Титаноцен Y

Титаноцен Y, также известный как дихлорид бис[( п -метоксибензил)циклопентадиенил]титана(IV) или дихлоридобис(η ⁵-( п -метоксибензил)циклопентадиенил)титан представляет собой титанорганическое соединение , которое исследовалось на предмет использования в качестве противоракового препарата. ^{[ 1 ]}

Открытие

Титаноцена дихлорид считается потенциальным противораковым препаратом. ^{[ 2 ]} с конца 1970-х годов. После того, как с этим соединением были проведены первоначальные клинические испытания против рака молочной железы и почечно-клеточного рака, ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} начался поиск улучшенных производных. ^{[ 5 ]} В частности, липофильные производные дихлорида титаноцена, полученные из фульвенов. ^{[ 6 ]} были синтезированы в структурном разнообразии, что привело к разработке дихлорида бис[( п -метоксибензил)циклопентадиенил]титан(IV), ^{[ 1 ]} который стал более известен в литературе под тривиальным названием Titanocene Y.

Механизм действия

Титаноцен Y — цитотоксический препарат, индуцирующий апоптоз. ^{[ 7 ]} и антиангиогенный ^{[ 8 ]} Кандидат в лекарство против почечно-клеточного рака и других солидных опухолей. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Соединение избирательно транспортируется через сывороточный альбумин в раковые клетки. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} и воздействует на их ДНК, прочно координируясь с фосфатными группами. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} Кроме того, титаноцен Y способен индуцировать апоптоз через путь рецептора FAS. ^{[ 15 ]} Очень обнадеживает тот факт, что титаноцен Y разрушает резистентность к платине в клетках рака толстой кишки и легких человека. ^{[ 16 ]} что может сделать его привлекательным в качестве цитотоксического компонента будущих методов лечения рака 2-й или 3-й линии.

Тестирование на животных

Титаноцен Y был тщательно протестирован in vivo ; он показал многообещающие результаты против ксенотрансплантированной эпидермоидной карциномы человека. ^{[ 17 ]} и рак простаты, ^{[ 18 ]} в то время как лучшие результаты достигаются при использовании груди ^{[ 19 ]} и почечно-клеточный рак. ^{[ 20 ]} Титаноцен Y можно давать мышам в высоких дозах, и он обычно проявляет легкую токсичность в виде диареи. Титаноцен Y не защищен патентом, и поэтому ему будет полезно некоммерческое спонсорство для разработки его в качестве кандидата на цитотоксический препарат для лечения распространенного почечно-клеточного рака – области, нуждающейся в более эффективных методах лечения.

