Вето ячейка
В системе иммунной клетки вето представляют собой лейкоциты , которые обладают селективными свойствами иммуномодуляции . [ 1 ] [ 2 ] Клетки вето были впервые описаны в 1979 году как клетки , которые «могут предотвратить генерацию цитотоксических лимфоцитов нормальными клетками селезенки против самоантигенов ». [ 3 ] Следовательно, клетки вето удаляют Т -клетки , которые распознают клетки вето (отвечающие Т -клетки « вето » и, таким образом, удаляются из системы). [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
Предлагаемая роль в гомеостазе
[ редактировать ]Создание и поддержание самостоятельности является важным свойством иммунной системы, предназначенной для устранения иностранных веществ. Избегание самореактивности в компартменте Т-клеток поддерживается: клональная делеция в тимусе и супрессивные клетки, которые устраняют или вызывают толерантность к аутореактивным лимфоцитам , которые избежали отбора. Считается, что активность вето является формой антиген-специфического подавления, которое поддерживает непрерывную самоотверждение. Клетки с активностью вето индуцируют состояние толерантности в предшественниках Т-клеток со специфичностью для антигеновых детерминантов, экспрессируемых на поверхности вето-активной клетки. Это означает, что Т-клетки с Т-клеточным рецептором, специфичным для антигенов, представленных на вето-клетке, связываются с клеткой вето и находятся в повороте, терпимых или эстрада. Следовательно, активность вето является селективной, но не опосредованной Т-клеточным рецептором . Было показано, что как клональная анерга, так и клональная делеция работают в вето на Т -клетках. Клетка вето необходимо переносить только детерминант MHC или детерминант Self-MHC плюс антиген. [ 5 ] Утолерантность, индуцированную вето, может быть установлена in vitro и in vivo как для MHC класса I, так и для антигенов с гистосовместимостью. [ 6 ]
Типы
[ редактировать ]Активность вето является функциональной отличительной чертой клетки, это не специфический фенотип. Это означает, что различные типы лейкоцитов, включая нецитотоксические клетки, способны действовать как вето-клетки. Называть некоторые из этих типов ячеек; CD34 клетки, [ 7 ] CD33 клетки, [ 8 ] CD8 Т -клетки, [ 6 ] Незрелые дендритные клетки [ 9 ] и NK -клетки [ 10 ] [ 11 ] среди других.
Зрелые активированные цитотоксические CD8+ T -клетки являются наиболее мощными вето -клетками, возможно, это связано с их различной функцией как клеток -киллеров, что не связано с их активностью вето. Подтипы CD8+ T-клеток, такие как T-Cell Memory T-Cell, также являются отличными клетками вето. [ 12 ]
Механизмы действия
[ редактировать ]Различные клетки вето обладают различными механизмами элиминации и механизмами индукции толерантности. Клетки CD34 и CD33 функционируют через путь TNFα. [ 13 ]
Зрелые активированные цитотоксические CD8+ T -клетки вето включают лигирование MHCI на клетке -мишени с помощью CD8 на клетках вето, а затем может быть опосредовано по пути FAS/FASL [ 14 ] или перфорин опосредованные пути апоптоза . [ 15 ]
BM, полученное из незрелых дендритных клеток, было обнаружено, что механизм CD8 T-клеток является MHC-зависимым связыванием с последующим опосредованным убийством [ нужно разъяснения ] Это включает в себя TLR7 и TREM1 . [ 9 ]
Вето -клетки в аллогенной/гаплоистенциальной трансплантации
[ редактировать ]Поскольку клетки вето могут подавлять только Т-клеточные предшественники, которые направлены на антигены на самих клетках вето, но не против сторонних антигенов, эта специфичность может быть использована в качестве эффективного инструмента для создания толерантности к трансплантации. Изолируя клетки вето, которые экспрессируют MHC донора, можно устранить/допустить только предшественники Т-клеток, которые распознают донор. Это те же Т-клетки, которые опосредуют отторжение трансплантата . Это означает, что добавление донорских клеток к донорскому трансплантату может действовать как специфический иммунодепрессант, исключая только клетки, которые опосредуют отторжение трансплантата, но остальные Т-клеток клон (те, которые не распознают донор MHC/антиген ) может обеспечить иммунитет хозяину обычно.
