Сшитый пептид
представляет Сшитый пептид собой модифицированный пептид ( пептидомиметик класса А ), обычно имеющий альфа-спиральную конформацию. [ 2 ] который ограничен синтетической скобой («скобой»). [ 3 ] Штапель образуется за счет ковалентной связи между двумя боковыми цепями аминокислот , образуя пептидный макроцикл. Вообще говоря, скобы относятся к ковалентной связи двух ранее независимых объектов. Пептиды с множеством тандемных скобок иногда называют сшитыми пептидами . [ 4 ] [ 5 ] Среди других применений сшивание пептидов особенно используется для улучшения фармакологической эффективности пептидов. [ 5 ]
Введение
[ редактировать ]Двумя основными классами терапевтических средств являются малые молекулы и белковые препараты . Разработке размер низкомолекулярных ингибиторов белок-белковых взаимодействий препятствуют такие проблемы, как общее отсутствие исходных точек низкомолекулярных соединений для разработки лекарств, типичная плоскостность границы раздела, сложность различения реального связывания от искусственного и и характер типичных библиотек малых молекул. [ 6 ] Между тем, белковые препараты, лишенные этих проблем, сталкиваются с другой проблемой — плохим проникновением в клетки из-за недостаточной способности диффундировать через клеточную мембрану . Кроме того, белки и пептиды часто подвергаются протеолитической деградации in vivo или если они проникают в клетку. Кроме того, небольшие пептиды (такие как одиночные альфа-спирали или α-спирали ) могут терять спиральность в растворе из-за энтропийных факторов, что снижает аффинность связывания . [ 5 ]
α-Спирали представляют собой наиболее распространенную вторичную структуру белка и играют ключевую роль в обеспечении многих белок-белковых взаимодействий (PPI), выступая в качестве мотивов узнавания. [ 7 ] ИПП часто неправильно регулируются при заболеваниях, что дает долгосрочный стимул для создания альфа-спиральных пептидов для ингибирования ИПП при болезненных состояниях для клинических применений, а также для фундаментальных научных приложений. Введение синтетической скобки (скоба) помогает зафиксировать пептид в определенной конформации, снижая конформационную энтропию . Этот подход может повысить сродство к мишени, увеличить проникновение в клетки и защитить от протеолитической деградации. [ 5 ] [ 8 ] Для ограничения α-спиралей использовались различные стратегии, включая методы нековалентной и ковалентной стабилизации; однако было показано, что полностью углеводородная ковалентная связь, называемая пептидным штапелем, обладает улучшенной стабильностью и проницаемостью клеток, что делает эту стратегию стабилизации особенно актуальной для клинического применения. [ 9 ]
Изобретение
[ редактировать ]
Скобки, синтезированные с использованием метатезиса с замыканием кольца (RCM), являются обычным явлением. [ 8 ] Этот вариант метатезиса олефинов и его применение к сшитым пептидам был разработан нобелевским лауреатом Робертом Х. Граббсом и Хелен Блэквелл в конце 1990-х годов, которые использовали катализатор Граббса для сшивания остатков O -аллилсерина в ковалентную связь. [ 10 ] В 2000 году Грегори Вердин и его коллеги сообщили о первом синтезе полностью углеводородной поперечной связи для стабилизации α-спирали пептида, сочетая принципы RCM с α,α-замещением хирального углерода аминокислоты и синтезом пептидов на смоле. [ 11 ] [ 12 ] В сотрудничестве с Эдвардом Тейлором из Принстонского университета Лорен Валенски, которая тогда работала постдоком в лаборатории Вердина, впоследствии