Автомобиль Т -клетка

В биологии ) - также химерные рецепторы антигена ( CARS известные как химерные иммунорецепторы , химерные Т -клеточные рецепторы или искусственные рецепторы Т -клеток - рецепторные белки, которые были разработаны для обеспечения Т -клеток новой способности нацеливаться на специфический антиген . Рецепторы являются химерными тем, что они объединяют как антигенсвязывающие, так и активирующие функции Т-клеток в один рецептор.

Car T -клеточная терапия использует Т -клетки, разработанные с автомобилями для лечения рака. Т -клетки модифицируются, чтобы распознавать раковые клетки и уничтожить их. Стандартный подход заключается в сборке Т -клеток от пациентов, генетически изменяет их, а затем внедряет полученные автомобильные Т -клетки для пациентов, чтобы атаковать их опухоли. ^{[ 1 ]}

CAR T -клетки могут быть получены либо аутологически из Т -клеток в собственной крови пациента, либо аллогенически от клеток донора. После выделения эти Т -клетки генетически спроектированы для экспрессии специфического автомобиля, используя вектор, полученный из инженерного лентивируса, такого как ВИЧ (см. Лентивирусную вектор в генной терапии ). Автомобиль программирует Т -клетки, чтобы нацелиться на антиген, присутствующий на поверхности опухолевой клетки. Для безопасности автомобильные Т -клетки спроектированы как специфичные для антигена, который экспрессируется на опухолевой клетке, но не на здоровых клетках. ^{[ 2 ]}

После того, как модифицированные Т -клетки вводится в пациента, они выступают в качестве «живого препарата» против раковых клеток. ^{[ 3 ]} Когда они вступают в контакт с целевым антигеном на поверхности клетки, Т -клетки связываются с ним и становятся активированными, затем приступают к пролиферированию и становятся цитотоксическими . ^{[ 4 ]} CAR T -клетки разрушают клетки с помощью нескольких механизмов, включая обширную пролиферацию клеток, увеличивая степень, в которой они токсичны для других живых клеток (цитотоксичность) и вызывая повышенную секрецию факторов, которые могут влиять на другие клетки, такие как цитокины , интерлейкины и Факторы роста. ^{[ 5 ]}

Поверхность автомобильных Т-клеток может нести любой из двух типов корецепторов , CD4 и CD8 . Эти два типа клеток, называемые CD4+ и CD8+, соответственно, имеют различные и взаимодействующие цитотоксические эффекты. Терапия с использованием соотношения 1-к 1 типов клеток, по-видимому, обеспечивает синергетические противоопухолевые эффекты. ^{[ 6 ]}

История

Первые химерные рецепторы, содержащие части антитела и рецептор Т -клеток, были описаны в 1987 году Yoshihisa Kuwana et al. ^{[ 7 ]} в Университете здравоохранения Fujita и Kyowa Hakko Kogyo, Co. Ltd. в Японии и независимо в 1989 году Гидеоном Гросс и Зелигом Эшхаром ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} в Институте Вайзманна в Израиле. ^{[ 10 ]} Первоначально называемые «T-Bodies», эти ранние подходы объединяли способность антитела специфически связываться с различными мишенями с постоянными доменами белков TCR-α или TCR-β . ^{[ 11 ]}

В 1991 году было показано, что химерные рецепторы, содержащие внутриклеточный сигнальный домен CD3ζ, активируют передачу сигналов Т -клеток Артуром Вайсом в Калифорнийском университете в Сан -Франциско . ^{[ 12 ]} Эта работа побудила к добавлению внутриклеточных доменов CD3ζ к химерным рецепторам с антителоподобными внеклеточными доменами, обычно одноцепочечными вариабельными доменами (SCFV), а также белки, такие как CD4 , впоследствии называемые автомобилями первого поколения. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

Автомобиль первого поколения, содержащий внеклеточный домен CD4 и внутриклеточный домен CD3ζ, использовался в первом клиническом исследовании Т -клеток химерного антиген -рецепторного рецептора с помощью клеточных генов биотехнологической компании в середине 1990 -х годов, что позволяет усыновлять Т -клетки нацеленных на ВИЧ. ВИЧ -инфицированные клетки, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя, хотя и клетки, хотя, хотя, хотя и клетки, инфицированные Он не смог показать каких -либо клинических улучшений. ^{[ 13 ]} Подобные ранние клинические испытания автомобильных Т-клеток в солидных опухолях в 1990-х годах с использованием автомобилей первого поколения, нацеленных на твердые опухолевые антигены, такие как MUC1, не показали долгосрочную стойкость переносимых Т-клеток или приводят к значительным ремиссиям. ^{[ 15 ]}

В начале 2000-х годов костимуляторные домены, такие как CD28 или 4-1BB, были добавлены к внутриклеточному домену CD3ζ автомобиля первого поколения. Эти конструкции, называемые автомобилями второго поколения, показали большую стойкость и улучшение разрешения опухоли в доклинических моделях. ^{[ 16 ]} Клинические испытания в начале 2010-х годов с использованием автомобилей второго поколения, нацеленных на CD19, белок, экспрессируемый нормальными -клетками , а также лежак-лейкозами и лимфомами , исследователями в NCI , Университете Пенсильвании , и мемориального Слоа-Кеттеринго В терапии Т-клеток и привели к полной ремиссии у многих сильно предварительно обработанных пациентов. ^{[ 15 ]} Эти испытания в конечном итоге привели в США к Tisagenlecleucel первым двум утверждениям FDA в 2017 году, которые были предназначены для ( Kymriah), продаваемых Novartis, первоначально для B-клеточного предшественника острой лимфобластичной лейкемии (B-All) и аксисиабтегенов. (Yescarta), продавая Kite Pharma, первоначально для диффузной большой B-клеточной лимфомы (DLBCL). ^{[ 15 ]} В настоящее время есть шесть одобренных FDA Car T Therapy. ^{[ 17 ]}

Производство

Первым шагом в производстве автомобильных Т-клеток является выделение Т-клеток из крови человека. Т-клетки автомобилей могут быть изготовлены либо из собственной крови пациента, известного как аутологичное лечение, либо из крови здорового донора, известного как аллогенное лечение. Процесс производства одинаков в обоих случаях; Только выбор начального донора крови отличается. ^{[ Цитация необходима ]}

Во -первых, лейкоциты выделяются с использованием сепаратора клеток крови в процессе, известном как аферез лейкоцитов . Затем мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) разделяют и собирают. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Продукты афереза лейкоцитов затем переносятся в центр обработки клеток. В Центре обработки клеток специфические Т -клетки стимулируются так, что они будут активно пролиферировать и расширяться до большого количества. Чтобы стимулировать их расширение, Т-клетки обычно обрабатывают цитокиновыми интерлейкинами 2 (IL-2) и анти- CD3 -антителами. ^{[ 20 ]} Антитела против CD3/CD28 также используются в некоторых протоколах. ^{[ 19 ]}

Расширенные Т -клетки очищают и затем трансдуцируются геном, кодирующим инженерный автомобиль через ретровирусный вектор , как правило, либо интегрирующий гаммаретровирус (RV), либо лентивирусный (LV) вектор. ^{[ 19 ]} Эти векторы очень безопасны в наше время из -за частичной удаления области U3. ^{[ 21 ]} Новый инструмент редактирования генов CRISPR/CAS9 был недавно использован вместо ретровирусных векторов для интеграции гена автомобиля в определенные сайты в геноме. ^{[ 22 ]}

Пациент подвергается химиотерапии лимфодеплетией перед внедрением инженерных автомобильных Т-клеток. ^{[ 4 ]} Истощение числа циркулирующих лейкоцитов у пациента усиливает количество полученных цитокинов и снижает конкуренцию за ресурсы, что помогает способствовать расширению инженерных автомобильных Т-клеток. ^{[ 23 ]}

Клиническое применение

По состоянию на март 2019 года было проведено около 364 продолжающихся клинических испытаний во всем мире с участием автомобильных Т -клеток. ^{[ 24 ]} Большинство этих испытаний нацелены на рак крови: автомобильная терапия составляет более половины всех испытаний гематологических злокачественных новообразований. ^{[ 24 ]} CD19 продолжает оставаться самой популярной целью антигена, ^{[ 25 ]} затем BCMA (обычно экспрессируется при множественной миеломе ). ^{[ 24 ]}^{[ 26 ]} В 2016 году исследования начали изучать жизнеспособность других антигенов, таких как CD20. ^{[ 27 ]} Испытания на твердые опухоли менее преобладают CAR T, примерно с половиной исследований на основе клеточной терапии с участием других платформ, таких как NK-клетки . ^{[ 24 ]}

Рак

Т -клетки генетически спроектированы для экспрессии химерных антиген -рецепторов, специально направленных на антигены на опухолевых клетках пациента, а затем вливают в пациента, где они атакуют и убивают раковые клетки. ^{[ 28 ]} Принятая перенос Т-клеток, экспрессирующих автомобили, является перспективным противораковым терапевтическим терапевтическим средством, поскольку модифицированные автомобилями Т-клетки могут быть спроектированы для потенциального нацеливания на любое антиген, связанный с опухолями . ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}

Ранние исследования Т -клеток были сосредоточены на раке крови . В первых утвержденных лечениях используются автомобили, которые нацелены на антиген CD19 , присутствующие при раке B-клеток, таких как острый лимфобластический лейкоз (все) и диффузная большая В-клеточная лимфома (DLBCL). ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]} Также предпринимаются усилия по разработке автомобилей, нацеленных на многие другие антигены рака крови, в том числе CD30 в рефрактерной лимфоме Ходжкина ; CD33 , CD123 и FLT3 при остром миелоидном лейкозе (AML); и BCMA при множественной миеломе . ^{[ 33 ]}

Твердые опухоли представили более сложную мишень. ^{[ 34 ]} Идентификация хороших антигенов была сложной задачей: такие антигены должны быть высоко экспрессированы на большинстве раковых клеток, но в значительной степени отсутствуют в нормальных тканях. ^{[ 35 ]}^{[ 36 ]}^{[ 37 ]}^{[ 30 ]} CAR T -клетки также не эффективно не перемещаются в центр солидных опухолевых масс, а враждебная микроокружение опухоли подавляет активность Т -клеток. ^{[ 33 ]}

Аутоиммунное заболевание

В то время как большинство исследований автомобильных Т -клеток сосредоточены на создании автомобильной Т -клеток, которая может искоренить определенную клеточную популяцию (например, автомобильные Т -клетки, которые нацелены на клетки лимфомы), для этой технологии существуют другие потенциальные применения. Т -клетки также могут опосредовать толерантность к антигенам. ^{[ 38 ]} Регуляторная Т -клетка, оснащенная автомобилем, может иметь потенциал для обеспечения толерантности к конкретному антигену, что можно использовать при трансплантации органов или ревматологических заболеваниях, таких как волчанка . ^{[ 39 ]}^{[ 40 ]}

Утвержденные терапии

**Терапия Т -клеток с разрешением регулятора**
CAR T Cell (название бренда)	Компания	Агентство по утверждению: дата	Цель	Домен распознавания антигена	Внутриклеточный сигнальный домен	Индикация (целевое заболевание / линия терапии)	Номер продукта агентства, этикетка лекарств
Tisagenlecleucel (Кимрия)	Новарт	FDA : 30.08.2017 ^{[ 41 ]} Мать : 22.08.2018 ^{[ 42 ]} MHLW : 15.05.2019 ^{[ 43 ]}	CD19	SCFV	41BB - CD3ζ	B-Cell Precursor All (Третья линия) ^{[ 41 ]}^{[ 42 ]}^{[ 43 ]} Диффузная большая В-клеточная лимфома (третья линия) ^{[ 44 ]} ^{[ 42 ]}^{[ 43 ]} Фолликулярная лимфома (третья линия) ^{[ 45 ]} ^{[ 46 ]}	FDA: 125646, лейбл Мать: 004090, лейбл
Аксимабтагеновая цилолеузель (Yescarta)	Змея фарма / Gilead	FDA: 18.10.2017 ^{[ 47 ]} Мать: 27.08.2018 ^{[ 48 ]} NMPA : 23/23/2/2 ^{[ 49 ]} MHLW: 22.12.2022 ^{[ 50 ]}	CD19	SCFV	CD28 - CD3ζ	Диффузная большая В-клеточная лимфома (вторая линия) ^{[ 51 ]} ^{[ 52 ]} ^{[ 49 ]}^{[ 50 ]} Фолликулярная лимфома (третья линия) ^{[ 53 ]} ^{[ 54 ]} ^{[ 49 ]}^{[ 50 ]} Первичная средостенная большая В-клеточная лимфома (третья линия) ^{[ 48 ]}^{[ 49 ]}^{[ 50 ]}	FDA: 125643, лейбл Мать: 004480, лейбл
Brexucabtagene Autoleucel (Tecartus)	Змея фарма / Gilead	FDA: 24.07.2020 ^{[ 55 ]} Мать: 14.12.2020 ^{[ 56 ]}	CD19	SCFV	CD28 - CD3ζ	Мантийная клеточная лимфома (третья линия) ^{[ 57 ]}^{[ 56 ]} B-Cell Precursor All (Третья линия) ^{[ 57 ]} ^{[ 56 ]}	FDA: 125703, этикетка Мать: 005102, этикетка
Лизокабтаген Maraleucel (Брейанзи)	Juno Therapeutics / BMS	FDA: 02/05/2021 ^{[ 58 ]} Мать: 04/04/2022 ^{[ 59 ]} MHLW: 20.12.2022 ^{[ 60 ]}	CD19	SCFV	41BB - CD3ζ	Диффузная большая В-клеточная лимфома (вторая линия) ^{[ 61 ]} ^{[ 59 ]}^{[ 60 ]}	FDA: 25714, этикетка Мать: 004731, лейбл
Idecabtagene vicleucel (Абекма)	Bluebird Bio / BMS	FDA: 26.03.2021 ^{[ 62 ]} Мать: 18.08.2021 ^{[ 63 ]}	BCMA	SCFV	41BB - CD3ζ	Множественная миелома (четвертая линия), ^{[ 63 ]} (Третья линия) ^{[ 62 ]}	FDA: 125736, лейбл Мать: 004662, лейбл
CILTACABTAGEN AUTOLEUCEL (Автомобиль на машину)	Янссен / J & J.	FDA: 28.02.2022 ^{[ 64 ]} Мать: 25.05.2022 ^{[ 65 ]}	BCMA	VHH	41BB - CD3ζ	Множественная миелома (четвертая линия), ^{[ 65 ]} (Вторая линия) ^{[ 64 ]}	FDA: 125746, лейбл Мать: 005095, лейбл