Было обнаружено, что клетки CD34 + становятся в погрешности, которые обладают активностью вето, когда исследователи пытались решить проблему отторжения трансплантата T -клеток, истощенной гематопоэтической трансплантацией стволовых клеток у пациентов с лейкемией . После этого открытия был установлен новый тип трансплантации - трансплантация мегадозы - с использованием большого количества клеток CD34. [ 7 ] [ 16 ] Большое количество клеток вето помогло преодолеть отторжение трансплантата, которое было опосредовано предшественниками T-клеток CD8-хозяина. [ 17 ]
Альтернативой выделения и трансплантации больших количеств CD34+ клеток является добавление других типов вето -клеток и трансплантацию их вместе с трансплантатом. Этот метод особенно удобен при использовании Схемы кондиционирования , которые не такие токсичные и иммунные истощения, как традиционные методы. Они называются пониженной интенсивностью или немелоабляционными схемами кондиционирования, и, поскольку эти протоколы не полностью отменяют иммунную систему хозяина, отторжение трансплантата основной проблемой является . Добавление донорских ячеек к трансплантату может обеспечить одно решение этой проблемы.
Введение вето -клеток также может использоваться для индукции толерантности к аллогенным/гаплоидноистричным трансплантатам твердого органа. Это было успешно протестировано в модели трансплантации почки у неродственных обезьян -резус. [ 18 ] и пересадка кожи у мышей. [ 12 ] Другие эксперименты были неудачными. [ 19 ]
Анти-3-е партии вето ячейки
[ редактировать ]Были разработаны анти-3-й вето-клетки для удовлетворения необходимости того, чтобы большое количество донорских вето-клеток встала вместе с трансплантатом, в качестве инструмента для индукции донорской устойчивости. [ 20 ] Эти клетки продуцируются из наивных донорных клеток CD8+, потому что клетки CD8+ имеют лучшую активность вето. Расширяя наивные CD8 T-клетки против 3-й стороны стимуляторов при депривации цитокинов, клоны, которые реагируют против хозяина, устраняются из-за отсутствия питательных веществ и передачи сигналов. Экспрессия фенотипа центральной памяти Т-клеток (TCM) помогает этим хозяевам нереактивным клеткам вето достичь лимфатических узлов , где они искоренены, предшественники против донорных Т-клеток. Передача этих анти-3-х годов TCM с Megadose TCD HSCT в доклинических моделях была успешной при предотвращении отторжения трансплантата без GVHD при пониженной кондиционировании интенсивности. [ 12 ] [ 20 ]
Терапия
[ редактировать ]Анти-3-е партийные клетки также можно манипулировать, чтобы стать генетически инженерными Т-клетками . В этом случае вето -клетки из аллогенного /гаплоистентного донора могут оказывать некоторую терапевтическую функцию, а также избегать отторжения через их вето активность. Одно исследование показывает, что это может быть эффективным решением для производства готовых автомобильных Т-клеток , которые не будут отвергнуты и не вызывают GVHD. [ 21 ]
Также было показано, что клетки вето на анти-3-й партии оказывают эффект трансплантата против тома [ 22 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Офир, Эран; Рейснер, Яир (2012-05-02). «Использование донорских вето-клеток при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток» . Границы в иммунологии . 3 США: 93. doi : 10.3389/fimmu.2012.00093 . PMC 3341989 . PMID 22566971 .
- ^ Reich-Zeliger, S.; Zhao, Y.; Krauthgamer, R.; Bachar-Lustig, E.; Reisner, Y. (2000-10-01). «Анти-третья партия CD8+ CTL как мощные вето-клетки: коэкспрессия CD8 и FASL является предпосылкой» . Иммунитет . 13 (4): 507–515. doi : 10.1016/s1074-7613 (00) 00050-9 . PMID 11070169 .
- ^ Миллер, RG; Дерри, ч (апрель 1979 г.). «Клеточная популяция в селезенке Nu/Nu может предотвратить генерацию цитотоксических лимфоцитов нормальными клетками селезенки против самоантигенов Nu/Nu Sleen». Журнал иммунологии . 122 (4): 1502–9. PMID 312845 .