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Суини Нью-Джерси, Мендоса О, Мюллер-Бунц Х, Пампилон С, Реманн Ф.Дж., Штрофельдт К., Таке М (2005). «Новые бензилзамещенные титаноценовые противораковые препараты». Журнал металлоорганической химии . 690 (21–22): 4537–4544. doi : 10.1016/j.jorganchem.2005.06.039 .
^ Кёпф Х, Кёпф-Майер П (1979). «Дихлорид титаноцена - первый металлоцен с канцеростатической активностью». Энджью. хим. Межд. Эд. англ . 18 (6): 477–478. дои : 10.1002/anie.197904771 . ПМИД 111586 .
^ Крегер Н., Клееберг УР, Мросс К., Эдлер Л., Хоссфельд Д.К. (2000). «Фаза II клинического исследования дихлорида титаноцена у пациентов с метастатическим раком молочной железы». Онкология . 23 (1): 60–62. дои : 10.1159/000027075 . S2CID 72817279 .
^ Люммен Г., Сперлинг Х., Лубольдт Х., Отто Т., Руббен Х. (1998). «Фаза II исследования дихлорида титаноцена при распространенной почечно-клеточной карциноме». Химиотерапия рака. Фармакол . 42 (5): 415–417. дои : 10.1007/s002800050838 . ПМИД 9771957 . S2CID 2724249 .
^ Аллен О.Р., Кролл Л., Готт А.Л., Нокс Р.Дж., Макгоуэн ПК (2004). «Функционализированные циклопентадиенил-титанметаллоорганические соединения как новые противоопухолевые препараты». Металлоорганические соединения . 23 (2): 288–292. дои : 10.1021/om030403i .
^ Штрофельдт К., Таке М. (2008). «Биоорганометаллические противораковые препараты на основе фульвена». Chem Soc Rev. 37 (6): 1174–1187. дои : 10.1039/b707310k . ПМИД 18497930 .
^ О'Коннор К., Гилл С., Тэк М., Реманн Ф.Дж., Штрофельдт К., Суини Н., Фитцпатрик Дж.М., Уотсон Р.В. (2006). «Новые титаноценовые противораковые препараты и их влияние на апоптоз и путь апоптоза в клетках рака простаты». Апоптоз . 11 (7): 1205–1214. дои : 10.1007/s10495-006-6796-1 . ПМИД 16699961 . S2CID 31009957 .
^ Вебер Х., Клаффи Дж., Хоган М., Пампилон С., Таке М. (2008). «Анализ титаноценов в анализе клеточного ангиогенеза на основе сфероидов». Токсикол in vitro . 22 (2): 531–534. дои : 10.1016/j.tiv.2007.09.014 . ПМИД 17981007 .
^ Келтер Дж., Суини Нью-Джерси, Штрофельдт К., Фибиг Х.Х., Тэк М. (2005). «Исследование противоопухолевой активности in vitro мостиковых и немостиковых бензилзамещенных титаноценов». Противораковые препараты . 16 (10): 1091–1098. дои : 10.1097/00001813-200511000-00008 . ПМИД 16222151 . S2CID 44409481 .
^ Обершмидт О, Ханауске А.Р., Пампилон С., Суини Н.Дж., Штрофельдт К., Таке М. (2007). «Антипролиферативная активность титаноцена Y в отношении опухолевых колониеобразующих единиц». Противораковые препараты . 18 (3): 317–321. дои : 10.1097/CAD.0b013e3280115f86 . ПМИД 17264765 . S2CID 22670179 .
^ Весьер А., Пламон М.А., Кабестен С., Клаффи Дж., Дикманн С., Хоган М., Мюллер-Бунц Х., Штрофельдт К., Таке М. (2009). «Пролиферативные и антипролиферативные эффекты металлоценовых противораковых препаратов на основе титана и железа». Журнал металлоорганической химии . 694 (6): 874–879. дои : 10.1016/j.jorganchem.2008.11.071 .
^ Лалли Дж., Дили А., Хакенберг Ф., Куинн С.Дж., Тэк М. (2013). «Титаноцен Y - транспорт и нацеливание кандидата на противораковое лекарство». Письма о дизайне и открытии лекарств . 10 (8): 675–682. дои : 10.2174/15701808113100890027 .
^ Таке М (2008). «Взаимодействие титаноцена Y с двухцепочечной ДНК: вычислительное исследование». Письма о дизайне и открытии лекарств . 5 (5): 332–335. дои : 10.2174/157018008784912036 .
^ Эркслебен А., Клаффи Дж., Таке М. (2010). «Исследования связывания и гидролиза противоопухолевого дихлорида титаноцена и титаноцена Y с диэфирами фосфатов». Дж. Неорг. Биохим . 104 (4): 390–396. дои : 10.1016/j.jinorgbio.2009.11.010 . ПМИД 20036426 .
^ Катер Л., Клаффи Дж., Хоган М., Джесси П., Катер Б., Штраус С., Тэк М., Прокоп А. (2012). «Роль внутреннего пути FAS в апоптозе титаноцена Y: механизм преодоления множественной лекарственной устойчивости в клетках злокачественного лейкоза». Токсикол in vitro . 26 (1): 119–124. дои : 10.1016/j.tiv.2011.09.010 . ПМИД 21986259 .
^ Хильгер А., Алекс Д., Дили А., Глисон Б., Тэк М., Ральф (2011). «Титаноцен Y и ванадоцен Y: цитотоксические и ДНК-нацеленные противораковые препараты, разрушающие резистентность к платине». Письма о дизайне и открытии лекарств . 8 (10): 904–910. дои : 10.2174/157018011797655241 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Бэннон Дж.Х., Фихтнер И., О'Нил А., Пампилон С., Суини Н.Дж., Штрофельдт К., Уотсон Р.В., Тэк М., МакГи М.М. (2007). «Замещенные титаноцены индуцируют каспазозависимый апоптоз в клетках эпидермоидной карциномы человека in vitro и проявляют противоопухолевую активность in vivo» . Бр. Дж. Рак . 97 (9): 1234–1241. дои : 10.1038/sj.bjc.6604021 . ПМК 2360460 . ПМИД 17923871 .
^ Даулинг С.М., Клаффи Дж., Кафф С., Фихтнер И., Пампилон С., Суини Н.Дж., Штрофельдт К., Уотсон Р.В., Тэк М. (2008). «Противоопухолевая активность титаноцена Y в ксенотрансплантированных опухолях PC3 у мышей». Письма о дизайне и открытии лекарств . 5 (2): 141–144. дои : 10.2174/157018008783928463 .
^ Бекхове П., Обершмидт О, Ханауске А.Р., Пампилон С., Ширмахер В., Суини Н.Дж., Штрофельдт К., Таке М. (2007). «Противоопухолевая активность титаноцена Y против свежеэксплантированных опухолевых клеток молочной железы человека и ксенотрансплантированных опухолей MCF-7 у мышей». Противораковые препараты . 18 (3): 311–315. дои : 10.1097/CAD.0b013e328010a6f7 . ПМИД 17264764 . S2CID 42898975 .
^ Фихтнер И., Пампилон С., Суини Нью-Джерси, Штрофельдт К., Таке М. (2006). «Противоопухолевая активность титаноцена Y в ксенотрансплантированных опухолях CAKI-1 у мышей». Противораковые препараты . 17 (3): 333–336. дои : 10.1097/00001813-200603000-00012 . ПМИД 16520662 . S2CID 45195878 .