Безопасность

Существуют серьезные побочные эффекты, которые возникают в результате введенных в организм автомобильных Т-клеток, включая синдром высвобождения цитокинов и неврологическую токсичность. ^{[ 4 ]} Поскольку это относительно новое лечение, существует мало данных о долгосрочных последствиях терапии Т-клетками автомобиля. По-прежнему существуют опасения по поводу долгосрочной выживаемости пациентов, а также осложнений беременности у пациентов с Т-клетками, получавшими автомобильные Т-клетки. ^{[ 66 ]} Анафилаксия может быть побочным эффектом, так как автомобиль производится с иностранным моноклональным антителом , и в результате вызывает иммунный ответ. ^{[ Цитация необходима ]}

Нацеленное/не точечное распознавание происходит, когда автомобиль Т-клетка распознает правильный антиген, но антиген экспрессируется на здоровой, непатогенной ткани. Это приводит к тому, что CAR T-клетки, атаковавшие не мощную ткань, такие как здоровые B-клетки, которые экспрессируют CD19, вызывающую B-клеточную аплазию . Тяжесть этого побочного эффекта может варьироваться, но комбинация предшествующей иммуносупрессии, химиотерапии лимфодеплитирования и воздействия на нацеление, вызывая гипогаммаглобулинемию и длительные цитопении, ставят пациентов с повышенным риском серьезных инфекций. ^{[ 20 ]}^{[ 67 ]}

Существует также маловероятная вероятность того, что инженерные автомобильные Т-клетки сами превратятся в раковые клетки посредством инсерционного мутагенеза из-за вирусного вектора, вставляющего ген автомобиля в супрессор опухоли или онкоген в геноме Т-клеток-хозяина. Некоторые ретровирусные (RV) векторы несут более низкий риск, чем лентивирусные (LV) векторы. Однако оба могут быть онкогенными. Анализ геномного секвенирования сайтов вставки автомобилей в Т-клетках был установлен для лучшего понимания функции Т-клеток автомобилей и стойкости in vivo. ^{[ 35 ]}

Синдром высвобождения цитокинов

Наиболее распространенной проблемой после лечения Т-клетками является синдром высвобождения цитокинов (CRS), состояние, при котором иммунная система активируется, и выделяет увеличение числа воспалительных цитокинов. Клиническое проявление этого синдрома напоминает сепсис с высокой лихорадкой, усталостью, миалгией , тошнотой, утечками капилляров, тахикардией и другой дисфункцией сердца, печеночной недостаточностью и нарушением почек. ^{[ 68 ]} CRS встречается практически у всех пациентов, получавших терапию автомобильной Т-клетками; Фактически, наличие CRS является диагностическим маркером, который указывает на то, что CAR T-клетки работают так, чтобы убить раковые клетки. ^{[ 66 ]} Тяжесть CRS не коррелирует с повышенным ответом на лечение, а с более высокой нагрузкой на заболевание. ^{[ 66 ]} Синдром тяжелого высвобождения цитокинов может управляться с иммунодепрессантами, такими как кортикостероиды , и с толизумабом , моноклональным антителом против IL-6 . ^{[ 69 ]} Было показано, что раннее вмешательство с использованием tocelizumab снижает частоту тяжелых CR в нескольких исследованиях ^{[ 70 ]}^{[ 71 ]} не влияя на терапевтический эффект лечения. Новая стратегия, направленная на улучшение CRS, основана на одновременной экспрессии искусственного не подписанного рецептора IL-6 на поверхности автомобильных Т-клеток. ^{[ 72 ]} Эта конструкция нейтрализует IL-6, полученную из макрофага, путем секвестрации, тем самым уменьшая тяжесть CR, не мешая противоопухолевой способности самой автомобильной T-клеток.

Нейротоксичность, ассоциированная с иммунной эффекторной клеток

Неврологическая токсичность также часто ассоциируется с лечением Т-клеток автомобилей. ^{[ 73 ]} Основной механизм плохо изучен и может быть или не может быть связан с CRS. Клинические проявления включают в себя делирий, частичную потерю способности говорить когерентно, в то же время обладая способностью интерпретировать язык ( выразительную афазию ), снижение бдительности ( вкупаемость ) и судороги. ^{[ 66 ]} Во время некоторых клинических испытаний произошли смертельные случаи, вызванные нейротоксичностью. Основной причиной смерти от нейротоксичности является отек церебрального . В исследовании, проведенном Juno Therapeutics, Inc., пять пациентов, зарегистрированных в исследовании, погибли в результате отека головного мозга. Двое пациентов получали только циклофосфамид , а оставшиеся три получали комбинацию циклофосфамида и флударабина . ^{[ 74 ]} В другом клиническом испытании, спонсируемом Центром исследований рака Фреда Хатчинсона , был зарегистрирован один случай необратимой и смертельной неврологической токсичности через 122 дня после введения Т-клеток. ^{[ 75 ]}

Гипокинетическое расстройство движения (паркинсонизм, или движение и нейрокогнитивное лечение, возникающие побочные эффекты) наблюдалось при лечении T-клеток BCMA-химерного антигенного рецептора (CAR) для множественной миеломы. ^{[ 76 ]}

Химерная структура рецептора антигена

Химерные рецепторы антигена объединяют многие аспекты нормальной активации Т -клеток в один белок. Они связывают домен распознавания внеклеточного антигена с внутриклеточным сигнальным доменом, который активирует Т -клетку, когда антиген связан. Автомобили состоит из четырех областей: домен распознавания антигена, область внеклеточного шарнира, трансмембранное домен и внутриклеточный домен сигнализации Т -клеток. ^{[ 77 ]}^{[ 78 ]}

Домен распознавания антигена

Домен распознавания антигена подвергается воздействию внешней части клетки в эктодомене рецептора. Он взаимодействует с потенциальными молекулами -мишенями и отвечает за нацеливание на автомобильную Т -клетку на любую клетку, экспрессирующую соответствующую молекулу. ^{[ Цитация необходима ]}

Домен распознавания антигена обычно получен из областей переменных моноклонального антитела, связанного вместе в виде одноцепочечного переменного фрагмента (SCFV). ^{[ 78 ]} SCFV - это химерный белок, состоящий из светлых (V _L ) и тяжелых (V _H ) цепей иммуноглобинов , связанных с коротким линкером пептидом. ^{[ 79 ]} Эти области V _L и V _H заранее выбираются для их способности связывать с целевым антигеном (например, CD19). Линкер между двумя цепями состоит из гидрофильных остатков с участками глицина и серина в нем для гибкости, а также от участков глутамата и лизина для дополнительной растворимости. ^{[ 80 ]} Однодоменные антитела (например, V _H , V _H , V _NAR ) были разработаны и разработаны в виде доменов распознавания антигена в формате автомобиля из -за их высокой эффективности трансдукции в Т -клетках. ^{[ 81 ]}^{[ 35 ]}^{[ 82 ]}^{[ 83 ]}^{[ 84 ]}

В дополнение к фрагментам антител, подходы на основе необеспечения также использовались для направления специфичности автомобиля, обычно используя преимущества лигандов/рецепторных пар, которые обычно связываются друг с другом. ^{[ 77 ]} Цитокины, врожденные иммунные рецепторы, рецепторы TNF, факторы роста и структурные белки были успешно использованы в качестве доменов распознавания антигена автомобиля. ^{[ 77 ]}

Петля

Перекрытие, также называемая проставкой, представляет собой небольшой структурный домен, который находится между областью распознавания антигена и внешней мембраной клетки. Идеальный шарнир повышает гибкость головки рецептора SCFV, уменьшая пространственные ограничения между автомобилем и его мишенем антигеном. Это способствует связыванию антигена и формированию синапса между CAR T -клетками и клетками -мишенями. ^{[ 85 ]} Перекрывающие последовательности часто основаны на мембран-проксимальных областях из других иммунных молекул, включая IgG , CD8 и CD28 . ^{[ 77 ]}^{[ 86 ]}^{[ 82 ]}^{[ 83 ]}

Трансмембранная домен

Трансмембранная домен представляет собой структурный компонент, состоящий из гидрофобной альфа -спирали , которая охватывает клеточную мембрану. Он закрепляет автомобиль к плазматической мембране, соединяя домены внеклеточного шарнира и распознавания антигена с внутриклеточной сигнальной областью. ^{[ 77 ]} Этот домен необходим для стабильности рецептора в целом. Как правило, используется трансмембранный домен из наиболее проксимального компонента мембраны эндодомена, но разные трансмембранные домены приводят к различной стабильности рецептора. Известно, что трансмембранная домен CD28 приводит к высоко экспрессируемому стабильному рецептору. ^{[ 83 ]}

Использование трансмембранного домена CD3-Zeta не рекомендуется, поскольку это может привести к включению искусственного TCR в нативный TCR. ^{[ 87 ]}

Внутриклеточный домен сигнализации Т -клеток

Внутриклеточный домен сигнализации Т -клеток лежит в эндодомене рецептора, внутри ячейки. ^{[ 77 ]} После того, как антиген связан с внешним доменом распознавания антигена, CAR -рецепторы объединяются и передают сигнал активации. Затем внутренний цитоплазматический конец рецептора увековечивает передачу сигналов внутри Т -клетки. ^{[ 79 ]}

Нормальная активация Т-клеток зависит от фосфорилирования иммунорецепторных тирозиновых мотивов активации (ITAM), присутствующих в цитоплазматическом домене CD3-Зет . Чтобы имитировать этот процесс, цитоплазматический домен CD3-Zeta обычно используется в качестве основного компонента эндодомена. Другие итамсодержащие домены также были опробованы, но не так эффективны. ^{[ 78 ]}

Т-клетки также требуют костимулирующих молекул в дополнение к передаче сигналов CD3, чтобы сохранить после активации. По этой причине эндодомены автомобильных рецепторов обычно также включают один или несколько химерных доменов из костимулирующих белков. ^{[ 3 ]} Сигнальные домены из широкого спектра костимулирующих молекул были успешно протестированы, включая CD28, CD27 , CD134 (OX40) и CD137 (4-1BB) . ^{[ 77 ]}

Используемый внутриклеточный сигнальный домен определяет генерацию автомобильной Т -клеток. ^{[ 4 ]} Автомобили первого поколения включают только цитоплазматический домен CD3-Zeta. ^{[ 4 ]} Автомобили второго поколения добавляют костимуляторный домен, такой как CD28 или 4-1BB. Вовлечение этих внутриклеточных сигнальных доменов улучшает пролиферацию Т -клеток, секрецию цитокинов, устойчивость к апоптозу и стойкость in vivo. ^{[ 4 ]} Автомобили третьего поколения объединяют несколько костимуляторных доменов, таких как CD28-41BB или CD28-OX40, для повышения активности Т-клеток. Доклинические данные показывают, что автомобили третьего поколения демонстрируют улучшенные эффекторные функции и лучшую стойкость in vivo по сравнению с автомобилями второго поколения. ^{[ 4 ]}

Направления исследований

Распознавание антигена

Хотя первоначальная частота клинической ремиссии после терапии Т -клеток у всех пациентов достигает 90%, ^{[ 89 ]} Долгосрочная выживаемость намного ниже. Причиной, как правило, появление клеток лейкемии, которые не экспрессируют CD19, и, таким образом, уклоняются от распознавания CD19 -CAR T -клетками, явлением, известным как Antigen Escape . ^{[ 33 ]} Доклинические исследования, разрабатывающие автомобильные Т-клетки с двойным нацеливанием CD19 Plus CD22 или CD19 Plus CD20, продемонстрировали перспективы, и испытания, изучающие биспецифическое нацеливание для обхода пониженной регуляции CD19. ^{[ 33 ]}

В 2018 году была разработана версия автомобиля, которая называется Supra Car, или Split, Universal и программируется. ^{[ 90 ]} Можно развернуть несколько механизмов, чтобы точно регулировать активность автомобиля выше, что ограничивает чрезмерную активацию. В отличие от традиционного дизайна автомобиля, Supra Car позволяет нацелить множественные антигены без дальнейшей генетической модификации иммунных клеток человека. ^{[ 91 ]}

Лечение антигенных гетерогенных опухолей может быть достигнуто путем введения смесь желаемых антиген-специфических адаптеров. ^{[ 92 ]}^{[ 93 ]}

Функция CAR T.

Автомобили четвертого поколения (также известные как грузовики или бронированные автомобили) дополнительно добавляют факторы, которые усиливают расширение Т-клеток, стойкость и противоопухолевую активность. Это может включать цитокины, такие как IL-2 , IL-5 , IL-12 и костимуляторные лиганды. ^{[ 94 ]}^{[ 95 ]}

Механизмы управления

Добавление механизма синтетического контроля к инженерным Т -клеткам позволяет врачам точно контролировать стойкость или активность Т -клеток в организме пациента с целью снижения токсических побочных эффектов. ^{[ 96 ]} Основные методы контроля инициируют гибель Т -клеток или ограничивают активацию Т -клеток и часто регулируют Т -клетки через отдельный препарат, который можно ввести или удерживать по мере необходимости. ^{[ Цитация необходима ]}

Гены самоубийств : генетически модифицированные Т -клетки спроектированы, чтобы включить один или несколько генов, которые могут вызывать апоптоз при активации внеклеточной молекулой. Вирус простого герпеса тимидинкиназы (HSV-TK) и индуцибельная каспаза 9 (ICASP9) представляют собой два типа генов самоубийств, которые были интегрированы в автомобильные Т-клетки. ^{[ 96 ]}^{[ 97 ]}^{[ 98 ]} В системе ICASP9 комплекс генов самоубийства имеет два элемента: мутированный FK506-связывающий белок с высокой специфичностью к малой молекуле rimiducid/AP1903 и ген, кодирующий про-доменную человеческую каспазу 9. Доза пациента активируется активируется римидуцид. Система самоубийств, приводящая к быстрому апоптозу генетически модифицированных Т -клеток. Хотя системы HSV-TK и ICASP9 демонстрируют заметную функцию в качестве безопасного переключателя в клинических испытаниях, некоторые дефекты ограничивают их применение. HSV-TK является вирусным, и может быть иммуногенным для людей. ^{[ 96 ]}^{[ 99 ]} В настоящее время также неясно, будут ли стратегии генов самоубийства действовать достаточно быстро во всех ситуациях, чтобы остановить опасную неоплату цитотоксичность. ^{[ Цитация необходима ]}

Рецептор с двойным антигеном : CAR T-клетки спроектированы для экспрессии двух связанных с опухолью антиген-рецепторов одновременно, снижая вероятность того, что Т-клетки будут атаковать непухолевые клетки. Сообщалось, что двойные рецепторные Т-клетки имеют менее интенсивные побочные эффекты. ^{[ 100 ]} Исследование in vivo на мышах показывает, что автомобильные Т-клетки с двойным рецепторным управлением эффективно искоренили рак предстательной железы и достигли полной долгосрочной выживаемости. ^{[ 101 ]}

На переключении и вне переключения : в этой системе автомобильные Т-клетки могут функционировать только в присутствии как опухолевого антигена, так и доброкачественной экзогенной молекулы. Чтобы достичь этого, инженерный химерный рецептор антигена Car T -клеток разделен на два отдельных белка, которые должны объединяться, чтобы функционировать. Первый рецепторный белок обычно содержит внеклеточный антиген-связывающий домен, в то время как второй белок содержит нижестоящие сигнальные элементы и костимуляторные молекулы (такие как CD3ζ и 4-1BB). В присутствии экзогенной молекулы (такой как аналог рапамицина), связывающие и сигнальные белки димеризируются вместе, позволяя автомобильным Т -клеткам атаковать опухоль. ^{[ 102 ]} Усеченная форма EGFR человека (HEGFRT) использовалась в качестве переключения для автомобильных Т-клеток с использованием цетуксимаба . ^{[ 35 ]}^{[ 37 ]}^{[ 82 ]}

Биспецифичные молекулы в качестве переключателей : биспецифические молекулы нацелены как на ассоциированный с опухолью антиген, так и молекулу CD3 на поверхности Т-клеток. Это гарантирует, что Т -клетки не могут быть активированы, если они не находятся в тесной физической близости к опухолевой клетке. ^{[ 103 ]} Биспецифическая молекула против CD20/CD3 демонстрирует высокую специфичность как злокачественных В-клеток, так и раковых клеток у мышей. ^{[ 104 ]} FITC - еще одна бифункциональная молекула, используемая в этой стратегии. FITC может перенаправлять и регулировать активность специфических для FITC автомобильных Т-клеток в направлении опухолевых клеток с рецепторами фолата. ^{[ 105 ]}

Достижения в производстве автомобильных Т -клеток.