продемонстрировала, что сшивание пептидов BH3 позволяет синтетическим пептидам сохранять свою α-спиральную конформацию, дополнительно продемонстрировав, что эти пептиды поглощаются раковые клетки и связывали их физиологические мишени семейства BCL-2, что коррелировало с индукцией гибели клеток. [ 13 ] Было обнаружено, что пептиды обходят проблему мембранной диффузии, пересекая мембрану посредством активного эндосомального поглощения, в результате чего пептиды откладываются внутри клетки. [ 14 ] С момента этого первого доказательства принципа технология сшивания пептидов была применена к многочисленным пептидным матрицам, что позволило изучать многие другие ИПП с использованием сшитых пептидов, включая мишени рака, такие как р53, [ 15 ] MCL-1 BH3, [ 16 ] [ 17 ] PUMA BH3, Нотч, [ 18 ] и бета-катенин, [ 19 ] [ 20 ] а также другие терапевтические цели, начиная от инфекционных заболеваний и заканчивая обменом веществ. [ 21 ] [ 22 ]
Клинические применения
[ редактировать ]В 2013 году компания Aileron Therapeutics, сооснователями которой являются Вердин, Валенски и Тейлор, завершила первое клиническое исследование сшиваемого пептида с гормона роста агонистом ALRN-5281. [ 23 ] По состоянию на 2019 год Aileron Therapeutics разрабатывает еще одного кандидата, суланемадлин (ALRN-6924), в исследовании фазы 2a, в котором оценивается комбинация суланемадлина и палбоциклиба Pfizer для лечения пациентов с раком, амплифицированным MDM2, и клинического исследования фазы 1b/2. исследование по оценке суланемадина в качестве миелоконсерванта для защиты от токсичности, вызванной химиотерапией. [ 24 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Даус, Швейцария; Маас, С.Дж.; Томас, Джей Си; Гарнетт, Дж.А.; Солнце, Ю; Кота, Э; Тейт, EW (17 октября 2014 г.). «Кристаллические структуры сшитых пептидов и суррогатных пептидов с водородными связями, нацеленные на полностью скрытое взаимодействие белок-спираль» . АКС Химическая биология . 9 (10): 2204–9. дои : 10.1021/cb500271c . ПМИД 25084543 .
- ^ Лау, Ю Хэн; Андраде, Петерсон де; Ву, Ютэн; Спринг, Дэвид Р. (08 декабря 2014 г.). «Методы сшивания пептидов, основанные на различных химических процессах макроциклизации». Обзоры химического общества . 44 (1): 91–102. дои : 10.1039/C4CS00246F . ISSN 1460-4744 . ПМИД 25199043 .
- ^ Ким, Ён-Ву; Гроссманн, Том Н.; Вердин, Грегори Л. (2011). «Синтез полностью углеводородных сшитых α-спиральных пептидов путем метатезиса олефинов с замыканием кольца» . Протоколы природы . 6 (6): 761–771. дои : 10.1038/nprot.2011.324 . ISSN 1750-2799 . ПМИД 21637196 . S2CID 45832954 .
- ^ Хилински, Джерард Дж.; Ким, Ён-Ву; Хон, Джуён; Кучукян, Питер С.; Креншоу, Чарисс М.; Беркович, Шонна С.; Чанг, Эндрю; Хэм, Сихён; Вердин, Грегори Л. (3 сентября 2014 г.). «Сшитые α-спиральные пептиды посредством метатезиса с замыканием бис-кольца» . Журнал Американского химического общества . 136 (35): 12314–12322. дои : 10.1021/ja505141j . ISSN 0002-7863 . ПМИД 25105213 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Вердин, ГЛ ; Хилински, Дж.Дж. (2012). «Сшитые пептиды для внутриклеточных мишеней лекарств». Белковая инженерия в терапии, Часть B. Методы энзимологии. Том. 503. стр. 3–33. дои : 10.1016/B978-0-12-396962-0.00001-X . ISBN 9780123969620 . ПМИД 22230563 .
- ^ Аркин, Мишель Р.; Уэллс, Джеймс А. (апрель 2004 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: движение к мечте» . Nature Reviews Открытие лекарств . 3 (4): 301–317. дои : 10.1038/nrd1343 . ПМЦ 4179228 . ПМИД 15060526 .