Внешние ссылки

Титаноцен Y в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[Sweeney_2005-1] Перейти обратно: ^а ^б Суини Нью-Джерси, Мендоса О, Мюллер-Бунц Х, Пампилон С, Реманн Ф.Дж., Штрофельдт К., Таке М (2005). «Новые бензилзамещенные титаноценовые противораковые препараты». Журнал металлоорганической химии . 690 (21–22): 4537–4544. doi : 10.1016/j.jorganchem.2005.06.039 .

[pmid111586-2] Кёпф Х, Кёпф-Майер П (1979). «Дихлорид титаноцена - первый металлоцен с канцеростатической активностью». Энджью. хим. Межд. Эд. англ . 18 (6): 477–478. дои : 10.1002/anie.197904771 . ПМИД 111586 .

[Kröger_2000-3] Крегер Н., Клееберг УР, Мросс К., Эдлер Л., Хоссфельд Д.К. (2000). «Фаза II клинического исследования дихлорида титаноцена у пациентов с метастатическим раком молочной железы». Онкология . 23 (1): 60–62. дои : 10.1159/000027075 . S2CID 72817279 .

[pmid9771957-4] Люммен Г., Сперлинг Х., Лубольдт Х., Отто Т., Руббен Х. (1998). «Фаза II исследования дихлорида титаноцена при распространенной почечно-клеточной карциноме». Химиотерапия рака. Фармакол . 42 (5): 415–417. дои : 10.1007/s002800050838 . ПМИД 9771957 . S2CID 2724249 .

[Allen_2004-5] Аллен О.Р., Кролл Л., Готт А.Л., Нокс Р.Дж., Макгоуэн ПК (2004). «Функционализированные циклопентадиенил-титанметаллоорганические соединения как новые противоопухолевые препараты». Металлоорганические соединения . 23 (2): 288–292. дои : 10.1021/om030403i .

[pmid18497930-6] Штрофельдт К., Таке М. (2008). «Биоорганометаллические противораковые препараты на основе фульвена». Chem Soc Rev. 37 (6): 1174–1187. дои : 10.1039/b707310k . ПМИД 18497930 .

[pmid16699961-7] О'Коннор К., Гилл С., Тэк М., Реманн Ф.Дж., Штрофельдт К., Суини Н., Фитцпатрик Дж.М., Уотсон Р.В. (2006). «Новые титаноценовые противораковые препараты и их влияние на апоптоз и путь апоптоза в клетках рака простаты». Апоптоз . 11 (7): 1205–1214. дои : 10.1007/s10495-006-6796-1 . ПМИД 16699961 . S2CID 31009957 .

[pmid17981007-8] Вебер Х., Клаффи Дж., Хоган М., Пампилон С., Таке М. (2008). «Анализ титаноценов в анализе клеточного ангиогенеза на основе сфероидов». Токсикол in vitro . 22 (2): 531–534. дои : 10.1016/j.tiv.2007.09.014 . ПМИД 17981007 .

[pmid16222151-9] Келтер Дж., Суини Нью-Джерси, Штрофельдт К., Фибиг Х.Х., Тэк М. (2005). «Исследование противоопухолевой активности in vitro мостиковых и немостиковых бензилзамещенных титаноценов». Противораковые препараты . 16 (10): 1091–1098. дои : 10.1097/00001813-200511000-00008 . ПМИД 16222151 . S2CID 44409481 .