Из -за высоких затрат на терапию Т -клеток, ^{[ 106 ]} Рассматривается ряд альтернативных усилий для улучшения производства Т -клеток и снижения затрат. In vivo Car T -клеточные стратегии производства ^{[ 107 ]}^{[ 108 ]} тестируются. Кроме того, биоинструктивные материалы были разработаны для генерации автомобильных Т -клеток. ^{[ 109 ]} Быстрая генерация Т -клеток также возможна путем сокращения или устранения этапов активации и расширения. ^{[ 110 ]}

Модификация in situ

Другой подход заключается в модификации Т -клеток и/или В -клеток, все еще в организме, используя вирусные векторы. ^{[ 111 ]}

Альтернативные активирующие области

Недавние достижения в области терапии автомобильной Т-клетками были сосредоточены на альтернативных активирующих областях для повышения эффективности и преодоления устойчивости в твердых опухолях. Например, Toll-подобный рецептор 4 ^{[ 112 ]}^{[ 113 ]}^{[ 114 ]} (TLR4) Компоненты сигнализации могут быть включены в автомобильные конструкции для модуляции производства цитокинов и повышения активации и пролиферации Т-клеток, что приводит к усилению расширения и упорства автомобилей Т-клеток. Точно так же Fyn Kinase, ^{[ 115 ]} Член киназ семейства SRC, участвующих в передаче сигналов рецептора Т-клеток, может быть интегрирован для улучшения сигнального каскада в автомобильных Т-клетках, что приводит к лучшему нацеливанию и устранению раковых клеток. Кроме того, на основе Кира автомобили ^{[ 116 ]}^{[ 117 ]}^{[ 118 ]}^{[ 119 ]} (KIR-CAR), в которых используются трансмембранные и внутриклеточные домены активирующего рецептора KIR2DS2 в сочетании с сигнальным адаптером DAP-12, показали улучшенную пролиферацию Т-клеток и противоопухолевую активность. Эти стратегии, включая использование нетрадиционных костимулирующих молекул, таких как MyD88 / CD40 , ^{[ 120 ]}^{[ 121 ]} Выделите инновационные подходы, которые используются для оптимизации терапии CAR T-Coll для более эффективных методов лечения рака.

Экономика

Стоимость терапии Т -клеток была подвергнута критике, поскольку первоначальные затраты на тисагенлеклеузель (Kymriah) и аксимиабтагеновой цилолецел (Yescarta) составляют 375 000 долл. США и 475 000 долл. США соответственно. ^{[ 106 ]} Высокая стоимость автомобильной терапии обусловлена сложным производством клеток в специализированных заведениях передовой производственной практики (GMP), а также высоким уровнем больничного ухода, необходимого после введения автомобильных Т -клеток из -за таких рисков, как синдром высвобождения цитокинов. ^{[ 106 ]} В Соединенных Штатах терапии Т -клетками покрываются Medicare и многими, но не всеми частными страховщиками. ^{[ 122 ]}^{[ 123 ]} Производители автомобильных Т -клеток разработали альтернативные программы оплаты из -за высокой стоимости автомобильной терапии, например, за счет оплаты, только если автомобильная терапия вызывает полную ремиссию в определенный момент времени после лечения. ^{[ 124 ]}

Кроме того, терапия автомобильной Т -клеток еще не доступна во всем мире. Терапия Т -клеток была одобрена в Китае, Австралии, Сингапуре, Великобритании и в некоторых европейских странах. ^{[ 125 ]} В феврале 2022 года Бразилия одобрила лечение Tisagenlecleucel (Kymriah). ^{[ 126 ]}