- ^ Мун, Хиджо; Лим, Хён Сок (01 февраля 2015 г.). «Синтез и скрининг низкомолекулярных миметических библиотек α-спирали, нацеленных на белок-белковые взаимодействия». Современное мнение в области химической биологии . Омики. 24 : 38–47. дои : 10.1016/j.cbpa.2014.10.023 . ISSN 1367-5931 . ПМИД 25461722 .
- ^ Перейти обратно: а б с Валенский, Л.Д.; Бёрд, GH (14 августа 2014 г.). «Пептиды, сшитые углеводородами: принципы, практика и прогресс» . Журнал медицинской химии . 57 (15): 6275–88. дои : 10.1021/jm4011675 . ПМК 4136684 . ПМИД 24601557 .
- ^ Рой, Сиддхартха; Гош, Пия; Ахмед, Исрар; Чакраборти, Мадхумита; Найя, Гиташри; Гош, Басури (декабрь 2018 г.). «Ограниченные α-спиральные пептиды как ингибиторы белок-белковых и белок-ДНК-взаимодействий» . Биомедицины . 6 (4): 118. doi : 10.3390/biomedicines6040118 . ПМК 6315407 . ПМИД 30567318 .
- ^ Блэквелл, Хелен Э.; Граббс, Роберт Х. (17 декабря 1998 г.). «Высокоэффективный синтез ковалентно сшитых пептидных спиралей путем метатезиса с замыканием кольца». Angewandte Chemie, международное издание . 37 (23): 3281–3284. doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(19981217)37:23<3281::AID-ANIE3281>3.0.CO;2-V . ПМИД 29711420 .
- ^ Шафмайстер, Кристиан Э.; По, Джулия; Вердин, Грегори Л. (июнь 2000 г.). «Полностью углеводородная система сшивки для повышения спиральности и метаболической стабильности пептидов» . Журнал Американского химического общества . 122 (24): 5891–5892. дои : 10.1021/ja000563a . ISSN 0002-7863 .
- ^ Валенски, Лорен Д.; Бёрд, Грегори Х. (14 августа 2014 г.). «Пептиды, сшитые углеводородами: принципы, практика и прогресс» . Журнал медицинской химии . 57 (15): 6275–6288. дои : 10.1021/jm4011675 . ISSN 0022-2623 . ПМК 4136684 . ПМИД 24601557 .
- ^ Валенски, Лорен Д.; Кунг, Эндрю Л.; Эшер, Ирис; Малия, Томас Дж.; Барбуто, Скотт; Райт, Рене Д.; Вагнер, Герхард; Вердин, Грегори Л.; Корсмейер, Стэнли Дж. (3 сентября 2004 г.). «Активация апоптоза in vivo с помощью сшитой углеводородом спирали BH3» . Наука . 305 (5689): 1466–1470. Бибкод : 2004Sci...305.1466W . дои : 10.1126/science.1099191 . ISSN 0036-8075 . ПМК 1360987 . ПМИД 15353804 .
- ^ Вольфсон, Венди (25 сентября 2009 г.). «Пептиды скрепок элеронов» . Химия и биология . 16 (9): 910–912. doi : 10.1016/j.chembiol.2009.09.008 . ISSN 1074-5521 . ПМИД 19778714 .
- ^ Чанг, Юн С.; Грейвс, Брэдфорд; Герлаве, Винсент; Товар, Кристиан; Пакман, Кэтрин; То, Квонг-Хим; Олсон, Карен А.; Кесаван, Камала; Гангурде, Праноти; Мукерджи, Адити; Бейкер, Тереза; Дарлак, Кшиштоф; Элкин, Карл; Филипович, Зоран; Куреши, Фарук З. (3 сентября 2013 г.). «Разработка препарата со сшитыми α-спиральными пептидами: мощный двойной ингибитор MDM2 и MDMX для терапии p53-зависимого рака» . Труды Национальной академии наук . 110 (36): Е3445-54. Бибкод : 2013PNAS..110E3445C . дои : 10.1073/pnas.1303002110 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 3767549 . ПМИД 23946421 .