[pmid17264765-10] Обершмидт О, Ханауске А.Р., Пампилон С., Суини Н.Дж., Штрофельдт К., Таке М. (2007). «Антипролиферативная активность титаноцена Y в отношении опухолевых колониеобразующих единиц». Противораковые препараты . 18 (3): 317–321. дои : 10.1097/CAD.0b013e3280115f86 . ПМИД 17264765 . S2CID 22670179 .

[Vessières_2009-11] Весьер А., Пламон М.А., Кабестен С., Клаффи Дж., Дикманн С., Хоган М., Мюллер-Бунц Х., Штрофельдт К., Таке М. (2009). «Пролиферативные и антипролиферативные эффекты металлоценовых противораковых препаратов на основе титана и железа». Журнал металлоорганической химии . 694 (6): 874–879. дои : 10.1016/j.jorganchem.2008.11.071 .

[12] Лалли Дж., Дили А., Хакенберг Ф., Куинн С.Дж., Тэк М. (2013). «Титаноцен Y - транспорт и нацеливание кандидата на противораковое лекарство». Письма о дизайне и открытии лекарств . 10 (8): 675–682. дои : 10.2174/15701808113100890027 .

[Tacke_2008-13] Таке М (2008). «Взаимодействие титаноцена Y с двухцепочечной ДНК: вычислительное исследование». Письма о дизайне и открытии лекарств . 5 (5): 332–335. дои : 10.2174/157018008784912036 .

[pmid20036426-14] Эркслебен А., Клаффи Дж., Таке М. (2010). «Исследования связывания и гидролиза противоопухолевого дихлорида титаноцена и титаноцена Y с диэфирами фосфатов». Дж. Неорг. Биохим . 104 (4): 390–396. дои : 10.1016/j.jinorgbio.2009.11.010 . ПМИД 20036426 .

[pmid21986259-15] Катер Л., Клаффи Дж., Хоган М., Джесси П., Катер Б., Штраус С., Тэк М., Прокоп А. (2012). «Роль внутреннего пути FAS в апоптозе титаноцена Y: механизм преодоления множественной лекарственной устойчивости в клетках злокачественного лейкоза». Токсикол in vitro . 26 (1): 119–124. дои : 10.1016/j.tiv.2011.09.010 . ПМИД 21986259 .

[Hilger_2011-16] Хильгер А., Алекс Д., Дили А., Глисон Б., Тэк М., Ральф (2011). «Титаноцен Y и ванадоцен Y: цитотоксические и ДНК-нацеленные противораковые препараты, разрушающие резистентность к платине». Письма о дизайне и открытии лекарств . 8 (10): 904–910. дои : 10.2174/157018011797655241 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[pmid17923871-17] Бэннон Дж.Х., Фихтнер И., О'Нил А., Пампилон С., Суини Н.Дж., Штрофельдт К., Уотсон Р.В., Тэк М., МакГи М.М. (2007). «Замещенные титаноцены индуцируют каспазозависимый апоптоз в клетках эпидермоидной карциномы человека in vitro и проявляют противоопухолевую активность in vivo» . Бр. Дж. Рак . 97 (9): 1234–1241. дои : 10.1038/sj.bjc.6604021 . ПМК 2360460 . ПМИД 17923871 .

[Dowling_2008-18] Даулинг С.М., Клаффи Дж., Кафф С., Фихтнер И., Пампилон С., Суини Н.Дж., Штрофельдт К., Уотсон Р.В., Тэк М. (2008). «Противоопухолевая активность титаноцена Y в ксенотрансплантированных опухолях PC3 у мышей». Письма о дизайне и открытии лекарств . 5 (2): 141–144. дои : 10.2174/157018008783928463 .

[pmid17264764-19] Бекхове П., Обершмидт О, Ханауске А.Р., Пампилон С., Ширмахер В., Суини Н.Дж., Штрофельдт К., Таке М. (2007). «Противоопухолевая активность титаноцена Y против свежеэксплантированных опухолевых клеток молочной железы человека и ксенотрансплантированных опухолей MCF-7 у мышей». Противораковые препараты . 18 (3): 311–315. дои : 10.1097/CAD.0b013e328010a6f7 . ПМИД 17264764 . S2CID 42898975 .

[pmid16520662-20] Фихтнер И., Пампилон С., Суини Нью-Джерси, Штрофельдт К., Таке М. (2006). «Противоопухолевая активность титаноцена Y в ксенотрансплантированных опухолях CAKI-1 у мышей». Противораковые препараты . 17 (3): 333–336. дои : 10.1097/00001813-200603000-00012 . ПМИД 16520662 . S2CID 45195878 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]