Смотрите также

Ссылки

^ Fox M (12 июля 2017 г.). «Новая генная терапия для рака дает надежду тем, у кого нет вариантов» . NBC News .
^ Шривастава С., Ридделл С.Р. (август 2015 г.). «Инженерные ячейки CAR-T: концепции дизайна» . Тенденции в иммунологии . 36 (8): 494–502. doi : 10.1016/j.it.2015.06.004 . PMC 4746114 . PMID 26169254 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Sadelain M, Brentjens R, Rivière I (апрель 2013 г.). «Основные принципы химерного дизайна рецептора антигена» . Открытие рака . 3 (4): 388–398. doi : 10.1158/2159-8290.cd-12-0548 . PMC 3667586 . PMID 23550147 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ (сентябрь 2017 г.). «Клиническая разработка CAR T-клеток и возможностей для перевода инновационных концепций лечения» . Эмбо Молекулярная медицина . 9 (9): 1183–1197. doi : 10.15252/emmm.201607485 . PMC 5582407 . PMID 28765140 .
^ Tang XJ, Sun XY, Huang KM, Zhang L, Yang ZS, Zou DD, et al. (Декабрь 2015). «Терапевтический потенциал экзосом, полученных из CAR-T,: бесклеточный метод для целевой терапии раком» . Oncotarget . 6 (42): 44179–44190. doi : 10.18632/oncotarget.6175 . PMC 4792550 . PMID 26496034 .
^ Zhang H, Zhao P, Huang H (декабрь 2020 г.). «Инженерная инженерия лучших химерных Т -клеток рецептора антигена» . Экспериментальная гематология и онкология . 9 (1): 34. DOI : 10.1186/S40164-020-00190-2 . PMC 7709221 . PMID 33292660 .
^ Kuwana Y, Akura Y, Utsunannomy (Декабрь 1987). Крест и Т-клеточные рецепторы крагионов " Биофические исследования 149 (3) (3): 960–968. doi : 10.1016/0006-291x (877050202- x PMID 3122749 .
^ Гросс Г., Горохов Г., Вакс Т., Эшхар З. (февраль 1989 г.). «Генерация эффекторных Т-клеток, экспрессирующих химерный рецептор Т-клеток с специфичностью типа антител». Труды трансплантации . 21 (1 пт 1): 127–130. PMID 2784887 .
^ Розенбаум Л (октябрь 2017 г.). «Трагедия, настойчивость и случайность - история терапии CAR -T». Новая Англия Журнал медицины . 377 (14): 1313–1315. doi : 10.1056/nejmp1711886 . PMID 28902570 . S2CID 205114161 .
^ Gross G, Waks T, Eshhar Z (декабрь 1989 г.). «Экспрессия химерных молекул рецептора иммуноглобулина-Т-клеток в качестве функциональных рецепторов со специфичностью типа антитело» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (24): 10024–10028. Bibcode : 1989pnas ... 8610024G . doi : 10.1073/pnas.86.24.10024 . JSTOR 34790 . PMC 298636 . PMID 2513569 .
^ Eshhar Z, Bach N, Fitzer-Attas CJ, Gross G, Lustgarten J, Waks T, Schindler DG (1996). «Подход Т-тела: потенциал для иммунотерапии рака». Семинары Springer в иммунопатологии . 18 (2): 199–209. doi : 10.1007/bf00820666 . PMID 8908700 . S2CID 19872173 .
^ Ирвинг Б.А., Вайс А (март 1991 г.). «Цитоплазматический домен цепочки Zeta T-клеток достаточна для пары, связанных с рецептором путей передачи сигнала». Клетка . 64 (5): 891–901. doi : 10.1016/0092-8674 (91) 90314-O . PMID 1705867 . S2CID 23466990 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Hege KM, Roberts MR (декабрь 1996 г.). «Т-клеточная генная терапия». Текущее мнение о биотехнологии . 7 (6): 629–634. doi : 10.1016/s0958-1669 (96) 80074-7 . PMID 8939644 .
^ Июнь Ch, Sadelain M (июль 2018 г.). «Химерная терапия рецепторами антигена» . Новая Англия Журнал медицины . 379 (1): 64–73. doi : 10.1056/nejmra1706169 . PMC 7433347 . PMID 29972754 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Braendstrup P, Levine BL, Ruella M (февраль 2020 г.). «Длинный путь к первой одобренной FDA генной терапии: Т-клетки химерных рецептор антигена, нацеленные на CD19» . Цитотерапия . 22 (2): 57–69. doi : 10.1016/j.jcyt.2019.12.004 . PMC 7036015 . PMID 32014447 .
^ Sadelain M, Rivière I, Brentjens R (январь 2003 г.). «Нацеливание опухолей с генетически усиленными Т -лимфоцитами». Природные обзоры. Рак . 3 (1): 35–45. doi : 10.1038/nrc971 . PMID 12509765 . S2CID 33707802 .
^ Центр оценки биологических данных и исследований (2022-03-01). «Утвержденные продукты клеточной и генной терапии» . FDA .
^ Jin C, Yu D, Hillerdal V, Wallgren A, Karlsson-Parra A, Essand M (2014-03-05). «Аллогенные лицензированные лимфоцит DC расширяют Т-клетки с улучшенной противоопухолевой активностью и устойчивостью к окислительному стрессу и иммуносупрессивным факторам» . Молекулярная терапия: методы и клиническая разработка . 1 : 14001. DOI : 10.1038/MTM.2014.1 . PMC 4362340 . PMID 26015949 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Ли, Нэн; Хо, Митчелл (2022). «Развитие глипикана-2, нацеленных на однодоменные автомобильные Т-клетки антител на нейробластому» . Однодоменные антитела . Методы в молекулярной биологии. Тол. 2446. С. 451–468. doi : 10.1007/978-1-0716-2075-5_23 . ISBN 978-1-0716-2074-8 Полем ISSN 1940-6029 . PMID 35157288 . S2CID 246813053 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Макита С., Йошимура К, Тобинай К (июнь 2017 г.). «Клиническая разработка анти-CD19 Химерной Т-клеточной терапии химерной рецептор антигена при B-клеточной неходжкинской лимфоме» . Наука о раке . 108 (6): 1109–1118. doi : 10.1111/cas.13239 . PMC 5480083 . PMID 28301076 .
^ Джин С., Фотаки Г., Рамачандран М., Нильссон Б., Эссанд М., Ю. Д. (июль 2016 г.). «Безопасная инженерия автомобильных Т-клеток для принимающей клеточной терапии рака с использованием долгосрочного эпизомального переноса генов» . Эмбо Молекулярная медицина . 8 (7): 702–711. doi : 10.15252/emmm.201505869 . PMC 4931286 . PMID 27189167 .
^ Дженсен Т.И., Аксельгаард Э., Бак Ро (июнь 2019 г.). «Редактирование терапевтического гена при гематологических расстройствах с CRISPR/CAS9» . Британский журнал гематологии . 185 (5): 821–835. doi : 10.1111/bjh.15851 . PMID 30864164 .
^ Muranski P, Boni A, Wrzesinski C, Citrin DE, Rosenberg SA, Childs R, Restifo NP (декабрь 2006 г.). «Повышенная интенсивность лимфодеплетирования и приемная иммунотерапия-как мы можем пойти?» Полем Природа Клиническая практика. Онкология . 3 (12): 668–681. doi : 10.1038/ncponc0666 . PMC 1773008 . PMID 17139318 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Синь Ю Дж., Хаббард-Люси В.М., Тан Дж (октябрь 2019). «Глобальный трубопровод терапии клеток при раке». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 18 (11): 821–822. doi : 10.1038/d41573-019-00090-z . PMID 31673124 . S2CID 190862546 .
^ Brudno и Kochenderfer. Химерная терапия Т -клеток химерного антигена для лимфомы. Природа обзоры клиническая онкология . 2018. 15: 31-46.
^ Миккилинени и Кохендерфер. Т-клеточная терапия химерного антигена для множественной миеломы. Кровь . 2017. 130: 2594-602
^ Almåsbak H, Aarvak T, Vemuri MC (2016). «Терапия автомобильной Т -клеток: правила игры в лечении рака» . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 5474602. DOI : 10.1155/2016/5474602 . PMC 4889848 . PMID 27298832 .
^ Джейкобсон К.А., Ритц Дж (ноябрь 2011 г.). «Время поставить CAR-T перед лошадью» . Кровь . 118 (18): 4761–4762. doi : 10.1182/blood-2011-09-376137 . PMID 22053170 .
^ Ли, Нэн; Спец, Мэдлин Р.; Ли, Дэн; Хо, Митчелл (июль 2021 г.). «Достижения в области иммунотерапевтических целей для рака детей: сосредоточиться на глипикане-2 и B7-H3» . Фармакология и терапия . 223 : 107892. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2021.107892 . ISSN 1879-016x . PMC 8202769 . PMID 33992682 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ли, Дэн; Лин, Шаоли; Хонг, Джессика; Хо, Митчелл (2022). «Иммунотерапия для гепатобилиарного рака: новые цели и трансляционные достижения» . Достижения в области исследований рака . 156 : 415–449. doi : 10.1016/bs.acr.2022.01.013 . ISBN 9780323983921 Полем ISSN 2162-5557 . PMID 35961708 . S2CID 246978004 .
^ Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik Je, Dudley ME, Stetler-Stevenson M, Feldman SA, et al. (Ноябрь 2010). «Эрадикация клеток B-линии и регрессия лимфомы у пациента, получавшего аутологичные Т-клетки, генетически разработанные для распознавания CD19» . Кровь . 116 (20): 4099–4102. doi : 10.1182/blood-2010-04-281931 . PMC 2993617 . PMID 20668228 .
^ Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, Somerville RP, Carpenter RO, Stetler-Stevenson M, et al. (Февраль 2015 г.). «Химиотерапия-преобразование диффузной диффузной B-клеточной лимфомы и индолентных злокачественных новообразований могут эффективно обрабатываться аутологичными Т-клетками, экспрессирующими химерный рецептор анти-CD19» . Журнал клинической онкологии . 33 (6): 540–549. doi : 10.1200/jco.2014.56.2025 . PMC 4322257 . PMID 25154820 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Schultz L, Mackall C (февраль 2019 г.). «Перевод Т -клеток на автомобиле вперед» . Научная трансляционная медицина . 11 (481): EAAW2127. doi : 10.1126/scitranslmed.aaw2127 . PMID 30814337 .
^ Lim WA, июнь Ch (февраль 2017 г.). «Принципы инженерных иммунных клеток для лечения рака» . Клетка . 168 (4): 724–740. doi : 10.1016/j.cell.2017.01.016 . PMC 5553442 . PMID 28187291 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Li D, Li N, Zhang YF, Fu H, Feng M, Schneider D, et al. (Июнь 2020 г.). «Постоянные полифункциональные Т -клетки -рецептор -химерного антигена, которые нацелены на глипикан 3, устраняют ортотопные гепатоцеллюлярные карциномы у мышей» . Гастроэнтерология . 158 (8): 2250–2265.e20. doi : 10.1053/j.gastro.2020.02.011 . PMC 7282931 . PMID 32060001 .
^ Ли, Нэн; Фу, Хайинг; Хьюитт, Стивен М.; Димитров, Димитер с.; Хо, Митчелл (2017-08-08). «Терапевтически нацеливание глипикана-2 через однодоменные химерные антиген рецепторы на основе антител и иммунотоксины при нейробластоме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623 - E6631. Bibcode : 2017pnas..114e6623L . doi : 10.1073/pnas.1706055114 . ISSN 1091-6490 . PMC 5559039 . PMID 28739923 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ли, Нэн; Торрес, Мэдлин Б.; Спец, Мэдлин Р.; Ван, Руксус; Пэн, Луи; Тянь, Мейдзи; Дауэр, Кристофер М.; Нгуен, Роза; Солнце, Мин; Тай, Чин-Хиен; де Вэл, Наталья; Кахау, Рауль; WU, Xiaolin; Хьюитт, Стивен М.; Каплан, Росандра Н. (2021-06-15). «CAR T-клетки, нацеленные на экзоны, связанные с опухолью глипикана 2, регрессируют нейробластому у мышей» . Сотовые отчеты. Лекарство . 2 (6): 100297. DOI : 10.1016/j.xcrm.2021.100297 . ISSN 2666-3791 . PMC 8233664 . PMID 34195677 .
^ Сакагучи С., Ямагучи Т., Номура Т, Оно М (май 2008 г.). «Регуляторные Т -клетки и иммунная толерантность» . Клетка . 133 (5): 775–787. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . PMID 18510923 . S2CID 2315895 .
^ Zhang Q, Lu W, Liang CL, Chen Y, Liu H, Qiu F, Dai Z (2018). «Химерный рецептор антигена (CAR) Treg: многообещающий подход к индукции иммунологической толерантности» . Границы в иммунологии . 9 : 2359. DOI : 10.3389/fimmu.2018.02359 . PMC 6194362 . PMID 30369931 .
^ Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretchmann S, Aigner M, Kharboutli S, et al. (Август 2021 г.). «CD19-нацеленные автомобильные Т-клетки в рефрактерной системной волчанке эритематоз» . Новая Англия Журнал медицины . 385 (6): 567–569. doi : 10.1056/nejmc2107725 . PMID 34347960 . S2CID 236927691 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} «Novartis получает в первую очередь одобрение FDA для терапии CAR-T-клеток, Kymriah (TM) (CTL019), для детей и молодых людей с B-клетками все, что является рефрактерным или рецидивировало, по крайней мере, дважды» . www.novartis.com . 2017-08-30.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в «Novartis получает одобрение Европейской комиссии своей клеточной терапии CAR-T, Kymriah® (Tisagenlecleucel)» . www.novartis.com . Получено 2023-11-18 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в «Novartis получает разрешение на продажу Kymriah в Японии за 306 000 долларов» . www.reuters.com . 2019-05-15.
^ «Кимрия (Tisagenlecleucel)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 2019-04-05.
^ «FDA одобряет терапию CAR-T Novartis Kymriah® CAR-T для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой» . Novartis . Получено 2022-06-05 .
^ «Novartis Kymriah® получает одобрение EC в качестве первой терапии Car-T-клеток для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой» . www.novartis.com . Получено 2023-11-18 .
^ Центр оценки и исследований биологических данных (2017-10-18). «FDA одобряет терапию CAR-T, чтобы лечить взрослых с определенными типами большой B-клеточной лимфомы» . FDA .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} «Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) получает европейское разрешение на маркетинг для лечения рецидивирующей или рефрактерной DLBCL и PMBCL после двух или более линий системной терапии» . www.gilead.com . Получено 2023-11-18 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} «Количество мест для змеев - Fosun Kite - получает одобрение первого автомобиля T -клеточной терапии в Китае» . www.gilead.com . Получено 2023-11-13 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} «YESCARTA® теперь одобрено в Японии для первоначального лечения рецидивирующей/рефрактерной большой B-клеточной лимфомы» . www.gilead.com . 2022-12-22.
^ Центр оценки и исследований биологии (2020-05-28). «YESCARTA (Axicabtagene Ciloleucel)» . FDA .
^ «Т-клеточная терапия автомобиля Kite Yescarta® в Европе, чтобы получить положительное мнение CHMP для использования в диффузной большой B-клеточной лимфоме второй линии и B-клеточной лимфоме высокого класса» . www.gilead.com . Получено 2023-11-18 .
^ «US FDA одобряет yescarta® для рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы после двух или более линий системной терапии» . www.gilead.com . Получено 2021-03-15 .
^ «Т-клеточная терапия автомобиля Kite Yescarta® предоставила европейскому маркетинговому разрешению для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы» . www.gilead.com . Получено 2023-11-18 .
^ Центр оценки и исследований биологии (2021-03-04). «Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel)» . FDA .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Европейское агентство по лекарственным средствам (2023-01-30). «Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel)» . Эма
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Центр оценки и исследований биологии (2021-03-04). «Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel)» . FDA .
^ «Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобряет Breistol Myers Squibb Breayanzi (лизокабтаген Maraleucel), новую терапию T-клеток для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной большой B-клеточной лимфомой» . News.bms.com . Получено 2023-11-21 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Европейское агентство лекарств (2023-11-10). "Брейанзи" . Эма
^ Jump up to: ^а ^{беременный} «Car T-клеточная терапия Breyanzi® одобрена как рецидивирующая или рефрактерная большая B-клеточная лимфома второй линии в Японии» . new.bms.com .
^ Центр оценки биологических данных и исследований (2022-06-24). «FDA Disco Burst Edition: FDA одобрение Breyanzi (Lisocabtagene Maraleucel) для лечения большой B-клеточной лимфомы второй линии» . FDA .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Центр оценки биологических данных и исследований (2021-03-27). «Абекма (Idecabtagene vicleucel)» . FDA .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Европейское агентство лекарств (2023-07-27). "Абекма" . Эма
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Центр оценки биологических данных и исследований (2022-03-21). "Карвикти" . FDA .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Европейское агентство лекарств (2023-07-27). "Карвикти" . Эма
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). «Токсичность и лечение в Т-клеточной терапии» . Молекулярная терапия: онколитика . 3 : 16011. DOI : 10.1038/mto.2016.11 . PMC 5008265 . PMID 27626062 .
^ Bupha-Intr O, Haeusler G, Chee L, Therky K, Slavin M, Teh B (июнь 2021 г.). «Car-T-терапия и инфекция: обзор». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 19 (6): 749–758. doi : 10.1080/14787210.2021.1855143 . PMID 33249873 . S2CID 227235627 .
^ Breslin S (февраль 2007 г.). «Синдром релераза цитокинов: обзор и последствия для сестринского дела». Клинический журнал онкологического сестринского дела . 11 (1 приложение): 37–42. doi : 10.1188/07.cjon.s1.37-42 . PMID 17471824 . S2CID 35773028 .
^ Ли Д.В., Гарднер Р., Портер Д.Л., Луи КУ, Ахмед Н., Дженсен М. и др. (Июль 2014). «Современные концепции в диагностике и лечении синдрома высвобождения цитокинов» . Кровь . 124 (2): 188–195. doi : 10.1182/blood-2014-05-552729 . PMC 4093680 . PMID 24876563 .
^ Berg P, Schönefeld S, Ruppert-Seipp G, Funk MB (2022-11-29). «Регуляторные меры по повышению безопасности обработки CAR-T-клеток» . Трансфузионная медицина и гемотерапия . 50 (3): 218–225. doi : 10.1159/000526786 . ISSN 1660-3796 . PMC 10331154 . PMID 37435000 .