- ^ Стюарт, Мишель Л.; Огонь, Эмико; Китинг, Эми Э.; Валенски, Лорен Д. (2010). «Спираль MCL-1 BH3 является эксклюзивным ингибитором MCL-1 и сенсибилизатором апоптоза» . Химическая биология природы . 6 (8): 595–601. дои : 10.1038/nchembio.391 . ISSN 1552-4469 . ПМК 3033224 . ПМИД 20562877 .
- ^ Коэн, Николь А.; Стюарт, Мишель Л.; Гаватиотис, Еврипидис; Теппер, Джаред Л.; Брюкнер, Сюзанна Р.; Косс, Брайан; Опферман, Джозеф Т.; Валенски, Лорен Д. (21 сентября 2012 г.). «Конкурентный скрининг сшитых пептидов идентифицирует селективную малую молекулу, которая преодолевает MCL-1-зависимую выживаемость лейкозных клеток» . Химия и биология . 19 (9): 1175–1186. doi : 10.1016/j.chembiol.2012.07.018 . ISSN 1074-5521 . ПМЦ 3582387 . ПМИД 22999885 .
- ^ Мёллеринг, Раймонд Э.; Корнехо, Мелани; Дэвис, Тина Н.; Бьянко, Кристина Дель; Астер, Джон С.; Блэклоу, Стивен С.; Кунг, Эндрю Л.; Гиллиланд, Д. Гэри; Вердин, Грегори Л.; Брэднер, Джеймс Э. (2009). «Прямое ингибирование комплекса транскрипционных факторов NOTCH» . Природа . 462 (7270): 182–188. Бибкод : 2009Natur.462..182M . дои : 10.1038/nature08543 . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 2951323 . ПМИД 19907488 .
- ^ Гроссманн, Том Н.; Да, Йоханнес Т.-Х.; Боуман, Брайан Р.; Чу, Цянь; Мёллеринг, Раймонд Э.; Вердин, Грегори Л. (2012). «Ингибирование онкогенной передачи сигналов Wnt посредством прямого воздействия на β-катенин» . Труды Национальной академии наук . 109 (44): 17942–17947. Бибкод : 2012PNAS..10917942G . дои : 10.1073/pnas.1208396109 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 3497784 . ПМИД 23071338 .
- ^ Дитрих, Лаура; Ратмер, Бернд; Юэн, Кеннет; Банге, Таня; Генрихс, Стефан; Дейл, Тревор С.; Шаде, Деннис; Гроссманн, Том Н. (2017). «Клеточно-проницаемый сшитый пептидный ингибитор передачи сигналов Wnt, который нацелен на белок-белковые взаимодействия β-катенина» . Клеточная химическая биология . 24 (8): 958–968.е5. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.06.013 . hdl : 1871.1/31abdd1f-19a6-44d7-845b-a0b6e97c5cf8 . ISSN 2451-9456 . ПМИД 28757184 .
- ^ Робертсон, Наоми С.; Джеймисон, Эндрю Г. (12 августа 2015 г.). «Регуляция белок-белковых взаимодействий с помощью сшитых пептидов» . Доклады по органической химии . 5 : 65–74. дои : 10.2147/ROC.S68161 . Проверено 4 ноября 2019 г.
- ^ Кромм, Филипп М.; Шпигель, Йохен; Гроссманн, Том Н. (19 июня 2015 г.). «Сшитые углеводородами пептиды как модуляторы биологических функций» . АКС Химическая биология . 10 (6): 1362–1375. дои : 10.1021/cb501020r . ISSN 1554-8929 . ПМИД 25798993 .
- ^ «Фаза 1 исследования безопасности ALRN-5281 на здоровых людях» . Клинические испытания . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 23 июля 2015 г.
- ^ «Трубопровод» . Элероны Терапевтики . Проверено 4 ноября 2019 г.