития до енона , органическое окисление четырехокисью осмия и тетраацетатом свинца с раскрытием кольца и, наконец, восстановление альдегида до спирта борогидридом и натрия внутримолекулярным образование лактона
^ Органические синтезы , Сб. Том. 7, с.164 (1990); Том. 64, с.175 ( 1986 ) Ссылка на статью
^ Вильгельм Рименшнейдер; Герман М. Болт (2007), «Органические эфиры», Энциклопедия промышленной химии Ульмана (7-е изд.), Wiley
^ Чандру, Кухан; Цзя, Тони З.; Мамаджанов, Ирена; Бапат, Нираджа; Кливс, Х. Джеймс (16 октября 2020 г.). «Пребиотическая олигомеризация и самосборка структурно разнообразных ксенобиологических мономеров» . Научные отчеты . 10 (1): 17560. Бибкод : 2020NatSR..1017560C . дои : 10.1038/s41598-020-74223-5 . ISSN 2045-2322 . ПМЦ 7567815 . ПМИД 33067516 .
^ Р. Аурас; Л.-Т. Лим; СЭМ Сельке; Х. Цудзи (2010). Полимолочная кислота: синтез, структура, свойства, обработка и применение . Уайли. ISBN 978-0-470-29366-9 .
^ Одиль Деши-Кабаре; Бланка Мартин-Вака; Дидье Буриссу (2004). «Контролируемая полимеризация лактида и гликолида с раскрытием кольца». хим. Преподобный . 104 (12): 6147–76. дои : 10.1021/cr040002s . ПМИД 15584698 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Бергер, Р.Г., изд. (2007). Химия ароматизаторов и ароматизаторов, биопереработка и экологичность . Берлин: Шпрингер. ISBN 9783540493396 . Проверено 2 июля 2015 г.
^ Мехта, Бхавбхути М.; Камаль-Элдин, Афаф; Ивански, Роберт З., ред. (2012). Влияние ферментации на свойства пищевых продуктов . Бока-Ратон: Тейлор и Фрэнсис. п. 74. ИСБН 9781439853351 . Проверено 2 июля 2015 г.
^ Марсили, Рэй, изд. (2007). Сенсорно-ориентированный вкусовой анализ . Бока-Ратон, Флорида: CRC/Тейлор и Фрэнсис. п. 242. ИСБН 9781420017045 . Проверено 2 июля 2015 г.
^ Чандру, Кухан; Мамаджанов, Ирена; Кливс, Х. Джеймс; Цзя, Тони З. (январь 2020 г.). «Полиэфиры как модельная система для создания примитивных биологических организмов на основе небиологической химии пребиотиков» . Жизнь . 10 (1): 6. Бибкод : 2020Жизнь...10....6С . дои : 10.3390/life10010006 . ПМК 7175156 . ПМИД 31963928 .

[1] «лактоны», Сборник химической терминологии , 2.3.3, Международный союз теоретической и прикладной химии , 24 февраля 2014 г., с. 817

[2] Фрэнсис А. Кэри; Роберт М. Джулиано (2011), Органическая химия (8-е изд.), McGraw-Hill, стр. 798–799.

[3] Стивен А. Хардингер. «Иллюстрированный словарь органической химии» . Кафедра химии и биохимии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе .

[4] Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 (Синяя книга) . Кембридж: Королевское химическое общество . 2014. с. 822. дои : 10.1039/9781849733069-00648 . ISBN 978-0-85404-182-4 .

[5] Пелуз, Дж. (9 декабря 1844 г.). « Мемуары о молочной кислоте». Отчеты (на французском языке). 19 :1219–1227. Из стр. 1223: «Независимо от лактида, о существовании которого я только что напомнил в продуктах перегонки молочной кислоты, он все же дает при своем разложении другое вещество, которое я предлагаю назвать лактоном , потому что мне кажется, что оно молочная кислота — то же самое, что ацетон по отношению к уксусной кислоте». (Независимо от лактида, о существовании которого я только что напомнил в продуктах перегонки молочной кислоты, она [т. е. молочная кислота] дает далее, путем своего разложения, другое вещество, которое я предлагаю назвать лактоном , потому что оно кажется для меня быть для молочной кислоты тем же, чем ацетон для уксусной кислоты.)
Перепечатано: Пелуз, Ж. (1845). « Мемуары о молочной кислоте». Анналы химии и физики . 3-я серия (на французском языке). 13 : 257–268. ; см. стр. 262.

Английский перевод: Пелуз, Дж. (15 января 1845 г.). «Исследования молочной кислоты» . Химический вестник . 3 (54): 29–35. ; см. стр. 31.

Ментен, Пьер де (2013). Химический словарь: этимологический и исторический подход [ Химический словарь: этимологический и исторический подход ] (на французском языке). Брюссель, Бельгия: de boeck. п. 183. ИСБН 9782804181758 .

[6] Перепечатано: Пелуз, Ж. (1845). « Мемуары о молочной кислоте». Анналы химии и физики . 3-я серия (на французском языке). 13 : 257–268. ; см. стр. 262.

[7] Английский перевод: Пелуз, Дж. (15 января 1845 г.). «Исследования молочной кислоты» . Химический вестник . 3 (54): 29–35. ; см. стр. 31.