^ Gardner RA, Ceppi F, Rivers J, Annesley C, Summers C, Taraseviciute A, et al. (Декабрь 2019). «Упреждающее смягчение синдрома высвобождения цитокинов CD19 CAR T-клеток без ослабления антилейкемической эффективности» . Кровь . 134 (24): 2149–2158. doi : 10.1182/blood.2019001463 . PMC 6908832 . PMID 31697826 .
^ Тан А.Х., Винаника Н., Кампана Д (апрель 2020 г.). «Клетки химерного антигена-рецептор-T с цитокиновой нейтрализующей способностью» . Кровь достигает . 4 (7): 1419–1431. doi : 10.1182/BloodAdvances.2019001287 . PMC 7160280 . PMID 32271901 .
^ Brudno JN, Kochenderfer JN (июнь 2016 г.). «Токсичность химерных Т -клеток рецептора антигена: распознавание и лечение» . Кровь . 127 (26): 3321–3330. doi : 10.1182/blood-2016-04-703751 . PMC 4929924 . PMID 27207799 .
^ «Исследование, оценивающее эффективность и безопасность JCAR015 у взрослых B-клеточных острого лимфобластного лейкоза (B-ALL)» . Clinicaltrials.gov . Получено 2018-02-21 .
^ Черепаха CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, et al. (Июнь 2016 г.). «CD19 CAR-T-клетки определенного CD4+: CD8+ состав у взрослых В-клеток всех пациентов» . Журнал клинических исследований . 126 (6): 2123–2138. doi : 10.1172/jci85309 . PMC 4887159 . PMID 27111235 .
^ Густ, Джулиан (5 октября 2023 г.). «Паркинсонизм, ассоциированный с Т-клетками BCMA-CAR» . Кровь . 142 (14): 1181–1183. doi : 10.1182/blood.2023021860 . PMID 37796518 . Получено 4 апреля 2024 года .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Чандран С.С., Клебанофф Калифорния (июль 2019 г.). «Иммунотерапия раком на основе рецепторов Т-клеток: появляющаяся эффективность и пути устойчивости» . Иммунологические обзоры . 290 (1): 127–147. doi : 10.1111/imr.12772 . PMC 7027847 . PMID 31355495 . Материал был скопирован из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Дотти Г., Готшалк С., Савольдо Б., Бреннер М.К. (январь 2014 г.). «Разработка и разработка методов лечения с использованием Т-клеток химерного антигена-рецептора» . Иммунологические обзоры . 257 (1): 107–126. doi : 10.1111/imr.12131 . PMC 3874724 . PMID 24329793 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Zhang C, Liu J, Zhong JF, Zhang X (2017-06-24). «Инженерные ячейки CA-T» . Биомаркеры исследования . 5 : 22. doi : 10.1186/s40364-017-0102-y . PMC 5482931 . PMID 28652918 .
^ Балдо Ба (май 2015 г.). «Химерные слитые белки, используемые для терапии: показания, механизмы и безопасность». Безопасность лекарств . 38 (5): 455–479. doi : 10.1007/s40264-015-0285-9 . PMID 25832756 . S2CID 23852865 .
^ Li N, Fu H, Hewitt SM, Dimitrov DS, Ho M (август 2017 г.). «Терапевтически нацеливание глипикана-2 через однодоменные химерные антиген рецепторы на основе антител и иммунотоксины при нейробластоме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623 - E6631. Bibcode : 2017pnas..114e6623L . doi : 10.1073/pnas.1706055114 . PMC 5559039 . PMID 28739923 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Ли, Нэн; Quan, Алекс; Ли, Дэн; Пан, Цзяджия; Рен, Хуа; Хольцель, Джерард; де Вэл, Наталья; Эшворт, Дана; Ни, waiming; Чжоу, Цзин; Маккей, Шон; Хьюитт, Стивен М.; Кахау, Рауль; Хо, Митчелл (2023-04-08). «Перекрытие IgG4 с трансмембранным доменом CD28 улучшает автомобильные Т-клетки на основе VHH, нацеленные на мембрано-дистальный эпитоп GPC1 при раке поджелудочной железы» . Природная связь . 14 (1): 1986. Bibcode : 2023natco..14.1986L . doi : 10.1038/s41467-023-37616-4 . ISSN 2041-1723 . PMC 10082787 . PMID 37031249 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Коллури, Аарти; Ли, Дэн; Ли, Нэн; Дуан, Жидзиан; Робертс, Льюис Р.; Хо, Митчелл (2023-02-01). «Т-клетки химерного антигена на основе VH человека, нацеленные на глипикан 3, устраняют опухоли в доклинических моделях ГЦК» . Гепатологическая коммуникация . 7 (2): E0022. doi : 10.1097/hc9.0000000000000022 . ISSN 2471-254X . PMC 9851680 . PMID 36691969 .
^ Ли, Дэн; Английский, Хейао; Хонг, Джессика; Лян, Тяньючжоу; Мерлино, Гленн; День, хи-пинг; Хо, Митчелл (2022-03-17). «Новая стратегия CAR-T-клеток на основе однодомены, нацеленная на PD-L1, для лечения рака молочной железы и рака печени» . Молекулярная терапия: онколитика . 24 : 849–863. doi : 10.1016/j.omto.2022.02.015 . ISSN 2372-7705 . PMC 8917269 . PMID 35317524 .
^ Hudecek M, Sommermeyer D, Kosasih PL, Silva-Benedict A, Liu L, Rader C, et al. (Февраль 2015 г.). «Неизвещающий внеклеточный спейсер -домен химерных антиген -рецепторов является решающим для противоопухолевой активности in vivo» . Раковая иммунология исследования . 3 (2): 125–135. doi : 10.1158/2326-6066.cir-14-0127 . PMC 4692801 . PMID 25212991 .
^ Цинь Л., Лай Й, Чжао Р., Вей Х, Вэн Дж, Лай П. и др. (Март 2017). «Включение домена шарнира улучшает расширение Т -клеток химерного антигена рецептора» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 68. doi : 10.1186/s13045-017-0437-8 . PMC 5347831 . PMID 28288656 .
^ Bridgeman JS, Hawkins RE, Bagley S, Blaylock M, Holland M, Gilham De (июнь 2010 г.). «Оптимальный ответ антигена химерных антиген рецепторов, несущих трансмембранную домен CD3ZETA, зависит от включения рецептора в эндогенный комплекс TCR/CD3» . Журнал иммунологии . 184 (12): 6938–6949. doi : 10.4049/jimmunol.0901766 . PMID 20483753 .
^ Casucci M, Bondanza A (2011). «Генная терапия самоубийства для повышения безопасности химерных Т-лимфоцитов с рецептором антигена» . Журнал рака . 2 : 378–382. doi : 10.7150/jca.2.378 . PMC 3133962 . PMID 21750689 .
^ «Лечение от рака? Как терапия CAR-T революционизирует онкологию» (пресс-релиз). Labiotech. 8 марта 2018 года . Получено 19 апреля 2018 года .
^ Choe JH, Williams JZ, Lim WA (2020). «Инженерные Т-клетки для лечения рака: конвергенция иммуноонкологии и синтетической биологии» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 121–139. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033657 .
^ Чо Дж.Х., Коллинз Дж.Дж., Вонг WW (май 2018). «Универсальные химерные рецепторы антигена для мультиплексного и логического контроля ответов Т -клеток» . Клетка . 173 (6): 1426–1438.e11. doi : 10.1016/j.cell.2018.03.038 . PMC 5984158 . PMID 29706540 .
^ Technology SMDC . Архивированный 2016-03-27 в машине Wayback Endocyte
^ «Эндоцит объявляет перспективные доклинические данные для применения технологии SMDC при терапии автомобильной Т-клеток в поздних рефератах на ежегодном собрании Американской ассоциации по исследованиям рака (AACR) 2016 года» (пресс-релиз). Эндоцит. 19 апреля 2016 года. Архивировано с оригинала 30 июля 2017 года . Получено 20 декабря 2017 года .
^ Kueberuwa G, Kalaitsidou M, Chadle E, Hawkins RE, Gilham De (март 2018 г.). «CD19 CAR T-клетки, экспрессирующие лимфому IL-12 у мышей с полностью лимфореплете посредством индукции иммунитета хозяина» . Молекулярная терапия: онколитика . 8 : 41–51. doi : 10.1016/j.omto.2017.12.003 . PMC 5772011 . PMID 29367945 .
^ Chmielewski M, Abken H (2015). «Грузовики: четвертое поколение автомобилей». Экспертное мнение о биологической терапии . 15 (8): 1145–1154. doi : 10.1517/14712598.2015.1046430 . PMID 25985798 . S2CID 42535203 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Чжан Э, Сюй Х (январь 2017 г.). «Новое понимание химерных антигеновых рецепторных Т-клеток для иммунотерапии рака» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 1. DOI : 10.1186/S13045-016-0379-6 . PMC 5210295 . PMID 28049484 .
^ Bonini C, Ferrari G, Verzeletti S, Servida P, Zappone E, Ruggieri L, et al. (Июнь 1997 г.). «Передача генов HSV-TK в донорские лимфоциты для контроля аллогенной трансплантации против лежакемии». Наука . 276 (5319): 1719–1724. doi : 10.1126/science.276.5319.1719 . PMID 9180086 .
^ Quintarelli C, Vera JF, Savoldo B, Giordano Attianese GM, Pule M, Foster AE, et al. (Октябрь 2007 г.). «Коэкспрессия генов цитокинов и самоубийств для повышения активности и безопасности опухоли-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов» . Кровь . 110 (8): 2793–2802. doi : 10.1182/blood-2007-02-072843 . PMC 2018664 . PMID 17638856 .
^ Ридделл С.Р., Эллиотт М., Левинсон Д.А., Гилберт М.Дж., Уилсон Л., Мэнли С.А. и др. (Февраль 1996 г.). «Опосредованное Т-клетками отторжение генов-модифицированных ВИЧ-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов у пациентов с ВИЧ-инфицированными». Природная медицина . 2 (2): 216–223. doi : 10.1038/nm0296-216 . PMID 8574968 . S2CID 35503876 .
^ Maher J, Brentjens RJ, Gunset G, Rivière I, Sadelain M (январь 2002 г.). «Цитотоксичность и пролиферация Т-лимфоцитов человека, направленные одним химерным рецептором TCRZETA /CD28» . Nature Biotechnology . 20 (1): 70–75. doi : 10.1038/nbt0102-70 . PMID 11753365 . S2CID 20302096 .
^ Wilkie S, Van Schalkwyk MC, Hobbs S, Davies DM, Van Der Stegen SJ, Pereira AC, et al. (Октябрь 2012 г.). «Двойное нацеливание на ERBB2 и MUC1 при раке молочной железы с использованием химерных антиген -рецепторов, разработанных для обеспечения дополнительной передачи сигналов». Журнал клинической иммунологии . 32 (5): 1059–1070. doi : 10.1007/s10875-012-9689-9 . PMID 22526592 . S2CID 17660404 .
^ Wu CY, Roybal KT, Puchner EM, Onuffer J, Lim WA (октябрь 2015 г.). «Дистанционный контроль терапевтических Т-клеток через небольшой молекула химерный рецептор» . Наука . 350 (6258): AAB4077. Bibcode : 2015sci ... 350.4077W . doi : 10.1126/science.aab4077 . PMC 4721629 . PMID 26405231 .
^ Франкель С.Р., Баеерле П.А. (июнь 2013 г.). «Нацеливание Т -клеток на опухолевые клетки с использованием биспецифических антител». Современное мнение о химической биологии . 17 (3): 385–392. doi : 10.1016/j.cbpa.2013.03.029 . PMID 23623807 .
^ Sun LL, Ellerman D, Mathieu M, Hristopoulos M, Chen X, Li Y, et al. (Май 2015). «Анти-CD20/CD3-T-клеток-зависимое антитело к лечению злокачественных новообразований B-клеток». Научная трансляционная медицина . 7 (287): 287RA70. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa4802 . PMID 25972002 . S2CID 24939667 .
^ Kim CH, Axup JY, Lawson BR, Yun H, Tardif V, Choi Sh, et al. (Октябрь 2013). «Биспецифичные малые молекулы-антитело конъюгат, нацеленные на рак предстательной железы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (44): 17796–17801. Bibcode : 2013pnas..11017796K . doi : 10.1073/pnas.1316026110 . PMC 3816437 . PMID 24127589 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Lyman GH, Nguyen A, Snyder S, Gitlin M, Chung KC (апрель 2020 г.). «Экономическая оценка химерной Т-клеточной терапии химерным антигеном по месту ухода среди пациентов с рецидивирующей или рефрактерной большой В-клеточной лимфомой» . Джама сеть открыта . 3 (4): E202072. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2020.2072 . PMC 7136832 . PMID 32250433 .
^ Смит, Тайрел Т.; Стефан, Сиркка Б.; Моффетт, Хауэлл Ф.; McKnight, Laura E.; Джи, Вейханг; Рейман, Диана; Бонагофски, Эмми; Wohlfahrt, Martin E.; Пиллай, Смита Пс; Стефан, Матиас Т. (2017-04-17). «Программирование in situ специфичных для лейкемии Т-клеток с использованием синтетических наноносителей ДНК» . Природная нанотехнология . 12 (8): 813–820. doi : 10.1038/nnano.2017.57 . ISSN 1748-3387 . PMC 5646367 . PMID 28416815 .
^ Агарвал, Шивани; Вейднер, Татжана; Thalheimer, Frederic B.; Буххольц, Кристиан Дж. (2019-10-10). « In vivo, генерируемые человеческими автомобильными Т -клетками, уничтожают опухолевые клетки» . Онкоиммунология . 8 (12): E1671761. doi : 10.1080/2162402X.2019.1671761 . ISSN 2162-402X . PMC 6844313 . PMID 31741773 .
^ Агарвалла, Прита; Upeageike, edkan a.; Ан, Сара; Фролих, Кристен А.; Янссон, Антон; Лиглер, Фрэнсис С.; Дотти, Джанпиетро; Брудо, Евгения (2022-03-24). "Биоинтурктивные имплантируемые каркасы для быстрого изготовления и выпуска CAR-T CAR-T CAR-T " Nature Biotechnology 40 (8): 1250–1258. Doi : 10.1038/s41587-022-01245- x ISSN 1087-0 PMC 9376243 35332339PMID
^ Гассеми, нация; Лидер, Джозеф С.; Нуньес-Круз, Селена; Патель, Джай; Леферович, Джон; Pinzone, Marilia; Шен, Фэн; Камминс, Кэтрин Д.; Плеса, Габриэла; Канту, Вито Адриан; Редди, Шантан; Бушман, Фредерик Д.; Джилл, Саар I.; О'Доэрти, Уна; О'Коннор, Родди С. (февраль 2022 г.). «Быстрое изготовление неактивированных потенциальных автомобильных Т-клеток » Природная биомедицинская инженерия 6 (2): 118–1 Doi : 10.1038/ s41551-021-00842-6 ISSN 2157-846X 8860360PMC 35190680PMID
^ Ледфорд, Хайди (2023-12-20). «Клетки CAR-T, борьба с раком, можно сделать внутри тела с вирусной инъекцией» . Природа . 625 (7994): 225–226. doi : 10.1038/d41586-023-03969-5 . PMID 38129613 .
^ Чакраборти, Самик; Ты, Хуан; Ван, Херуи; Солнце, Митчелл; Чжан, япинг; Санг, Сюэю; Чжуан, Чжэнпинг (2023-10-23). «Применение рецепторов, подобных Toll, (TLR) и их агонистов в вакцинах против рака и иммунотерапии» . Границы в иммунологии . 14 doi : 10.3389/fimmu.2023.1227833 . ISSN 1664-3224 . PMC 10626551 . PMID 37936697 .
^ Миколич, Вероника; Пантович-Жалиг, Джелика; Маленшек, Шпела; Север, Матджаз; Лейншек, Дуско; Джерала, Роман (июнь 2024 г.). «Toll-подобные рецептор 4 домены активации подписания способствуют функции CAR T-клеток против солидных опухолей» . Молекулярная терапия: онкология . 32 (2): 200815. DOI : 10.1016/j.omton.2024.200815 . ISSN 2950-3299 . PMC 11152746 . PMID 38840781 .
^ Чен, Сюэ; Чжан, Юньсиао; Фу, Яо (2022-06-01). «Критическая роль сигнальной передачи сигналов, похожей на рецептор, при иммунотерапии рака» . Лекарство в обнаружении лекарств . 14 : 100122. DOI : 10.1016/j.medidd.2022.100122 . ISSN 2590-0986 .
^ Ву, Лин; Брзоск, Джоанна; Смерть кровати, преитация; Вэй, Цяньру; Ко, Клара Кт; Онг, июнь Сюй Хуи; Ву, Лян-Зе; Тан, Цзя Чи; Чуа, Йен Леонг; Яп, Цзявей; Песня, Юань; Тан, Вивиан Цзя Йи; Олово, Трисцилла YY; Лай, Джунинун; Макари, Пол А. (2023-02-21). "Активация клеток CD28-CAR-T с помощью передачи сигналов Fyn Kinase Сотовые отчеты. Лекарство . 4 (2): 100917. DOI : 10.1016/j.xcrm . ISSN 2666-3791 . PMC 9975250 . PMID 3696897 .
^ Ван, Enxiu; Ван, Лян-Чуан; Цай, Чинг-Йи; Bhoj, Vijay; Гершенсон, Зак; Луна, Эдмунд; Ньюик, Хенг; Солнце, Цзин; Ло, Альберт; Барадет, Тимоти; Фельдман, Майкл Д.; Барретт, Дэвид; ПУРЕ, Эллен; Альблда, Стивен; Милоне, Майкл С. (июль 2015 г.). «Генерация мощных Т-клеточных иммунотерапии для рака с использованием многоченовых, химерных иммунорецепторов на основе DAP12» . Раковая иммунология исследования . 3 (7): 815–826. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0054 . ISSN 2326-6066 . PMC 4490943 . PMID 25941351 .
^ «Первое исследование в человеке для оценки терапии T-клеток Kir-Car в MSLN+ твердых опухолях» . Cgtlive ™ . 2022-09-25 . Получено 2024-06-05 .
^ «152. Химерный рецептор антигена (CARS), основанный на убийственном иммуноглобулиноподобном рецепторе (KIR), запускает надежную цитотоксическую активность в твердых опухолях» . Молекулярная терапия . 22 : S57. Май 2014. DOI : 10.1016/S1525-0016 (16) 35165-6 . ISSN 1525-0016 .
^ Сюй, июнь; Нуньес-Круз, Селена; Leferovich, John M.; Гулендран, Гаятри; Чжан, Чун; Yucel, Nora D.; Блэр, Меган С.; Стэнли, Уильям С.; Джонсон, Лора А.; Siegel, Don L.; Милоне, Майкл С. (2024-03-22). «Аннотация 6332: оценка взаимосвязи аффинности, функциональной авидности и потенции in vivo в Т-клетках KIR-CAR» . РАНКА . 84 (6_Supplement): 6332. DOI : 10.1158/1538-7445.AM2024-6332 . ISSN 1538-7445 .
^ Принзинг, Брук; Шрайнер, Патрик; Белл, Мэтью; Фанат, yiping; КРЕНЦИУТ, ГИДРЕ; Готшалк, Стивен (2020-11-05). «Передача сигналов MyD88/CD40 сохраняет автомобильные Т -клетки в менее дифференцированном состоянии» . JCI Insight . 5 (21): E136093, 136093. DOI : 10.1172/jci.insight.136093 . ISSN 2379-3708 . PMC 7710311 . PMID 33148882 .
^ Коллинсон-Пауц, Мэтью Р.; Чанг, Вэй-Чун; Лу, Ан; Халил, Мариам; Crisostomo, Jeannette W.; Лин, Пей-Йи; Махендравада, Аруна; Shinners, Nicholas P.; Брандт, Мэри Э.; Чжан, Мин; Дуонг, Милинх; Бэйл, Дж. Анри; Славин, Кевин М.; Спенсер, Дэвид М.; Фостер, Аарон Э. (сентябрь 2019 г.). «Конститутивно активная костимуляция MyD88/CD40 усиливает расширение и эффективность химерных Т -клеток рецептора антигена, нацеленных на гематологические злокачественные новообразования» . Лейкемия . 33 (9): 2195–2207. doi : 10.1038/s41375-019-0417-9 . ISSN 1476-5551 . PMC 6756044 . PMID 30816327 .
^ «Память решения о Т-клеточной терапии химерного антигена (CAR) для рака (CAG-00451N)» . www.cms.gov . Получено 2021-03-22 .
^ «Т -клеточная терапия автомобиля: обновление о покрытии и возмещении - hematology.org» . www.hematology.org . Архивировано из оригинала 2022-01-24 . Получено 2021-03-22 .
^ Fiorenza S, Ritchie DS, Ramsey SD, Turtle CJ, Roth Ja (сентябрь 2020 г.). «Ценность и доступность автомобильной Т-клеточной терапии в Соединенных Штатах». Трансплантация костного мозга . 55 (9): 1706–1715. doi : 10.1038/s41409-020-0956-8 . PMID 32474570 . S2CID 218987876 .
^ Eder M (25 ноября 2021 года). «В каких странах доступна терапия автомобильной Т-клеток ? Получено 13 мая 2022 года .
^ «Anvisa одобряет передовую терапию продукт для лечения рака » . Национальное агентство здравоохранения - Анвиса (на бразильском португальском). 2022-02-23 . Получено 2022-06-07 .