- ^ Миллер, RG (9 октября 1980 г.). «Иммунологические супрессорные клетки, инактивирующие цитотоксические клетки-предшественники Т-лимфоцитов, распознавая их». Природа . 287 (5782): 544–6. Bibcode : 1980natur.287..544M . DOI : 10.1038/2875444A0 . PMID 6448351 . S2CID 4311249 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Миллер, RG; Мурака, с; Классон, MH; Reimann, J; Бенвенист П. (1988). «Феномен вето в регуляции Т-клеток». Анналы нью -йоркской академии наук . 532 (1): 170–6. Bibcode : 1988nyasa.532..170m . doi : 10.1111/j.1749-6632.1988.tb36336.x . PMID 2972242 . S2CID 33161676 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Tscherning, t; Claësson, MH (1993). «Подавление вето: периферический способ толеризации Т -клеток». Экспериментальная и клиническая иммуногенетика . 10 (4): 179–88. PMID 7907886 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Rachamim, n; Ган, J; Segall, h; Krauthgamer, R; Маркус, ч; Берреби, а; Martelli, M; Рейснер, Y (27 мая 1998 г.). «Индукция толерантности с помощью« мегадозы »гемопоэтических трансплантатов: стволовые клетки CD34 человека на донорном типе индуцируют мощное специфическое восстановление антидонорно-цитотоксических предшественников лимфоцитов-хозяина в культуре смешанных лимфоцитов» . Трансплантация . 65 (10): 1386–93. doi : 10.1097/00007890-199805270-00017 . PMID 9625023 .
- ^ Гур, ч; Krauthgamer, R; Берреби, а; Кляйн, т; Наглер, а; Табилио, а; Martelli, MF; Рейснер, Y (1 июня 2002 г.). «Индукция толерантности мегадозными гематопоэтическими клетками-предшественниками: расширение вето-клеток кратковременной культурой очищенных клеток CD34 (+) человека (+) человека» . Кровь . 99 (11): 4174–81. doi : 10.1182/blood.v99.11.4174 . PMID 12010823 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Занги, л; Клионский, YZ; Yarimi, L; Bachar-Lustig, E; Eidelstein, y; Shezen, E; Хагин, D; Ито, y; Такай, т; Рейх-Зелигер, S; Ласк, а; Милштейн, О; Юнг, с; Shinder, V; Рейснер, Y (23 августа 2012 г.). «Удаление родственных CD8 Т-клеток незрелыми дендритными клетками: новая роль перфорина, гранзима А, Трим-1 и TLR7» . Кровь . 120 (8): 1647–57. doi : 10.1182/blood-2012-02-410803 . PMID 22776817 .
- ^ Chrobak, P; Гресс, Re (15 марта 2001 г.). «Активность вето активированного костного мозга не требует перфорина и лиганда Fas». Клеточная иммунология . 208 (2): 80–7. doi : 10.1006/cimm.2001.1771 . PMID 11333140 .
- ^ Рейх-Зелигер, S; Bachar-Lustig, E; Ган, J; Рейснер, Y (1 декабря 2004 г.). «Индукция толерантности вето CTL в модели TCR Transgenic 2C мыши. I. Относительная реактивность различных клеток вето» . Журнал иммунологии . 173 (11): 6654–9. doi : 10.4049/jimmunol.173.11.6654 . PMID 15557156 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Ophir, E; Or-geva, n; Гуревич, я; Тал, о; Eidelstein, y; Shezen, E; Маргалит, R; Ласк, а; Shakhar, G; Хагин, D; Bachar-Lustig, E; Рейх-Зелигер, S; Бейльхак, а; Негрин, R; Рейснер, Y (14 февраля 2013 г.). «Мышиные анти-третьими партийные CD8 (+) Т-клетки способствуют гематопоэтическому химеризму при легком кондиционировании: секвестрация лимфатических узлов и делеция антидонорных Т-клеток» . Кровь . 121 (7): 1220–8. doi : 10.1182/blood-2012-07-441493 . PMC 4467899 . PMID 23223359 .
- ^ Гур, ч; Krauthgamer, R; Bachar-Lustig, E; Катчман, ч; Арбель-Горен, R; Берреби, а; Кляйн, т; Наглер, а; Табилио, а; Martelli, MF; Рейснер, Y (15 марта 2005 г.). «Иммунная регуляторная активность клеток-предшественников CD34+: доказательства для механизма на основе делеции, опосредованного TNF-альфа» . Кровь . 105 (6): 2585–93. doi : 10.1182/blood-2002-11-3463 . PMID 15471953 .
- ^ Рейх-Зелигер, S; Чжао, y; Krauthgamer, R; Bachar-Lustig, E; Рейснер, Y (октябрь 2000 г.). «Анти-третья партия CD8+ CTL как мощные вето-клетки: коэкспрессия CD8 и FASL является предпосылкой» . Иммунитет . 13 (4): 507–15. doi : 10.1016/s1074-7613 (00) 00050-9 . PMID 11070169 .