[8] Ментен, Пьер де (2013). Химический словарь: этимологический и исторический подход [ Химический словарь: этимологический и исторический подход ] (на французском языке). Брюссель, Бельгия: de boeck. п. 183. ИСБН 9782804181758 .

[6] Фиттиг, Рудольф (1880). «Исследования ненасыщенных кислот, третья статья». Анналы химии и фармации (на немецком языке). 200 : 1-96. дои : 10.1002/jlac.18802000102 . Из стр. 62: «Желательно иметь общую номенклатуру для этой группы соединений, простейшим представителем которой пока является описанное выше тело, а поскольку название «лактид» неприменимо, ибо тогда лактид κατ εξοχην не является лактид В качестве названия группы мы предлагаем название «Лактоны». (Желательно, чтобы эта группа соединений, простейшим представителем которой до сих пор было вещество, описанное выше, имела общее обозначение, а поскольку название «лактид» неприменимо, потому что тогда архетипический лактид не был бы лактид, поэтому мы предлагаем для обозначения этой группы [соединений] название «лактон».)

[DNThiolSynth-7] Данхайзер, Рик Л.; Новик, Джеймс С. (1991) [25 июля 1990 г.]. «Практический и эффективный метод синтеза β‑лактонов». Журнал органической химии . 56 (3): 1176–1185. дои : 10.1021/jo00003a047 .

[8] Детлеф Шредер, Норман Голдберг, Вальтрауд Зуммак, Хельмут Шварц , Джон К. Поутсма и Роберт Р. Сквайрс (1997), Генерация α-ацетолактона и ацетоксильного дирадикала •CH2COO• в газовой фазе . Международный журнал масс-спектрометрии и ионных процессов, тома 165–166, ноябрьский выпуск, страницы 71–82. дои : 10.1016/S0168-1176(97)00150-X

[fnf-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Карл-Георг Фальбуш; и др. (2007), «Вкусы и ароматы», Энциклопедия промышленной химии Ульмана (7-е изд.), Wiley, стр. 74–78.

[10] Оливер, Гаррет. «Определение выдержки в бочках в журнале Oxford Companion to Beer» . Крафтовое пиво и пивоварение .

[11] Разработка коммерческого процесса производства оксандролона Джон Э. Кабадж, Дэвид Кайрис и Томас Р. Бенсон Org. Процесс Рез. Дев.; 2007 г .; 11(3), стр. 378–388; (Статья) дои : 10.1021/op060231b

[12] Полная последовательность реакций включает бромирование до галогенкетона (не показано), реакцию элиминирования с хлоридом лития до енона , органическое окисление четырехокисью осмия и тетраацетатом свинца с раскрытием кольца и, наконец, восстановление альдегида до спирта борогидридом и натрия внутримолекулярным образование лактона

[13] Органические синтезы , Сб. Том. 7, с.164 (1990); Том. 64, с.175 ( 1986 ) Ссылка на статью

[14] Вильгельм Рименшнейдер; Герман М. Болт (2007), «Органические эфиры», Энциклопедия промышленной химии Ульмана (7-е изд.), Wiley

[15] Чандру, Кухан; Цзя, Тони З.; Мамаджанов, Ирена; Бапат, Нираджа; Кливс, Х. Джеймс (16 октября 2020 г.). «Пребиотическая олигомеризация и самосборка структурно разнообразных ксенобиологических мономеров» . Научные отчеты . 10 (1): 17560. Бибкод : 2020NatSR..1017560C . дои : 10.1038/s41598-020-74223-5 . ISSN 2045-2322 . ПМЦ 7567815 . ПМИД 33067516 .

[16] Р. Аурас; Л.-Т. Лим; СЭМ Сельке; Х. Цудзи (2010). Полимолочная кислота: синтез, структура, свойства, обработка и применение . Уайли. ISBN 978-0-470-29366-9 .

[17] Одиль Деши-Кабаре; Бланка Мартин-Вака; Дидье Буриссу (2004). «Контролируемая полимеризация лактида и гликолида с раскрытием кольца». хим. Преподобный . 104 (12): 6147–76. дои : 10.1021/cr040002s . ПМИД 15584698 .

[Berger07-18] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Бергер, Р.Г., изд. (2007). Химия ароматизаторов и ароматизаторов, биопереработка и экологичность . Берлин: Шпрингер. ISBN 9783540493396 . Проверено 2 июля 2015 г.

[19] Мехта, Бхавбхути М.; Камаль-Элдин, Афаф; Ивански, Роберт З., ред. (2012). Влияние ферментации на свойства пищевых продуктов . Бока-Ратон: Тейлор и Фрэнсис. п. 74. ИСБН 9781439853351 . Проверено 2 июля 2015 г.

[20] Марсили, Рэй, изд. (2007). Сенсорно-ориентированный вкусовой анализ . Бока-Ратон, Флорида: CRC/Тейлор и Фрэнсис. п. 242. ИСБН 9781420017045 . Проверено 2 июля 2015 г.

[21] Чандру, Кухан; Мамаджанов, Ирена; Кливс, Х. Джеймс; Цзя, Тони З. (январь 2020 г.). «Полиэфиры как модельная система для создания примитивных биологических организмов на основе небиологической химии пребиотиков» . Жизнь . 10 (1): 6. Бибкод : 2020Жизнь...10....6С . дои : 10.3390/life10010006 . ПМК 7175156 . ПМИД 31963928 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]