Внешние ссылки

CAR T -клетки: иммунные клетки инженеров для лечения рака. Национальный институт рака, июль 2019 г.

[newsweek-1] Fox M (12 июля 2017 г.). «Новая генная терапия для рака дает надежду тем, у кого нет вариантов» . NBC News .

[2] Шривастава С., Ридделл С.Р. (август 2015 г.). «Инженерные ячейки CAR-T: концепции дизайна» . Тенденции в иммунологии . 36 (8): 494–502. doi : 10.1016/j.it.2015.06.004 . PMC 4746114 . PMID 26169254 .

[Sadelain2013-3] Jump up to: ^а ^{беременный} Sadelain M, Brentjens R, Rivière I (апрель 2013 г.). «Основные принципы химерного дизайна рецептора антигена» . Открытие рака . 3 (4): 388–398. doi : 10.1158/2159-8290.cd-12-0548 . PMC 3667586 . PMID 23550147 .

[Hartmann2017-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ (сентябрь 2017 г.). «Клиническая разработка CAR T-клеток и возможностей для перевода инновационных концепций лечения» . Эмбо Молекулярная медицина . 9 (9): 1183–1197. doi : 10.15252/emmm.201607485 . PMC 5582407 . PMID 28765140 .

[5] Tang XJ, Sun XY, Huang KM, Zhang L, Yang ZS, Zou DD, et al. (Декабрь 2015). «Терапевтический потенциал экзосом, полученных из CAR-T,: бесклеточный метод для целевой терапии раком» . Oncotarget . 6 (42): 44179–44190. doi : 10.18632/oncotarget.6175 . PMC 4792550 . PMID 26496034 .

[pmid33292660-6] Zhang H, Zhao P, Huang H (декабрь 2020 г.). «Инженерная инженерия лучших химерных Т -клеток рецептора антигена» . Экспериментальная гематология и онкология . 9 (1): 34. DOI : 10.1186/S40164-020-00190-2 . PMC 7709221 . PMID 33292660 .

[7] Kuwana Y, Akura Y, Utsunannomy (Декабрь 1987). Крест и Т-клеточные рецепторы крагионов " Биофические исследования 149 (3) (3): 960–968. doi : 10.1016/0006-291x (877050202- x PMID 3122749 .

[8] Гросс Г., Горохов Г., Вакс Т., Эшхар З. (февраль 1989 г.). «Генерация эффекторных Т-клеток, экспрессирующих химерный рецептор Т-клеток с специфичностью типа антител». Труды трансплантации . 21 (1 пт 1): 127–130. PMID 2784887 .

[9] Розенбаум Л (октябрь 2017 г.). «Трагедия, настойчивость и случайность - история терапии CAR -T». Новая Англия Журнал медицины . 377 (14): 1313–1315. doi : 10.1056/nejmp1711886 . PMID 28902570 . S2CID 205114161 .

[10] Gross G, Waks T, Eshhar Z (декабрь 1989 г.). «Экспрессия химерных молекул рецептора иммуноглобулина-Т-клеток в качестве функциональных рецепторов со специфичностью типа антитело» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (24): 10024–10028. Bibcode : 1989pnas ... 8610024G . doi : 10.1073/pnas.86.24.10024 . JSTOR 34790 . PMC 298636 . PMID 2513569 .

[11] Eshhar Z, Bach N, Fitzer-Attas CJ, Gross G, Lustgarten J, Waks T, Schindler DG (1996). «Подход Т-тела: потенциал для иммунотерапии рака». Семинары Springer в иммунопатологии . 18 (2): 199–209. doi : 10.1007/bf00820666 . PMID 8908700 . S2CID 19872173 .

[12] Ирвинг Б.А., Вайс А (март 1991 г.). «Цитоплазматический домен цепочки Zeta T-клеток достаточна для пары, связанных с рецептором путей передачи сигнала». Клетка . 64 (5): 891–901. doi : 10.1016/0092-8674 (91) 90314-O . PMID 1705867 . S2CID 23466990 .

[:4-13] Jump up to: ^а ^{беременный} Hege KM, Roberts MR (декабрь 1996 г.). «Т-клеточная генная терапия». Текущее мнение о биотехнологии . 7 (6): 629–634. doi : 10.1016/s0958-1669 (96) 80074-7 . PMID 8939644 .

[14] Июнь Ch, Sadelain M (июль 2018 г.). «Химерная терапия рецепторами антигена» . Новая Англия Журнал медицины . 379 (1): 64–73. doi : 10.1056/nejmra1706169 . PMC 7433347 . PMID 29972754 .

[:5-15] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Braendstrup P, Levine BL, Ruella M (февраль 2020 г.). «Длинный путь к первой одобренной FDA генной терапии: Т-клетки химерных рецептор антигена, нацеленные на CD19» . Цитотерапия . 22 (2): 57–69. doi : 10.1016/j.jcyt.2019.12.004 . PMC 7036015 . PMID 32014447 .

[16] Sadelain M, Rivière I, Brentjens R (январь 2003 г.). «Нацеливание опухолей с генетически усиленными Т -лимфоцитами». Природные обзоры. Рак . 3 (1): 35–45. doi : 10.1038/nrc971 . PMID 12509765 . S2CID 33707802 .

[17] Центр оценки биологических данных и исследований (2022-03-01). «Утвержденные продукты клеточной и генной терапии» . FDA .

[18] Jin C, Yu D, Hillerdal V, Wallgren A, Karlsson-Parra A, Essand M (2014-03-05). «Аллогенные лицензированные лимфоцит DC расширяют Т-клетки с улучшенной противоопухолевой активностью и устойчивостью к окислительному стрессу и иммуносупрессивным факторам» . Молекулярная терапия: методы и клиническая разработка . 1 : 14001. DOI : 10.1038/MTM.2014.1 . PMC 4362340 . PMID 26015949 .

[:8-19] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Ли, Нэн; Хо, Митчелл (2022). «Развитие глипикана-2, нацеленных на однодоменные автомобильные Т-клетки антител на нейробластому» . Однодоменные антитела . Методы в молекулярной биологии. Тол. 2446. С. 451–468. doi : 10.1007/978-1-0716-2075-5_23 . ISBN 978-1-0716-2074-8 Полем ISSN 1940-6029 . PMID 35157288 . S2CID 246813053 .

[:0-20] Jump up to: ^а ^{беременный} Макита С., Йошимура К, Тобинай К (июнь 2017 г.). «Клиническая разработка анти-CD19 Химерной Т-клеточной терапии химерной рецептор антигена при B-клеточной неходжкинской лимфоме» . Наука о раке . 108 (6): 1109–1118. doi : 10.1111/cas.13239 . PMC 5480083 . PMID 28301076 .

[21] Джин С., Фотаки Г., Рамачандран М., Нильссон Б., Эссанд М., Ю. Д. (июль 2016 г.). «Безопасная инженерия автомобильных Т-клеток для принимающей клеточной терапии рака с использованием долгосрочного эпизомального переноса генов» . Эмбо Молекулярная медицина . 8 (7): 702–711. doi : 10.15252/emmm.201505869 . PMC 4931286 . PMID 27189167 .

[Jensen_821–835-22] Дженсен Т.И., Аксельгаард Э., Бак Ро (июнь 2019 г.). «Редактирование терапевтического гена при гематологических расстройствах с CRISPR/CAS9» . Британский журнал гематологии . 185 (5): 821–835. doi : 10.1111/bjh.15851 . PMID 30864164 .

[23] Muranski P, Boni A, Wrzesinski C, Citrin DE, Rosenberg SA, Childs R, Restifo NP (декабрь 2006 г.). «Повышенная интенсивность лимфодеплетирования и приемная иммунотерапия-как мы можем пойти?» Полем Природа Клиническая практика. Онкология . 3 (12): 668–681. doi : 10.1038/ncponc0666 . PMC 1773008 . PMID 17139318 .

[Yu2019-24] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Синь Ю Дж., Хаббард-Люси В.М., Тан Дж (октябрь 2019). «Глобальный трубопровод терапии клеток при раке». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 18 (11): 821–822. doi : 10.1038/d41573-019-00090-z . PMID 31673124 . S2CID 190862546 .

[25] Brudno и Kochenderfer. Химерная терапия Т -клеток химерного антигена для лимфомы. Природа обзоры клиническая онкология . 2018. 15: 31-46.

[26] Миккилинени и Кохендерфер. Т-клеточная терапия химерного антигена для множественной миеломы. Кровь . 2017. 130: 2594-602

[27] Almåsbak H, Aarvak T, Vemuri MC (2016). «Терапия автомобильной Т -клеток: правила игры в лечении рака» . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 5474602. DOI : 10.1155/2016/5474602 . PMC 4889848 . PMID 27298832 .

[28] Джейкобсон К.А., Ритц Дж (ноябрь 2011 г.). «Время поставить CAR-T перед лошадью» . Кровь . 118 (18): 4761–4762. doi : 10.1182/blood-2011-09-376137 . PMID 22053170 .

[29] Ли, Нэн; Спец, Мэдлин Р.; Ли, Дэн; Хо, Митчелл (июль 2021 г.). «Достижения в области иммунотерапевтических целей для рака детей: сосредоточиться на глипикане-2 и B7-H3» . Фармакология и терапия . 223 : 107892. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2021.107892 . ISSN 1879-016x . PMC 8202769 . PMID 33992682 .

[10.1016_bs.acr.2022.01.013-30] Jump up to: ^а ^{беременный} Ли, Дэн; Лин, Шаоли; Хонг, Джессика; Хо, Митчелл (2022). «Иммунотерапия для гепатобилиарного рака: новые цели и трансляционные достижения» . Достижения в области исследований рака . 156 : 415–449. doi : 10.1016/bs.acr.2022.01.013 . ISBN 9780323983921 Полем ISSN 2162-5557 . PMID 35961708 . S2CID 246978004 .

[31] Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik Je, Dudley ME, Stetler-Stevenson M, Feldman SA, et al. (Ноябрь 2010). «Эрадикация клеток B-линии и регрессия лимфомы у пациента, получавшего аутологичные Т-клетки, генетически разработанные для распознавания CD19» . Кровь . 116 (20): 4099–4102. doi : 10.1182/blood-2010-04-281931 . PMC 2993617 . PMID 20668228 .

[32] Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, Somerville RP, Carpenter RO, Stetler-Stevenson M, et al. (Февраль 2015 г.). «Химиотерапия-преобразование диффузной диффузной B-клеточной лимфомы и индолентных злокачественных новообразований могут эффективно обрабатываться аутологичными Т-клетками, экспрессирующими химерный рецептор анти-CD19» . Журнал клинической онкологии . 33 (6): 540–549. doi : 10.1200/jco.2014.56.2025 . PMC 4322257 . PMID 25154820 .

[Schultz2019-33] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Schultz L, Mackall C (февраль 2019 г.). «Перевод Т -клеток на автомобиле вперед» . Научная трансляционная медицина . 11 (481): EAAW2127. doi : 10.1126/scitranslmed.aaw2127 . PMID 30814337 .

[Lim2017-34] Lim WA, июнь Ch (февраль 2017 г.). «Принципы инженерных иммунных клеток для лечения рака» . Клетка . 168 (4): 724–740. doi : 10.1016/j.cell.2017.01.016 . PMC 5553442 . PMID 28187291 .

[:1-35] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Li D, Li N, Zhang YF, Fu H, Feng M, Schneider D, et al. (Июнь 2020 г.). «Постоянные полифункциональные Т -клетки -рецептор -химерного антигена, которые нацелены на глипикан 3, устраняют ортотопные гепатоцеллюлярные карциномы у мышей» . Гастроэнтерология . 158 (8): 2250–2265.e20. doi : 10.1053/j.gastro.2020.02.011 . PMC 7282931 . PMID 32060001 .

[36] Ли, Нэн; Фу, Хайинг; Хьюитт, Стивен М.; Димитров, Димитер с.; Хо, Митчелл (2017-08-08). «Терапевтически нацеливание глипикана-2 через однодоменные химерные антиген рецепторы на основе антител и иммунотоксины при нейробластоме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623 - E6631. Bibcode : 2017pnas..114e6623L . doi : 10.1073/pnas.1706055114 . ISSN 1091-6490 . PMC 5559039 . PMID 28739923 .

[:11-37] Jump up to: ^а ^{беременный} Ли, Нэн; Торрес, Мэдлин Б.; Спец, Мэдлин Р.; Ван, Руксус; Пэн, Луи; Тянь, Мейдзи; Дауэр, Кристофер М.; Нгуен, Роза; Солнце, Мин; Тай, Чин-Хиен; де Вэл, Наталья; Кахау, Рауль; WU, Xiaolin; Хьюитт, Стивен М.; Каплан, Росандра Н. (2021-06-15). «CAR T-клетки, нацеленные на экзоны, связанные с опухолью глипикана 2, регрессируют нейробластому у мышей» . Сотовые отчеты. Лекарство . 2 (6): 100297. DOI : 10.1016/j.xcrm.2021.100297 . ISSN 2666-3791 . PMC 8233664 . PMID 34195677 .

[38] Сакагучи С., Ямагучи Т., Номура Т, Оно М (май 2008 г.). «Регуляторные Т -клетки и иммунная толерантность» . Клетка . 133 (5): 775–787. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . PMID 18510923 . S2CID 2315895 .