- ^ Милштейн, О; Хагин, D; Ласк, а; Рейх-Зелигер, S; Shezen, E; Ophir, E; Eidelstein, y; Afik, r; Антеби, ты; Дастин, ML; Рейснер, Y (20 января 2011 г.). «CTL реагируют с активацией и секрецией гранул при служении в качестве целей для распознавания Т-клеток» . Кровь . 117 (3): 1042–52. doi : 10.1182/blood-2010-05-283770 . PMC 3035066 . PMID 21045195 .
- ^ Or-geva, n; Рейснер, Y (март 2016 г.). «Эволюция истощения Т-клеток в гаплоидноиментальной трансплантации стволовых клеток» . Британский журнал гематологии . 172 (5): 667–84. doi : 10.1111/bjh.13868 . PMID 26684279 .
- ^ Or-geva, n; Рейснер, Y (август 2014). «Введение мегадозных стволовых клеток как путь к смешанному химеризму». Текущее мнение о трансплантации органов . 19 (4): 334–41. doi : 10.1097/mot.0000000000000095 . PMID 24905022 .
- ^ Томас, JM; Вербан, Км; Карвер, FM; Kasten-Jolly, J; Хайш, CE; Грубая, U; Смит, JP (апрель 1994 г.). «Клетки вето в толерантности к трансплантации». Клиническая трансплантация . 8 (2 Pt 2): 195–203. PMID 8019036 .
- ^ Наар, JD; Фишер, Ра; Saggi, BH; Wakely Pe, Jr; Tawes, JW; Познер, MP (1 июля 1998 г.). «Проточный цитометрический анализ химеризма у крыс, толерантной к почечному аллотрансплантату». Журнал хирургических исследований . 77 (2): 179–86. doi : 10.1006/jsre.1998.5373 . PMID 9733606 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Or-geva, n; Рейснер, Y (июнь 2015 г.). «Роль вето-клеток, полученных с донорами, в немиелоабляционном гаплоистентном HSCT» . Трансплантация костного мозга . 50 Suppl 2: S14–20. doi : 10.1038/bmt.2015.89 . PMID 26039201 .
- ^ Or-geva, n; Gidron-Budovsky, R; Радомир, L; Эдельштейн, y; Сингх, Ак; Сидлик-Мускатель, R; Ophir, E; Bachar-Lustig, E; Рейснер, Y (апрель 2018 г.). «На пути к« готовым »генетически модифицированным Т-клеткам: продление функционального приживления у мышей CD8 Veto T-клетками». Лейкемия . 32 (4): 1039–1041. doi : 10.1038/leu.2017.332 . PMID 29151584 . S2CID 4441391 .
- ^ Ласк, а; Ophir, E; Or-geva, n; Cohen-Fredarow, A; Afik, r; Eidelstein, y; Рейх-Зелигер, S; Натансон, б; Эдингер, м; Негрин, RS; Хагин, D; Рейснер, Y (11 апреля 2013 г.). «Новый подход к эрадированию остаточных клеток лимфомы нереактивными антиреактивными анти-трето-вечеринкой CD8 T-клетки CD8» . Кровь . 121 (15): 3033–40. doi : 10.1182/blood-2012-06-432443 . PMC 4467889 . PMID 23446736 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Технология вето -клеток Cell Source как инновационная клеточная терапия при раке крови» . Immuno-oncologynews.com . 9 декабря 2014 года . Получено 14 января 2019 года .
- «ТЕХНОЛОГИЯ ВЕТОКА - Источник клеток» . Cell-source.com . Получено 14 января 2019 года .
- «Новая разработка в клеточной терапии: технология вето -клеток» . Newswise.com . Получено 14 января 2019 года .
- «Клетки вето, обработанные цитокинами при лечении участников гематологическими злокачественными новообразованиями после пересадки стволовых клеток - Полное представление текста - Clinicaltrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Получено 14 января 2019 года .
- "Veto Cell" . FreeDictionary.com . Получено 14 января 2019 года .
- "NCI Druct Dictionary" . Национальный институт рака . 2 февраля 2011 года . Получено 14 января 2019 года .
- «Антивирусная центральная память CD8 -клетки вето в гаплоистенциальной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток - ICH GCP - реестр клинических испытаний» . Ichgcp.net . Получено 14 января 2019 года .
- «Фундаментальная иммунология» . Lvts.fr. Получено 14 января 2019 года .