[39] Zhang Q, Lu W, Liang CL, Chen Y, Liu H, Qiu F, Dai Z (2018). «Химерный рецептор антигена (CAR) Treg: многообещающий подход к индукции иммунологической толерантности» . Границы в иммунологии . 9 : 2359. DOI : 10.3389/fimmu.2018.02359 . PMC 6194362 . PMID 30369931 .

[40] Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretchmann S, Aigner M, Kharboutli S, et al. (Август 2021 г.). «CD19-нацеленные автомобильные Т-клетки в рефрактерной системной волчанке эритематоз» . Новая Англия Журнал медицины . 385 (6): 567–569. doi : 10.1056/nejmc2107725 . PMID 34347960 . S2CID 236927691 .

[Kymriah_FDA-41] Jump up to: ^а ^{беременный} «Novartis получает в первую очередь одобрение FDA для терапии CAR-T-клеток, Kymriah (TM) (CTL019), для детей и молодых людей с B-клетками все, что является рефрактерным или рецидивировало, по крайней мере, дважды» . www.novartis.com . 2017-08-30.

[kymriaheu-42] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в «Novartis получает одобрение Европейской комиссии своей клеточной терапии CAR-T, Kymriah® (Tisagenlecleucel)» . www.novartis.com . Получено 2023-11-18 .

[Kymriah_Jap-43] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в «Novartis получает разрешение на продажу Kymriah в Японии за 306 000 долларов» . www.reuters.com . 2019-05-15.

[:7-44] «Кимрия (Tisagenlecleucel)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 2019-04-05.

[45] «FDA одобряет терапию CAR-T Novartis Kymriah® CAR-T для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой» . Novartis . Получено 2022-06-05 .

[46] «Novartis Kymriah® получает одобрение EC в качестве первой терапии Car-T-клеток для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой» . www.novartis.com . Получено 2023-11-18 .

[yescarta2017-47] Центр оценки и исследований биологических данных (2017-10-18). «FDA одобряет терапию CAR-T, чтобы лечить взрослых с определенными типами большой B-клеточной лимфомы» . FDA .

[yescarta_EMA-48] Jump up to: ^а ^{беременный} «Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) получает европейское разрешение на маркетинг для лечения рецидивирующей или рефрактерной DLBCL и PMBCL после двух или более линий системной терапии» . www.gilead.com . Получено 2023-11-18 .

[yescarta_NMPA-49] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} «Количество мест для змеев - Fosun Kite - получает одобрение первого автомобиля T -клеточной терапии в Китае» . www.gilead.com . Получено 2023-11-13 .

[Yescarta_Jap-50] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} «YESCARTA® теперь одобрено в Японии для первоначального лечения рецидивирующей/рефрактерной большой B-клеточной лимфомы» . www.gilead.com . 2022-12-22.

[51] Центр оценки и исследований биологии (2020-05-28). «YESCARTA (Axicabtagene Ciloleucel)» . FDA .

[yescarta_EMA_2nd_line-52] «Т-клеточная терапия автомобиля Kite Yescarta® в Европе, чтобы получить положительное мнение CHMP для использования в диффузной большой B-клеточной лимфоме второй линии и B-клеточной лимфоме высокого класса» . www.gilead.com . Получено 2023-11-18 .

[53] «US FDA одобряет yescarta® для рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы после двух или более линий системной терапии» . www.gilead.com . Получено 2021-03-15 .

[54] «Т-клеточная терапия автомобиля Kite Yescarta® предоставила европейскому маркетинговому разрешению для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы» . www.gilead.com . Получено 2023-11-18 .

[55] Центр оценки и исследований биологии (2021-03-04). «Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel)» . FDA .

[Tecartus_EU-56] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Европейское агентство по лекарственным средствам (2023-01-30). «Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel)» . Эма

[Tecartus_FDA-57] Jump up to: ^а ^{беременный} Центр оценки и исследований биологии (2021-03-04). «Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel)» . FDA .

[58] «Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобряет Breistol Myers Squibb Breayanzi (лизокабтаген Maraleucel), новую терапию T-клеток для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной большой B-клеточной лимфомой» . News.bms.com . Получено 2023-11-21 .

[Breyanzi_EMA-59] Jump up to: ^а ^{беременный} Европейское агентство лекарств (2023-11-10). "Брейанзи" . Эма

[Breyanzi_Jap-60] Jump up to: ^а ^{беременный} «Car T-клеточная терапия Breyanzi® одобрена как рецидивирующая или рефрактерная большая B-клеточная лимфома второй линии в Японии» . new.bms.com .

[61] Центр оценки биологических данных и исследований (2022-06-24). «FDA Disco Burst Edition: FDA одобрение Breyanzi (Lisocabtagene Maraleucel) для лечения большой B-клеточной лимфомы второй линии» . FDA .

[Abecma_FDA-62] Jump up to: ^а ^{беременный} Центр оценки биологических данных и исследований (2021-03-27). «Абекма (Idecabtagene vicleucel)» . FDA .

[Abecma_EMA-63] Jump up to: ^а ^{беременный} Европейское агентство лекарств (2023-07-27). "Абекма" . Эма

[Carvykti_FDA-64] Jump up to: ^а ^{беременный} Центр оценки биологических данных и исследований (2022-03-21). "Карвикти" . FDA .

[Carvykti_EMA-65] Jump up to: ^а ^{беременный} Европейское агентство лекарств (2023-07-27). "Карвикти" . Эма

[:2-66] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). «Токсичность и лечение в Т-клеточной терапии» . Молекулярная терапия: онколитика . 3 : 16011. DOI : 10.1038/mto.2016.11 . PMC 5008265 . PMID 27626062 .

[67] Bupha-Intr O, Haeusler G, Chee L, Therky K, Slavin M, Teh B (июнь 2021 г.). «Car-T-терапия и инфекция: обзор». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 19 (6): 749–758. doi : 10.1080/14787210.2021.1855143 . PMID 33249873 . S2CID 227235627 .

[68] Breslin S (февраль 2007 г.). «Синдром релераза цитокинов: обзор и последствия для сестринского дела». Клинический журнал онкологического сестринского дела . 11 (1 приложение): 37–42. doi : 10.1188/07.cjon.s1.37-42 . PMID 17471824 . S2CID 35773028 .

[69] Ли Д.В., Гарднер Р., Портер Д.Л., Луи КУ, Ахмед Н., Дженсен М. и др. (Июль 2014). «Современные концепции в диагностике и лечении синдрома высвобождения цитокинов» . Кровь . 124 (2): 188–195. doi : 10.1182/blood-2014-05-552729 . PMC 4093680 . PMID 24876563 .

[70] Berg P, Schönefeld S, Ruppert-Seipp G, Funk MB (2022-11-29). «Регуляторные меры по повышению безопасности обработки CAR-T-клеток» . Трансфузионная медицина и гемотерапия . 50 (3): 218–225. doi : 10.1159/000526786 . ISSN 1660-3796 . PMC 10331154 . PMID 37435000 .

[71] Gardner RA, Ceppi F, Rivers J, Annesley C, Summers C, Taraseviciute A, et al. (Декабрь 2019). «Упреждающее смягчение синдрома высвобождения цитокинов CD19 CAR T-клеток без ослабления антилейкемической эффективности» . Кровь . 134 (24): 2149–2158. doi : 10.1182/blood.2019001463 . PMC 6908832 . PMID 31697826 .

[72] Тан А.Х., Винаника Н., Кампана Д (апрель 2020 г.). «Клетки химерного антигена-рецептор-T с цитокиновой нейтрализующей способностью» . Кровь достигает . 4 (7): 1419–1431. doi : 10.1182/BloodAdvances.2019001287 . PMC 7160280 . PMID 32271901 .

[Brudno2016-73] Brudno JN, Kochenderfer JN (июнь 2016 г.). «Токсичность химерных Т -клеток рецептора антигена: распознавание и лечение» . Кровь . 127 (26): 3321–3330. doi : 10.1182/blood-2016-04-703751 . PMC 4929924 . PMID 27207799 .

[74] «Исследование, оценивающее эффективность и безопасность JCAR015 у взрослых B-клеточных острого лимфобластного лейкоза (B-ALL)» . Clinicaltrials.gov . Получено 2018-02-21 .

[75] Черепаха CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, et al. (Июнь 2016 г.). «CD19 CAR-T-клетки определенного CD4+: CD8+ состав у взрослых В-клеток всех пациентов» . Журнал клинических исследований . 126 (6): 2123–2138. doi : 10.1172/jci85309 . PMC 4887159 . PMID 27111235 .

[76] Густ, Джулиан (5 октября 2023 г.). «Паркинсонизм, ассоциированный с Т-клетками BCMA-CAR» . Кровь . 142 (14): 1181–1183. doi : 10.1182/blood.2023021860 . PMID 37796518 . Получено 4 апреля 2024 года .

[Chandran2019-77] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Чандран С.С., Клебанофф Калифорния (июль 2019 г.). «Иммунотерапия раком на основе рецепторов Т-клеток: появляющаяся эффективность и пути устойчивости» . Иммунологические обзоры . 290 (1): 127–147. doi : 10.1111/imr.12772 . PMC 7027847 . PMID 31355495 . Материал был скопирован из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .

[Dotti2014-78] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Дотти Г., Готшалк С., Савольдо Б., Бреннер М.К. (январь 2014 г.). «Разработка и разработка методов лечения с использованием Т-клеток химерного антигена-рецептора» . Иммунологические обзоры . 257 (1): 107–126. doi : 10.1111/imr.12131 . PMC 3874724 . PMID 24329793 .

[:3-79] Jump up to: ^а ^{беременный} Zhang C, Liu J, Zhong JF, Zhang X (2017-06-24). «Инженерные ячейки CA-T» . Биомаркеры исследования . 5 : 22. doi : 10.1186/s40364-017-0102-y . PMC 5482931 . PMID 28652918 .

[80] Балдо Ба (май 2015 г.). «Химерные слитые белки, используемые для терапии: показания, механизмы и безопасность». Безопасность лекарств . 38 (5): 455–479. doi : 10.1007/s40264-015-0285-9 . PMID 25832756 . S2CID 23852865 .

[81] Li N, Fu H, Hewitt SM, Dimitrov DS, Ho M (август 2017 г.). «Терапевтически нацеливание глипикана-2 через однодоменные химерные антиген рецепторы на основе антител и иммунотоксины при нейробластоме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623 - E6631. Bibcode : 2017pnas..114e6623L . doi : 10.1073/pnas.1706055114 . PMC 5559039 . PMID 28739923 .

[:9-82] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Ли, Нэн; Quan, Алекс; Ли, Дэн; Пан, Цзяджия; Рен, Хуа; Хольцель, Джерард; де Вэл, Наталья; Эшворт, Дана; Ни, waiming; Чжоу, Цзин; Маккей, Шон; Хьюитт, Стивен М.; Кахау, Рауль; Хо, Митчелл (2023-04-08). «Перекрытие IgG4 с трансмембранным доменом CD28 улучшает автомобильные Т-клетки на основе VHH, нацеленные на мембрано-дистальный эпитоп GPC1 при раке поджелудочной железы» . Природная связь . 14 (1): 1986. Bibcode : 2023natco..14.1986L . doi : 10.1038/s41467-023-37616-4 . ISSN 2041-1723 . PMC 10082787 . PMID 37031249 .

[:10-83] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Коллури, Аарти; Ли, Дэн; Ли, Нэн; Дуан, Жидзиан; Робертс, Льюис Р.; Хо, Митчелл (2023-02-01). «Т-клетки химерного антигена на основе VH человека, нацеленные на глипикан 3, устраняют опухоли в доклинических моделях ГЦК» . Гепатологическая коммуникация . 7 (2): E0022. doi : 10.1097/hc9.0000000000000022 . ISSN 2471-254X . PMC 9851680 . PMID 36691969 .

[84] Ли, Дэн; Английский, Хейао; Хонг, Джессика; Лян, Тяньючжоу; Мерлино, Гленн; День, хи-пинг; Хо, Митчелл (2022-03-17). «Новая стратегия CAR-T-клеток на основе однодомены, нацеленная на PD-L1, для лечения рака молочной железы и рака печени» . Молекулярная терапия: онколитика . 24 : 849–863. doi : 10.1016/j.omto.2022.02.015 . ISSN 2372-7705 . PMC 8917269 . PMID 35317524 .

[Hudecek2015-85] Hudecek M, Sommermeyer D, Kosasih PL, Silva-Benedict A, Liu L, Rader C, et al. (Февраль 2015 г.). «Неизвещающий внеклеточный спейсер -домен химерных антиген -рецепторов является решающим для противоопухолевой активности in vivo» . Раковая иммунология исследования . 3 (2): 125–135. doi : 10.1158/2326-6066.cir-14-0127 . PMC 4692801 . PMID 25212991 .

[Qin2017-86] Цинь Л., Лай Й, Чжао Р., Вей Х, Вэн Дж, Лай П. и др. (Март 2017). «Включение домена шарнира улучшает расширение Т -клеток химерного антигена рецептора» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 68. doi : 10.1186/s13045-017-0437-8 . PMC 5347831 . PMID 28288656 .

[87] Bridgeman JS, Hawkins RE, Bagley S, Blaylock M, Holland M, Gilham De (июнь 2010 г.). «Оптимальный ответ антигена химерных антиген рецепторов, несущих трансмембранную домен CD3ZETA, зависит от включения рецептора в эндогенный комплекс TCR/CD3» . Журнал иммунологии . 184 (12): 6938–6949. doi : 10.4049/jimmunol.0901766 . PMID 20483753 .

[jcancer-88] Casucci M, Bondanza A (2011). «Генная терапия самоубийства для повышения безопасности химерных Т-лимфоцитов с рецептором антигена» . Журнал рака . 2 : 378–382. doi : 10.7150/jca.2.378 . PMC 3133962 . PMID 21750689 .

[news-89] «Лечение от рака? Как терапия CAR-T революционизирует онкологию» (пресс-релиз). Labiotech. 8 марта 2018 года . Получено 19 апреля 2018 года .

[90] Choe JH, Williams JZ, Lim WA (2020). «Инженерные Т-клетки для лечения рака: конвергенция иммуноонкологии и синтетической биологии» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 121–139. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033657 .

[91] Чо Дж.Х., Коллинз Дж.Дж., Вонг WW (май 2018). «Универсальные химерные рецепторы антигена для мультиплексного и логического контроля ответов Т -клеток» . Клетка . 173 (6): 1426–1438.e11. doi : 10.1016/j.cell.2018.03.038 . PMC 5984158 . PMID 29706540 .

[92] Technology SMDC . Архивированный 2016-03-27 в машине Wayback Endocyte

[93] «Эндоцит объявляет перспективные доклинические данные для применения технологии SMDC при терапии автомобильной Т-клеток в поздних рефератах на ежегодном собрании Американской ассоциации по исследованиям рака (AACR) 2016 года» (пресс-релиз). Эндоцит. 19 апреля 2016 года. Архивировано с оригинала 30 июля 2017 года . Получено 20 декабря 2017 года .

[94] Kueberuwa G, Kalaitsidou M, Chadle E, Hawkins RE, Gilham De (март 2018 г.). «CD19 CAR T-клетки, экспрессирующие лимфому IL-12 у мышей с полностью лимфореплете посредством индукции иммунитета хозяина» . Молекулярная терапия: онколитика . 8 : 41–51. doi : 10.1016/j.omto.2017.12.003 . PMC 5772011 . PMID 29367945 .

[95] Chmielewski M, Abken H (2015). «Грузовики: четвертое поколение автомобилей». Экспертное мнение о биологической терапии . 15 (8): 1145–1154. doi : 10.1517/14712598.2015.1046430 . PMID 25985798 . S2CID 42535203 .

[Zhang-96] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Чжан Э, Сюй Х (январь 2017 г.). «Новое понимание химерных антигеновых рецепторных Т-клеток для иммунотерапии рака» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 1. DOI : 10.1186/S13045-016-0379-6 . PMC 5210295 . PMID 28049484 .

[97] Bonini C, Ferrari G, Verzeletti S, Servida P, Zappone E, Ruggieri L, et al. (Июнь 1997 г.). «Передача генов HSV-TK в донорские лимфоциты для контроля аллогенной трансплантации против лежакемии». Наука . 276 (5319): 1719–1724. doi : 10.1126/science.276.5319.1719 . PMID 9180086 .

[98] Quintarelli C, Vera JF, Savoldo B, Giordano Attianese GM, Pule M, Foster AE, et al. (Октябрь 2007 г.). «Коэкспрессия генов цитокинов и самоубийств для повышения активности и безопасности опухоли-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов» . Кровь . 110 (8): 2793–2802. doi : 10.1182/blood-2007-02-072843 . PMC 2018664 . PMID 17638856 .

[99] Ридделл С.Р., Эллиотт М., Левинсон Д.А., Гилберт М.Дж., Уилсон Л., Мэнли С.А. и др. (Февраль 1996 г.). «Опосредованное Т-клетками отторжение генов-модифицированных ВИЧ-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов у пациентов с ВИЧ-инфицированными». Природная медицина . 2 (2): 216–223. doi : 10.1038/nm0296-216 . PMID 8574968 . S2CID 35503876 .

[100] Maher J, Brentjens RJ, Gunset G, Rivière I, Sadelain M (январь 2002 г.). «Цитотоксичность и пролиферация Т-лимфоцитов человека, направленные одним химерным рецептором TCRZETA /CD28» . Nature Biotechnology . 20 (1): 70–75. doi : 10.1038/nbt0102-70 . PMID 11753365 . S2CID 20302096 .

[101] Wilkie S, Van Schalkwyk MC, Hobbs S, Davies DM, Van Der Stegen SJ, Pereira AC, et al. (Октябрь 2012 г.). «Двойное нацеливание на ERBB2 и MUC1 при раке молочной железы с использованием химерных антиген -рецепторов, разработанных для обеспечения дополнительной передачи сигналов». Журнал клинической иммунологии . 32 (5): 1059–1070. doi : 10.1007/s10875-012-9689-9 . PMID 22526592 . S2CID 17660404 .

[102] Wu CY, Roybal KT, Puchner EM, Onuffer J, Lim WA (октябрь 2015 г.). «Дистанционный контроль терапевтических Т-клеток через небольшой молекула химерный рецептор» . Наука . 350 (6258): AAB4077. Bibcode : 2015sci ... 350.4077W . doi : 10.1126/science.aab4077 . PMC 4721629 . PMID 26405231 .

[103] Франкель С.Р., Баеерле П.А. (июнь 2013 г.). «Нацеливание Т -клеток на опухолевые клетки с использованием биспецифических антител». Современное мнение о химической биологии . 17 (3): 385–392. doi : 10.1016/j.cbpa.2013.03.029 . PMID 23623807 .

[104] Sun LL, Ellerman D, Mathieu M, Hristopoulos M, Chen X, Li Y, et al. (Май 2015). «Анти-CD20/CD3-T-клеток-зависимое антитело к лечению злокачественных новообразований B-клеток». Научная трансляционная медицина . 7 (287): 287RA70. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa4802 . PMID 25972002 . S2CID 24939667 .

[105] Kim CH, Axup JY, Lawson BR, Yun H, Tardif V, Choi Sh, et al. (Октябрь 2013). «Биспецифичные малые молекулы-антитело конъюгат, нацеленные на рак предстательной железы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (44): 17796–17801. Bibcode : 2013pnas..11017796K . doi : 10.1073/pnas.1316026110 . PMC 3816437 . PMID 24127589 .

[:6-106] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Lyman GH, Nguyen A, Snyder S, Gitlin M, Chung KC (апрель 2020 г.). «Экономическая оценка химерной Т-клеточной терапии химерным антигеном по месту ухода среди пациентов с рецидивирующей или рефрактерной большой В-клеточной лимфомой» . Джама сеть открыта . 3 (4): E202072. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2020.2072 . PMC 7136832 . PMID 32250433 .

[107] Смит, Тайрел Т.; Стефан, Сиркка Б.; Моффетт, Хауэлл Ф.; McKnight, Laura E.; Джи, Вейханг; Рейман, Диана; Бонагофски, Эмми; Wohlfahrt, Martin E.; Пиллай, Смита Пс; Стефан, Матиас Т. (2017-04-17). «Программирование in situ специфичных для лейкемии Т-клеток с использованием синтетических наноносителей ДНК» . Природная нанотехнология . 12 (8): 813–820. doi : 10.1038/nnano.2017.57 . ISSN 1748-3387 . PMC 5646367 . PMID 28416815 .

[108] Агарвал, Шивани; Вейднер, Татжана; Thalheimer, Frederic B.; Буххольц, Кристиан Дж. (2019-10-10). « In vivo, генерируемые человеческими автомобильными Т -клетками, уничтожают опухолевые клетки» . Онкоиммунология . 8 (12): E1671761. doi : 10.1080/2162402X.2019.1671761 . ISSN 2162-402X . PMC 6844313 . PMID 31741773 .

[109] Агарвалла, Прита; Upeageike, edkan a.; Ан, Сара; Фролих, Кристен А.; Янссон, Антон; Лиглер, Фрэнсис С.; Дотти, Джанпиетро; Брудо, Евгения (2022-03-24). "Биоинтурктивные имплантируемые каркасы для быстрого изготовления и выпуска CAR-T CAR-T CAR-T " Nature Biotechnology 40 (8): 1250–1258. Doi : 10.1038/s41587-022-01245- x ISSN 1087-0 PMC 9376243 35332339PMID

[110] Гассеми, нация; Лидер, Джозеф С.; Нуньес-Круз, Селена; Патель, Джай; Леферович, Джон; Pinzone, Marilia; Шен, Фэн; Камминс, Кэтрин Д.; Плеса, Габриэла; Канту, Вито Адриан; Редди, Шантан; Бушман, Фредерик Д.; Джилл, Саар I.; О'Доэрти, Уна; О'Коннор, Родди С. (февраль 2022 г.). «Быстрое изготовление неактивированных потенциальных автомобильных Т-клеток » Природная биомедицинская инженерия 6 (2): 118–1 Doi : 10.1038/ s41551-021-00842-6 ISSN 2157-846X 8860360PMC 35190680PMID

[111] Ледфорд, Хайди (2023-12-20). «Клетки CAR-T, борьба с раком, можно сделать внутри тела с вирусной инъекцией» . Природа . 625 (7994): 225–226. doi : 10.1038/d41586-023-03969-5 . PMID 38129613 .

[112] Чакраборти, Самик; Ты, Хуан; Ван, Херуи; Солнце, Митчелл; Чжан, япинг; Санг, Сюэю; Чжуан, Чжэнпинг (2023-10-23). «Применение рецепторов, подобных Toll, (TLR) и их агонистов в вакцинах против рака и иммунотерапии» . Границы в иммунологии . 14 doi : 10.3389/fimmu.2023.1227833 . ISSN 1664-3224 . PMC 10626551 . PMID 37936697 .

[113] Миколич, Вероника; Пантович-Жалиг, Джелика; Маленшек, Шпела; Север, Матджаз; Лейншек, Дуско; Джерала, Роман (июнь 2024 г.). «Toll-подобные рецептор 4 домены активации подписания способствуют функции CAR T-клеток против солидных опухолей» . Молекулярная терапия: онкология . 32 (2): 200815. DOI : 10.1016/j.omton.2024.200815 . ISSN 2950-3299 . PMC 11152746 . PMID 38840781 .

[114] Чен, Сюэ; Чжан, Юньсиао; Фу, Яо (2022-06-01). «Критическая роль сигнальной передачи сигналов, похожей на рецептор, при иммунотерапии рака» . Лекарство в обнаружении лекарств . 14 : 100122. DOI : 10.1016/j.medidd.2022.100122 . ISSN 2590-0986 .

[115] Ву, Лин; Брзоск, Джоанна; Смерть кровати, преитация; Вэй, Цяньру; Ко, Клара Кт; Онг, июнь Сюй Хуи; Ву, Лян-Зе; Тан, Цзя Чи; Чуа, Йен Леонг; Яп, Цзявей; Песня, Юань; Тан, Вивиан Цзя Йи; Олово, Трисцилла YY; Лай, Джунинун; Макари, Пол А. (2023-02-21). "Активация клеток CD28-CAR-T с помощью передачи сигналов Fyn Kinase Сотовые отчеты. Лекарство . 4 (2): 100917. DOI : 10.1016/j.xcrm . ISSN 2666-3791 . PMC 9975250 . PMID 3696897 .

[116] Ван, Enxiu; Ван, Лян-Чуан; Цай, Чинг-Йи; Bhoj, Vijay; Гершенсон, Зак; Луна, Эдмунд; Ньюик, Хенг; Солнце, Цзин; Ло, Альберт; Барадет, Тимоти; Фельдман, Майкл Д.; Барретт, Дэвид; ПУРЕ, Эллен; Альблда, Стивен; Милоне, Майкл С. (июль 2015 г.). «Генерация мощных Т-клеточных иммунотерапии для рака с использованием многоченовых, химерных иммунорецепторов на основе DAP12» . Раковая иммунология исследования . 3 (7): 815–826. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0054 . ISSN 2326-6066 . PMC 4490943 . PMID 25941351 .

[117] «Первое исследование в человеке для оценки терапии T-клеток Kir-Car в MSLN+ твердых опухолях» . Cgtlive ™ . 2022-09-25 . Получено 2024-06-05 .

[118] «152. Химерный рецептор антигена (CARS), основанный на убийственном иммуноглобулиноподобном рецепторе (KIR), запускает надежную цитотоксическую активность в твердых опухолях» . Молекулярная терапия . 22 : S57. Май 2014. DOI : 10.1016/S1525-0016 (16) 35165-6 . ISSN 1525-0016 .

[119] Сюй, июнь; Нуньес-Круз, Селена; Leferovich, John M.; Гулендран, Гаятри; Чжан, Чун; Yucel, Nora D.; Блэр, Меган С.; Стэнли, Уильям С.; Джонсон, Лора А.; Siegel, Don L.; Милоне, Майкл С. (2024-03-22). «Аннотация 6332: оценка взаимосвязи аффинности, функциональной авидности и потенции in vivo в Т-клетках KIR-CAR» . РАНКА . 84 (6_Supplement): 6332. DOI : 10.1158/1538-7445.AM2024-6332 . ISSN 1538-7445 .

[120] Принзинг, Брук; Шрайнер, Патрик; Белл, Мэтью; Фанат, yiping; КРЕНЦИУТ, ГИДРЕ; Готшалк, Стивен (2020-11-05). «Передача сигналов MyD88/CD40 сохраняет автомобильные Т -клетки в менее дифференцированном состоянии» . JCI Insight . 5 (21): E136093, 136093. DOI : 10.1172/jci.insight.136093 . ISSN 2379-3708 . PMC 7710311 . PMID 33148882 .

[121] Коллинсон-Пауц, Мэтью Р.; Чанг, Вэй-Чун; Лу, Ан; Халил, Мариам; Crisostomo, Jeannette W.; Лин, Пей-Йи; Махендравада, Аруна; Shinners, Nicholas P.; Брандт, Мэри Э.; Чжан, Мин; Дуонг, Милинх; Бэйл, Дж. Анри; Славин, Кевин М.; Спенсер, Дэвид М.; Фостер, Аарон Э. (сентябрь 2019 г.). «Конститутивно активная костимуляция MyD88/CD40 усиливает расширение и эффективность химерных Т -клеток рецептора антигена, нацеленных на гематологические злокачественные новообразования» . Лейкемия . 33 (9): 2195–2207. doi : 10.1038/s41375-019-0417-9 . ISSN 1476-5551 . PMC 6756044 . PMID 30816327 .

[122] «Память решения о Т-клеточной терапии химерного антигена (CAR) для рака (CAG-00451N)» . www.cms.gov . Получено 2021-03-22 .

[123] «Т -клеточная терапия автомобиля: обновление о покрытии и возмещении - hematology.org» . www.hematology.org . Архивировано из оригинала 2022-01-24 . Получено 2021-03-22 .

[124] Fiorenza S, Ritchie DS, Ramsey SD, Turtle CJ, Roth Ja (сентябрь 2020 г.). «Ценность и доступность автомобильной Т-клеточной терапии в Соединенных Штатах». Трансплантация костного мозга . 55 (9): 1706–1715. doi : 10.1038/s41409-020-0956-8 . PMID 32474570 . S2CID 218987876 .

[125] Eder M (25 ноября 2021 года). «В каких странах доступна терапия автомобильной Т-клеток ? Получено 13 мая 2022 года .

[126] «Anvisa одобряет передовую терапию продукт для лечения рака » . Национальное агентство здравоохранения - Анвиса (на бразильском португальском). 2022-02-23 . Получено 2022-06-07 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 62 ]

[ 63 ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

[ 67 ]

[ 68 ]

[ 69 ]

[ 70 ]

[ 71 ]

[ 72 ]

[ 73 ]

[ 74 ]

[ 75 ]

[ 76 ]

[ 77 ]

[ 78 ]

[ 79 ]

[ 80 ]

[ 81 ]

[ 82 ]

[ 83 ]

[ 84 ]

[ 85 ]

[ 86 ]

[ 87 ]

[ 88 ]

[ 89 ]

[ 90 ]

[ 91 ]

[ 92 ]

[ 93 ]

[ 94 ]

[ 95 ]

[ 96 ]

[ 97 ]

[ 98 ]

[ 99 ]

[ 100 ]